“可降低80%的住院率和死亡率”

李璐璐　謝麗勛

2021年12月25日，張林琦在清華大學(xué)接受本刊記者專訪。（劉元亮 / 攝）

采用靜脈滴注的方式，整個(gè)輸液過(guò)程前后40分鐘，藥液注入體內(nèi)很快起效，可降低80%的住院率和死亡率——日前，這款新冠病毒抗體藥物的誕生引起了廣泛矚目。

2021年12月8日，由張林琦教授團(tuán)隊(duì)、生命學(xué)院王新泉教授團(tuán)隊(duì)與深圳市第三人民醫(yī)院張政教授團(tuán)隊(duì)、騰盛華創(chuàng)醫(yī)藥技術(shù)（北京）有限公司共同研發(fā)的安巴韋單抗/羅米司韋單抗聯(lián)合療法藥物獲得中國(guó)藥監(jiān)局的上市批準(zhǔn)，成為我國(guó)首個(gè)自主研發(fā)的新冠病毒抗體藥物。

那么，這款抗體藥物是如何研發(fā)出來(lái)的？面對(duì)病毒變異等情況，藥物是否有效？有了疫苗和抗體藥物，我們距離戰(zhàn)勝疫情還有多遠(yuǎn)？

帶著問(wèn)題，《環(huán)球人物》記者來(lái)到清華大學(xué)醫(yī)學(xué)科學(xué)樓二層A-205張林琦教授實(shí)驗(yàn)室，一眼看到門上貼著一副對(duì)聯(lián)：“發(fā)文章每投必中，做實(shí)驗(yàn)收獲頗豐?！睂?shí)驗(yàn)室里，幾名身穿白大褂的學(xué)生正在忙碌著，張林琦正對(duì)其中一名學(xué)生進(jìn)行數(shù)據(jù)分析指導(dǎo)。

看到記者來(lái)訪，張林琦拿起兩個(gè)分別貼著粉色和藍(lán)色標(biāo)簽的小藥瓶，興奮地說(shuō)：“這就是我們的‘特效藥’——安巴韋單抗注射液和羅米司韋單抗注射液?！?/p>

當(dāng)記者問(wèn)“什么是抗體藥物”時(shí)，張林琦解釋說(shuō)：“抗體藥物是從新冠肺炎康復(fù)者的血液樣本中，分離篩選出兩株最強(qiáng)中和能力的抗體組合BRII-196和BRII-198，經(jīng)研究和試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，該抗體組合對(duì)目前全球發(fā)現(xiàn)的包括德?tīng)査蛫W密克戎等高關(guān)注變異毒株均保持中和活性?！?/p>

因?yàn)榭贵w組合來(lái)自人體，相比于其他藥物，更加安全和有效。張林琦表示，前期國(guó)外開(kāi)展的Ⅲ期臨床試驗(yàn)最終結(jié)果分析展示，該抗體治療組的住院及死亡率與安慰劑組相比降低80%，治療組受試者在28天治療期內(nèi)無(wú)死亡，而安慰劑組有9例死亡。目前，該藥已在全球累計(jì)臨床試驗(yàn)人數(shù)接近1300人，并在國(guó)內(nèi)疫情發(fā)生的多個(gè)特定地區(qū)開(kāi)展臨床救治。

對(duì)大家普遍關(guān)心的“藥物適用哪些人群”的問(wèn)題，張林琦做出了解答：“這款藥物使臨床進(jìn)展為重度疾病高風(fēng)險(xiǎn)的新型冠狀病毒肺炎門診患者降低80%。特別是具有基礎(chǔ)?。ㄈ绶逝帧⑿难芗膊?、糖尿病等）的感染人群。年齡方面，18歲以上都可以，12歲到18歲之間附條件使用?！?/p>

騰盛華創(chuàng)醫(yī)藥技術(shù)（北京）有限公司董事長(zhǎng)羅永慶告訴《環(huán)球人物》記者：“國(guó)內(nèi)疫情呈現(xiàn)出反復(fù)無(wú)常、多點(diǎn)突發(fā)的特點(diǎn)，BRII-196/BRII-198抗體組合療法藥物在等待審批的同時(shí)，經(jīng)科技部征調(diào)被陸續(xù)應(yīng)用于國(guó)內(nèi)多個(gè)地區(qū)的新冠肺炎患者臨床緊急救治。截至目前，共有900余例患者接受了這一抗體組合的治療，臨床專家組和醫(yī)療團(tuán)隊(duì)反饋良好。其中，接受用藥年齡最大的患者已有92歲?！?/p>

這款新冠病毒抗體藥物從項(xiàng)目啟動(dòng)到上市用了不到兩年時(shí)間。

時(shí)間倒回2020年初，一場(chǎng)突如其來(lái)的肺炎疫情暴發(fā)。1月12日，中國(guó)疾控中心、中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院、中國(guó)科學(xué)院武漢病毒研究所向世界衛(wèi)生組織提交了新型冠狀病毒基因組序列信息，并在全球流感共享數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行了發(fā)布。

清華大學(xué)教授張林琦（左二）在實(shí)驗(yàn)室指導(dǎo)學(xué)生。

安巴韋單抗/羅米司韋單抗聯(lián)合療法藥物獲得中國(guó)藥監(jiān)局的上市批準(zhǔn)，成為我國(guó)首個(gè)自主研發(fā)的新冠病毒抗體藥物。

醫(yī)護(hù)人員正在為新冠肺炎患者診治。

作為在艾滋病等人類重大病毒性傳染病的致病機(jī)理等領(lǐng)域深耕多年的科研人員，張林琦敏銳地意識(shí)到“新冠病毒基因序列與非典病毒基因序列有相似性”。正逢清華生命科學(xué)學(xué)院王新泉教授想要破解新冠病毒表面蛋白結(jié)構(gòu)，于是，他們決定一起啟動(dòng)新冠病毒表面蛋白基因序列的合成，共同解析病毒結(jié)構(gòu)并尋找新冠病毒中和抗體。

張林琦又找到深圳市第三人民醫(yī)院的張政教授進(jìn)行合作，幾方人馬一拍即合。1月25日大年初一這一天，張林琦、王新泉、張政分別在北京和深圳投入研究?？贵w分析、分離、評(píng)估……很快，深圳三院從國(guó)內(nèi)感染新型冠狀病毒患者的康復(fù)期血液B細(xì)胞中，成功提取出206株具有結(jié)合能力的新冠病毒單克隆抗體。2月9日，206株抗體編碼基因被送達(dá)張林琦實(shí)驗(yàn)室。

“我們實(shí)驗(yàn)室需要從這些抗體中分離出新冠病毒的最優(yōu)單克隆抗體及其編碼基因，從而大量復(fù)制出最具殺傷力的抗體。”張林琦說(shuō)，“當(dāng)時(shí)面對(duì)這206株抗體，我們每個(gè)人都很焦慮，到底能不能找到最優(yōu)抗體？我們既內(nèi)心忐忑也滿懷期待?！?/p>

實(shí)驗(yàn)室投入到爭(zhēng)分奪秒的緊張工作中，可喜的是，3月5日，抗體評(píng)估工作迎來(lái)了突破性進(jìn)展，團(tuán)隊(duì)首次鑒定出高效新冠中和抗體BRII-196，成為后來(lái)抗體聯(lián)合療法藥物中的關(guān)鍵抗體之一。

找到了抗體，破解抗體的抗病毒機(jī)制成為研究的下一個(gè)重點(diǎn)。3月19日，《自然》雜志發(fā)表團(tuán)隊(duì)的科技攻關(guān)成果《新冠病毒刺突蛋白受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域與受體ACE2復(fù)合物的結(jié)構(gòu)》，他們成功破譯了新冠病毒與受體ACE2相結(jié)合的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，為進(jìn)一步解析抗體的抗病毒機(jī)制，奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。自此，團(tuán)隊(duì)決定大量制備挑選出的最優(yōu)抗體，讓它們進(jìn)入病患體內(nèi)去特異識(shí)別新冠病毒表面蛋白關(guān)鍵靶位，從而阻斷病毒進(jìn)入人體細(xì)胞，這正是抗體藥物功能發(fā)揮的關(guān)鍵所在。很快，張林琦、張政和王新泉團(tuán)隊(duì)再次在《自然》上發(fā)表題為《從新冠感染者體內(nèi)分離得到高效中和抗體》，這一研究成果對(duì)新冠病毒研究領(lǐng)域產(chǎn)生了很大影響，并解析了抗體中和病毒的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。

藥物在上市前要經(jīng)過(guò)一系列嚴(yán)格的臨床試驗(yàn)，要通過(guò)科學(xué)的數(shù)據(jù)來(lái)對(duì)其有效性和安全性進(jìn)行驗(yàn)證。通過(guò)與騰盛華創(chuàng)和美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院的通力合作，無(wú)論是在國(guó)內(nèi)Ⅰ期臨床試驗(yàn)，還是在國(guó)外Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗(yàn)，抗體藥物組合都展示了令人滿意和激動(dòng)的結(jié)果?！拔覀儾扇〉氖菄?guó)際化高標(biāo)準(zhǔn)的隨機(jī)、雙盲、對(duì)照方法進(jìn)行臨床試驗(yàn)。就是說(shuō)，將（發(fā)病期在10天內(nèi)的）受試感染者分成兩個(gè)不同的組，其中一組使用該試驗(yàn)藥物，另一組不用試驗(yàn)藥物，然后分別觀察他們28天后的住院率及死亡狀況?！睆埩昼f(shuō)，“藥物的臨床試驗(yàn)在全球6個(gè)國(guó)家111個(gè)臨床試驗(yàn)基地同時(shí)展開(kāi)?！?/p>

臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，無(wú)論是早期即開(kāi)始接受治療（癥狀出現(xiàn)后5天內(nèi)）還是晚期才開(kāi)始接受治療（癥狀出現(xiàn)后6至10天內(nèi)）的受試者，住院和死亡率均有顯著降低。

張林琦表示：“經(jīng)過(guò)比較發(fā)現(xiàn)，藥物起效非?？欤腥菊咦≡郝屎退劳雎式档土?0%。而且該藥物有兩種抗體，可以在人體內(nèi)存留9個(gè)月到12個(gè)月，并保持超強(qiáng)的抗病毒能力。這使得藥物不僅僅可以治療，在預(yù)防上也會(huì)發(fā)揮更大的作用。我們下一步將研究預(yù)防的適應(yīng)癥，未來(lái)或可以為高危人群（如進(jìn)入疫區(qū)提供服務(wù)的醫(yī)護(hù)人員）提供防御性保護(hù)?？梢哉f(shuō)，廣譜、速效、長(zhǎng)效和高效是我們抗體組合藥物的突出特點(diǎn)和優(yōu)勢(shì)?！?/p>

回顧抗體藥物的研發(fā)過(guò)程，張林琦說(shuō)：“研發(fā)期間，我們實(shí)驗(yàn)室就沒(méi)關(guān)過(guò)門，不管你什么時(shí)候來(lái)，都能看到我們的人員在工作?！?/p>

每天早晨7點(diǎn)鐘，張林琦從家中出門，他一般會(huì)步行到清華校園，“路上的這十幾分鐘我可以思考安排一下今天的各項(xiàng)事務(wù)”。一到辦公室，他先給學(xué)生們開(kāi)會(huì)，布置今天的任務(wù)，再進(jìn)入實(shí)驗(yàn)室開(kāi)始工作，一直到半夜回家。然后，他通常會(huì)閱讀國(guó)內(nèi)外關(guān)于新冠肺炎病毒的最新研究文獻(xiàn)，分析實(shí)驗(yàn)結(jié)果，并撰寫論文，工作直至深夜?！艾F(xiàn)在流行一種說(shuō)法是工作時(shí)間‘996’，我們自嘲自己是‘007’——一周工作7天，一天24小時(shí)都能在實(shí)驗(yàn)室里看到忙碌的身影。”

張林琦實(shí)驗(yàn)室里有15名成員，其中有一半是女性?！斑@里除了我年紀(jì)大，其他人平均年齡在25歲左右。”張林琦說(shuō)。其中一名博士后研究員張綺，在疫情期間懷孕了，但她仍然參與了抗體藥物研發(fā)的整個(gè)過(guò)程?！叭ツ?月份她分娩，就在去醫(yī)院生產(chǎn)的路上還在跟我們開(kāi)研討會(huì)，產(chǎn)后不到一個(gè)月她就回歸了團(tuán)隊(duì)，繼續(xù)奮戰(zhàn)。她的家人肯定擔(dān)心她的身體，我不知道她是如何說(shuō)服家人的，但我真的很感動(dòng)，也很感激她為科學(xué)做出的犧牲和奉獻(xiàn)。她真的特別拼，她的這種拼搏精神對(duì)我們所有人都是很大的激勵(lì)?！?/p>

抗體藥物研發(fā)的兩年間，張林琦的學(xué)生們沒(méi)有一個(gè)人回家過(guò)年?！澳菚r(shí)候我們好像不知道什么是春節(jié)，心里沒(méi)有春晚，沒(méi)有年夜飯，只有實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)?！睆埩昼f(shuō)，“每當(dāng)一個(gè)地方出現(xiàn)一波疫情，或者發(fā)現(xiàn)新的變異病毒，政府和老百姓都會(huì)對(duì)治療藥物和疫苗提出新問(wèn)題，這就需要我們科研人員去分析解讀，需要我們的實(shí)驗(yàn)室拿出數(shù)據(jù)。所以，在這種狀態(tài)下，實(shí)驗(yàn)室的氣氛一直非常緊張?！?/p>

在張林琦眼里，做實(shí)驗(yàn)就像玩游戲那樣一關(guān)一關(guān)的通關(guān)?！白畛跷覀儚母腥菊呱砩夏玫?06個(gè)抗體基因標(biāo)本，就開(kāi)始焦慮到底能不能從中分離出合適的抗體;等到分離出達(dá)到預(yù)期值的抗體后，我們又開(kāi)始焦慮它的質(zhì)量怎么樣，能不能很好的配合……過(guò)了這關(guān)還有下一關(guān)，焦慮是一直伴隨的，因此我們也要克服心理上、精神上的壓力。我有時(shí)也會(huì)跟同學(xué)們交流，鼓勵(lì)他們：出現(xiàn)問(wèn)題就解決問(wèn)題，遇到困難就想辦法克服，我們一定能行！”

疫情最嚴(yán)重的那幾個(gè)月，街上基本沒(méi)什么人，學(xué)校也放了假，周圍店鋪陸續(xù)關(guān)門?！按蠼稚响o悄悄的，校園里也靜悄悄的，家里也是靜悄悄的。而實(shí)驗(yàn)室里永遠(yuǎn)是“硝煙彌漫”的戰(zhàn)場(chǎng)，大家都趕著時(shí)間跟病毒較量，實(shí)驗(yàn)室就是與病毒較量的前線?！?/p>

如今新的一年到來(lái)，為了感謝大家兩年的努力，張林琦為每位學(xué)生送了一件印有名字首字母的黑色羽絨服作為新年禮物?！翱吹綄W(xué)生們拼命工作的樣子，我真的很感動(dòng)，希望這件羽絨服能為學(xué)生們?cè)诤涞亩鞄?lái)溫暖?！?/p>

在“戰(zhàn)場(chǎng)”上與病毒激戰(zhàn)時(shí)，習(xí)近平總書記的到來(lái)為團(tuán)隊(duì)注入了一針“強(qiáng)心劑”。2020年3月2日，習(xí)近平總書記到清華大學(xué)考察調(diào)研新冠肺炎防控科研攻關(guān)工作，走進(jìn)了張林琦實(shí)驗(yàn)室。調(diào)研現(xiàn)場(chǎng)，張林琦的博士生單思思向習(xí)近平總書記匯報(bào)演示了新冠抗體的酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)，得到了習(xí)近平總書記的表?yè)P(yáng)。

“人類同疾病較量最有力的武器就是科學(xué)技術(shù)?！绷?xí)近平總書記的鼓勵(lì)與囑托讓團(tuán)隊(duì)成員倍感振奮，3天后的3月5日，抗體評(píng)估工作迎來(lái)了突破性進(jìn)展，團(tuán)隊(duì)首次鑒定出高效新冠中和抗體 P2C-1F11（后命名為 BRII-196），這也是如今的抗體聯(lián)合療法藥物中的關(guān)鍵抗體之一。

回憶起習(xí)近平總書記的調(diào)研，張林琦激動(dòng)地說(shuō)：“習(xí)近平總書記的寄語(yǔ)極大地鼓舞了我們，使我們明白了肩上的擔(dān)子有多重，讓我們更加充滿激情地投入到工作中?！?/p>

2021年12月8日，新冠病毒抗體組合藥物獲批上市當(dāng)天，張林琦正帶著大家在清華大學(xué)東門外的火鍋店慶祝單思思通過(guò)博士論文答辯?！翱斐酝陼r(shí)我的手機(jī)突然收到鋪天蓋地的信息，打開(kāi)一看，全是祝福，接著就看到了藥物獲批上市的消息。我當(dāng)場(chǎng)宣布了這個(gè)喜訊，大家別提有多高興了。那天晚上的火鍋慶祝宴等于說(shuō)變成了兩場(chǎng)，上半場(chǎng)祝賀單思思通過(guò)博士論文答辯，下半場(chǎng)大家慶祝近兩年的努力終于迎來(lái)了圓滿的結(jié)果?！?/p>

張林琦表示，下一步將繼續(xù)研究抗體聯(lián)合療法在高危和免疫缺陷等人群中的預(yù)防作用。他說(shuō)：“抗體藥物剛剛獲批上市，面臨著生產(chǎn)、儲(chǔ)存和分配等問(wèn)題，由于這款藥物確實(shí)需要一定生產(chǎn)時(shí)間，目前還是有較大的緊迫性?！彼麑?duì)人類對(duì)抗新冠肺炎疫情的前景非常樂(lè)觀：“新冠疫苗的出現(xiàn)為我們提供了強(qiáng)大的保護(hù)屏障，抗體藥物的出現(xiàn)為我們治療病患做出了突出貢獻(xiàn)。我們馬上要開(kāi)始研究臨床救治特別是預(yù)防方面能否做到先行，就是說(shuō)，不是等到被感染之后再進(jìn)行治療?！?/p>

2021年以來(lái)，我國(guó)多地又出現(xiàn)新冠肺炎疫情。對(duì)此，張林琦感慨：“自新冠肺炎疫情暴發(fā)以來(lái)，全世界進(jìn)行了非常多的努力，我國(guó)在抗擊疫情方面做出了很大貢獻(xiàn)，但距離我們的期望值還差得很遠(yuǎn)，疫情還在擴(kuò)散，并且新的病毒還在產(chǎn)生，這場(chǎng)硬仗還遠(yuǎn)沒(méi)有結(jié)束。我希望世界各國(guó)能團(tuán)結(jié)起來(lái)，在公共健康治理方面共同努力，才可能在不遠(yuǎn)的將來(lái)徹底控制住疫情，回歸我們盼望已久的正常生活?！?/p>

張林琦，1963年出生，博士?，F(xiàn)任清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院長(zhǎng)聘教授，清華大學(xué)艾滋病綜合研究中心主任，全球健康與傳染病研究中心主任，非洲科學(xué)院院士。2021年12月，他領(lǐng)軍研發(fā)的我國(guó)首款新冠抗體藥物獲批上市。