食管癌并發(fā)乳糜腹1例的藥學實踐

劉培培，馮趙慧子，唐志賢，曾雪亮，劉金春

1.贛南醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院，江西 贛州 341000；2.贛州市人民醫(yī)院，江西 贛州 341000；3.南京鼓樓醫(yī)院，江蘇 南京 210008

2018年，在全球癌癥相關死亡人群中，食管癌排名第六，盡管可采用多學科模式的新型輔助治療技術（放化療或化療）治療，但食管切除術仍是目前唯一的根治性治療手段。而吻合口瘺是食管切除術最嚴重的并發(fā)癥，其引起乳糜漏的發(fā)生率為0.9%至18.6%。任何進行破壞淋巴管的腹部創(chuàng)傷或手術都有可能導致乳糜性腹水的發(fā)生，發(fā)生率約為1%［1］。乳糜性腹水又稱乳糜腹，是指含有脂質的淋巴液聚集在腹腔中，因胸導管、腹腔淋巴管及其分支受到壓力、阻塞或破裂等因素導致淋巴液滲入腹腔。乳糜腹臨床并不多見，據報道［2］，一所大型高校附屬醫(yī)院在20年間收治的病人中，乳糜性腹水的發(fā)生率約為2 萬分之一，主要由惡性腫瘤、創(chuàng)傷性損傷等造成腹腔內淋巴系統(tǒng)破壞或阻塞而形成的腹水。而非創(chuàng)傷性乳糜性腹水極為罕見，患者的發(fā)病率從1/20 000 到1/187 000 不等［3］，最常見的原因包括惡性腫瘤（25%），肝硬化（16%），結核?。?5%），其中惡性腫瘤引發(fā)乳糜性腹水的機制為腫瘤廣泛浸潤腹膜后及腸系膜淋巴結，或瘤體局部壓迫導致淋巴管受壓甚至阻塞而形成乳糜性腹水，外觀顏色為乳白色，富含三酰甘油［4］。

盡管乳糜性腹水的發(fā)病率很低，但長期處理不當，將會導致營養(yǎng)不良、脫水、電解質失衡、延遲傷口愈合、免疫功能低下等，甚至有40%～70%患者因嚴重感染而導致死亡［3］。目前尚無指南推薦治療方法，多采用經驗性治療，首先需解決原發(fā)病，同時提供營養(yǎng)支持治療為主的保守治療方式，輔助使用一些藥物（奧利司他、生長抑素、奧曲肽和艾替弗林等）。對于保守治療無效的患者通常需要外科手術（腹腔鏡、剖腹手術和經皮栓塞技術）干預。本文報告1例食管癌并發(fā)乳糜性腹水患者進行保守治療后康復出院，以期為臨床醫(yī)師和營養(yǎng)藥師帶來啟示。

1 病例概況

1.1 病史信息

男，65 歲，體質量46 kg，身高168 cm，BMI 16.3 kg/m2，4 個月前無明顯誘因出現(xiàn)進食困難，以進食米飯較硬食物時明顯，伴胸骨后隱痛不適，有反酸、燒心感，無腹脹、嘔吐等不適，當時未予重視，經2個月來吞咽困難癥狀較前明顯加重，只能流質飲食，遂在當?shù)蒯t(yī)院就診。外院電子胃鏡提示：（1）食管癌；（2）淺表性胃炎；（3）十二指腸球部潰瘍（S2）。為進一步診治，門診擬“食管癌”入住贛南醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院。患者訴平素體健，否認糖尿病、高血壓等病史，否認藥物、食物過敏史，有吸煙、飲酒史40 余年。胸部CT 平掃+增強、全腹CT 平掃+增強示：（1）食管上段管壁不規(guī)則增厚，考慮癌可能性大，周圍脂肪間隙不清；（2）肺氣腫，雙肺散在纖維灶，雙肺上葉陳舊性結核；（3）肝左葉結節(jié)，考慮為血管瘤；（4）肝右葉小囊腫；（5）雙腎囊腫。入院診斷：（1）食管惡性腫瘤；（2）胸膜粘連；（3）淺表性胃炎；（4）十二指腸球部潰瘍；（5）肺氣腫；（6）低蛋白血癥；（7）肝血管瘤；（8）肝囊腫；（9）雙腎囊腫。入院后完善相關檢查，于入院第12 天在全麻下行“胸腹腔鏡聯(lián)合食管部分切除+左頸部食管-胃頸部吻合術+奇靜脈切除術+雙側喉返神經探查術+胸膜粘連烙斷術”，術中開腹考慮診斷乳糜腹，放置鼻空腸營養(yǎng)管，術后給予禁食補液、抑酸、抗感染、化痰、營養(yǎng)支持等治療。術后第2 天，臨床給予含長鏈甘油三酯腸外營養(yǎng)液，術后第4 天腹腔引流管引流出150 mL乳白色液體，乳糜試驗結果：陽性，確診為食管癌并發(fā)乳糜腹，予以禁食、補液、營養(yǎng)支持治療等。

1.2 實驗室檢查

血生化分析：總蛋白51.90 g/L，白蛋白30.60 g/L，前白蛋白102.46 mg/L，鉀4.45 mmol/L，鈉131.00 mmol/L，鈣1.76 mmol/L，鎂0.75 mmol/L，C-反應蛋白50.18 mg/L，白細胞15.08×109/L，中性細胞比率94.1%，其余相關指標均無明顯異常。

1.3 營養(yǎng)支持治療過程

入院第12 天在全麻下行“胸腹腔鏡聯(lián)合食管部分切除+左頸部食管-胃頸部吻合術+奇靜脈切除術+雙側喉返神經探查術+胸膜粘連烙斷術”，術后第1 天給予禁食禁水；術后第2 天，臨床給予含長鏈三酯甘油腸外營養(yǎng)液；術后第4 天引流液量增加，呈乳白色，乳糜試驗陽性，確診乳糜腹后邀請臨床營養(yǎng)藥師會診。會診后采取保守治療，建議予以停用含長鏈脂肪酸的全腸外營養(yǎng)，給予鼻空腸管飼腸內營養(yǎng)混懸液、皮下輸注奧曲肽抑制胰腺外分泌、消化液分泌等對癥處理。經過給予3 d 管飼腸內營養(yǎng)引流液量未見明顯減少，術后第8 天，腹腔引流管仍引出150 mL 乳糜樣液體，患者近3 d 腹瀉5～6 次/d，臨床藥師將腸內營養(yǎng)混懸液予以停用，調整為無脂全腸外營養(yǎng)支持治療。經過多次營養(yǎng)支持治療方案調整（具體見表1），由全腸外營養(yǎng)液聯(lián)合管飼少量無脂流質飲食，逐漸過渡到經口進食后，患者腹腔引流明顯減少（腹腔乳糜腹水量變化見圖1），予以腹腔引流管夾閉。術后第18 天（入院第26 天），患者一般情況可，最終康復出院。

圖1 腹腔乳糜腹水量變化

表1 營養(yǎng)支持治療方案調整

2 討論

乳糜性腹水是一種比較罕見的疾病，其特征是腹膜中出現(xiàn)乳糜樣、富含三酯甘油的乳白色或奶油狀液體。當機體的淋巴系統(tǒng)被破壞后，胸腔或腸道的淋巴液滲漏進入腹腔而形成乳糜性腹水。主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹脹、腹痛、腹瀉、吞咽困難、進行性外周水腫、營養(yǎng)不良等癥狀。乳糜性腹水的病因多種多樣，主要因惡性腫瘤、肝硬化和先天性淋巴疾病所致。在發(fā)達國家最常見的原因是腹部惡性腫瘤和肝硬化，占非創(chuàng)傷性乳糜腹水病例的三分之二。而在發(fā)展中國家，結核病和絲蟲病等是造成大多數(shù)病例的原因。惡性腫瘤主要通過侵襲和破壞正常淋巴流動引起乳糜性腹水，引起乳糜性腹水最常見的惡性腫瘤是淋巴瘤、神經內分泌腫瘤、肉瘤和白血?。粤馨托园籽。?。在上述惡性腫瘤中，淋巴瘤至少占三分之一，實體性惡性腫瘤也可引起乳糜性腹水。任何破壞淋巴管的腹部創(chuàng)傷都可能導致乳糜性腹水，乳糜性腹水可發(fā)生在腹部術后的早期（約1 周），原因是淋巴管破裂，也可發(fā)生在晚期（數(shù)周至數(shù)月），原因是淋巴管粘連或外部壓迫。乳糜性腹水的診斷標準至少符合以下之一［5］：（1）腹水三酯甘油含量＞2.0 mmol/L；（2）腹水乳糜試驗結果呈陽性。

乳糜性發(fā)病機制主要有［6］：（1）手術或外傷獲得性淋巴管破裂導致腹膜后淋巴管擴張，隨后通過淋巴腹膜瘺將淋巴管引流到腹部。肝硬化因肝靜脈壓升高引起淋巴管擴張。（2）淋巴系統(tǒng)纖維化。最常見的原因是惡性腫瘤導致從腸道進入乳糜囊的淋巴流動受阻，導致擴張的漿膜下淋巴管滲漏到腹膜。淋巴壓力持續(xù)升高可能會導致淋巴管基底膜膠原沉積，損害腸黏膜吸收能力，從而引起吸收不良、慢性脂溢和營養(yǎng)不良、炎性腸病。（3）先天性原因。如先天性淋巴管擴張，由于沒有淋巴管瓣，導致淋巴滲出和滲漏，通過瘺管進入腹膜腔。

2.1 乳糜性腹水的個體化營養(yǎng)支持治療方案

乳糜性腹水中富含營養(yǎng)物質和免疫球蛋白，這些物質在腹膜積聚后不再具有生物活性，從而導致患者脫水、營養(yǎng)不良、電解質紊亂和免疫抑制［7］。乳糜性腹水的處理是一個多方面的過程，目前尚無指南推薦治療方法，主要分為保守治療、內窺鏡下治療和外科手術治療。乳糜液＜500 mL/d 時，多為損傷了淋巴管的小分支，一般采用保守治療；＞500 mL/d 時，或保守治療1 周無明顯緩解時，多為損傷了胸導管主干或淋巴管主干，需再次手術治療；保守治療2 周，乳糜液持續(xù)1 周＞1 000 mL/d 時，胸導管主干及淋巴管主干通過保守治療很難自行閉合，應立即進行外科手術治療［8］。

保守治療首先針對原發(fā)病，同時限鹽限水、利尿，糾正低蛋白血癥，腹腔穿刺引流［9］，給予患者中鏈三酯甘油飲食（必要時給予全腸外營養(yǎng)支持）、生長抑素或奧曲肽等。中鏈三酯甘油水溶性高，繞過淋巴系統(tǒng)，可直接經小腸吸收，并以游離脂肪酸和甘油的形式直接經門靜脈進入肝臟，從而減少淋巴液的產生，降低淋巴管的壓力，促使淋巴管裂口的愈合［10］。因此，積極處理原發(fā)病和中鏈甘油三酯飲食是治療乳糜腹的關鍵［11-12］。生長抑素及其類似物（奧曲肽）可通過減少胃液、小腸液、胰液的分泌來降低門脈壓力，或通過抑制腸壁淋巴受體而減少淋巴液分泌，以達到治療乳糜腹的目的。

本例患者在術中高度懷疑乳糜性腹水可能，術后予以含長鏈脂肪乳劑腸外營養(yǎng)支持治療，術后第4 天確診乳糜性腹水，臨床藥師分析可能輸注大量長鏈脂肪乳后，經膽汁排泄入腸道后由胃腸道淋巴通道以乳糜微粒的形式滲入腹腔，導致乳糜性腹水。停用長鏈脂肪乳腸外營養(yǎng)液，調整為管飼腸內營養(yǎng)混懸液后，乳糜性腹水量未明顯減少，且患者出現(xiàn)腹瀉5～6 次/d。分析后認為盡管腸內營養(yǎng)混懸液的長鏈脂肪乳含量很低，但仍會導致乳糜性腹水，再次對營養(yǎng)支持治療方案進行調整，予以無脂腸外營養(yǎng)支持治療后，患者乳糜性腹水量明顯減少，顏色變淺，直至引流液消失。

2.2 藥學監(jiān)護與管理

營養(yǎng)支持治療藥學監(jiān)護：乳糜性腹水會引起患者腹脹、惡心、嘔吐等不適，導致患者的飲食依從性較差，而對于腸內營養(yǎng)支持（EN）或經口攝入（ONS）無法實施時，可采用TPN，避免經腸道吸收，從而減少淋巴流動。雖然TPN 被認為是“一線”干預措施，但也存在明顯的缺陷，如肝損傷的風險、使用中心靜脈導管的風險以及腸道彌漫性萎縮的風險［13］。因此需盡早給予EN 或ONS。優(yōu)化乳糜腹水患者的營養(yǎng)狀況，可推薦高蛋白、低脂肪飲食，并補充中鏈三酯甘油，而富含中鏈三酯甘油的食物有：椰子油、棕櫚仁油、全脂牛奶、黃油和奶酪等；應盡量避免食堅果、魚、肉、橄欖油等。

其他輔助治療藥物藥學監(jiān)護：生長抑素或其合成類似物奧曲肽也被用于治療乳糜性腹水［14］。生長抑素或其類似物的確切作用機制尚不完全清楚。然而，它通過抑制胰高血糖素和其他腸肽介導的內臟血管擴張而降低門靜脈壓力。它還降低了蠕動、脂肪的腸道吸收、胸導管內三酯甘油的濃度，并減弱了主要通道的淋巴流動［15］。生長抑素的半衰期只有1～3 min，必須靜脈注射。奧曲肽具有較長的半衰期（2 h）和皮下給藥的優(yōu)勢。這種生長抑素類似物已成功用于繼發(fā)胰腺炎、惡性腫瘤、肝移植術后、門靜脈血栓形成和特發(fā)性病例的乳糜腹水患者。Pan W 等［16］研究結果表明，生長抑素的早期啟動顯示出比延遲啟動更好的結果。

奧利司他是一種可逆性的胃和胰腺脂肪酶抑制劑，可阻止膳食在腸腔內轉化為游離脂肪酸，從而降低脂肪酸的可吸收性。全身吸收極小，因此相關的副作用主要是胃腸道，如松散的油性糞便。生長抑素通過抑制胰高血糖素和其他內臟腸肽介導的血管擴張來降低門靜脈壓力。

艾替弗林是一種擬交感神經藥物，用于治療體位性低血壓。它也已成功應用于食管癌患者食管切除術后胸導管損傷的乳糜性腹水治療。有人認為它可以收縮胸廓愈合和閉合的平滑肌。它的副作用包括頭痛，心動過速和焦慮［6］。

3 總結

乳糜性腹水的治療方法盡管沒有指南推薦，但營養(yǎng)藥師作為營養(yǎng)支持工作小組的一員，可通過查閱相關文獻資料，同時結合患者具體病情與實際情況，綜合考慮，以藥學會診的形式為患者制定個體化營養(yǎng)支持治療方案，同時需嚴密監(jiān)測患者臨床狀況、治療進展，配合臨床醫(yī)師及時調整方案，提供藥學監(jiān)護與專業(yè)技術支持，保證患者用藥安全，改善臨床結局。