利伐沙班和低分子肝素在下肢骨折中預防下肢深靜脈血栓形成的安全性及療效

孫偉文，杜新輝，邱忠鵬，盧陽陽，艾 力，李 剛

下肢深靜脈血栓形成(DVT)是骨科大手術后發(fā)生率極高的并發(fā)癥之一，其發(fā)生原因主要是術后患者需長期臥床休息，活動量明顯減少、血液循環(huán)狀態(tài)不佳[1]。朱大安 等[2]認為應根據(jù)患者的實際情況選擇抗凝藥物，準確管理藥物和給藥時間，充分平衡DVT和出血風險。2019年7月～2020年12月，我科手術治療120例下肢骨折(包括骨盆髖臼骨折、股骨干骨折、股骨髁骨折、髕骨骨折及脛骨平臺骨折)患者，本研究比較利伐沙班和低分子肝素這兩種抗凝血藥物在下肢骨折患者中預防下肢DVT的安全性及療效,報道如下。

1 材料與方法

1.1 病例選擇納入標準：① X線檢查確診為新鮮骨盆髖臼骨折、股骨干骨折、股骨髁骨折、髕骨骨折及脛骨平臺骨折；② 年齡30～90歲，無認知障礙；③ 無嚴重器官功能障礙及血液性疾病；④ Caprini評分≥2分或Autar評分≥11分或Wells評分≥1分；⑤ 無長期口服抗凝藥物史；⑥ 術前下肢血管彩超無血栓形成。排除標準：病理性骨折、陳舊骨折、多發(fā)傷及急診手術者。

1.2 病例資料本研究共納入120例，采用隨機數(shù)字表法將患者分為兩組,每組60例。① A組：男40例，女20例，年齡39～61(48.9±5.2)歲。BMI 20.1～28.2(23.8±3.5) kg/m2。骨盆髖臼骨折14例，股骨干骨折13例，髕骨骨折16例，股骨髁骨折5例，脛骨平臺骨折12例。② B組：男35例，女25例，年齡38～65(50.1±2.6)歲。BMI 19.3～27.6 (23.1±3.0) kg/m2。骨盆髖臼骨折13例，股骨干骨折15例，髕骨骨折12例，股骨髁骨折7例，脛骨平臺骨折13例。兩組術前一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準，患者或家屬簽署知情同意書。

1.3 治療方法① A組：入院至術前12 h口服利伐沙班10 mg/d，術后8～12 h開始10 mg/d口服至出院。② B組：入院至術前12 h皮下注射低分子肝素 4 100 IU/d，術后8～12 h開始 4 100 IU/d皮下注射至出院。醫(yī)囑離院為研究正常終點。本研究盡可能控制變量的差異，采用同質(zhì)化治療及管理，包括護理等級、圍術期補液量、手術時長、術中出血量、按需換藥、術后按需鎮(zhèn)痛、預防血栓的宣教、術后短期的康復開始時間及康復方式的宣教。

1.4 觀察指標① 術后發(fā)生DVT、靜脈血栓栓塞(VTE)的情況。② 術后第1天凝血指標：凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血活酶時間(APTT)、組織型纖溶酶原激活劑物抗原(tPA-Ag)、血漿纖維蛋白原(FIB)、血小板(PLT)、D-二聚體(D-D)。③ 術后第1天感染指標：降鈣素原(PCT)、C-反應蛋白(CRP)、白細胞計數(shù)(WBC)、紅細胞沉降率(ESR)、白細胞介素6(IL-6)。④ 出血情況：若出現(xiàn)明顯VTE、肺栓塞、大出血及致命性大出血如腹膜后出血、顱內(nèi)出血、脊髓內(nèi)出血等則視為研究提前終點。⑤ 住院時間。

2 結果

2.1 兩組術后DVT、VTE及肺栓塞發(fā)生率比較A 組發(fā)生3例(5.0%)DVT，其中生成于遠端2例，近端1例；發(fā)生肺栓塞及VTE各 1例(1.6%)。B 組發(fā)生10例(16.7%)DVT，其中生成于遠端7例，近端3例；發(fā)生肺栓塞3例(5.0%)、VTE 6例(10.0%)。DVT發(fā)生率A組低于B組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；肺栓塞及VTE發(fā)生率兩組比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

2.2 兩組凝血指標、出血情況、住院時間比較見表1。術后第1天, PT、APTT、tPA-Ag指標A組均高于B組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；FIB、PLT、D-D指標兩組比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。出血情況、住院時間兩組比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

表1 兩組凝血指標、出血情況、住院時間比較(n=60)

2.3 兩組感染指標比較見表2。術后第1天，PCT、CRP指標A組低于B組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.001)；WBC、ESR、IL-6指標兩組比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

表2 兩組術后第1天感染指標比較

3 討論

3.1 下肢骨折預防DVT研究現(xiàn)狀DVT是血液在深靜脈內(nèi)不正常凝結引發(fā)的疾病，多發(fā)生于下肢，血栓脫落可引起其他部位的栓塞。下肢骨折患者在圍手術期需臥床，制動時間較長，此時肌肉收縮擠壓血管的“泵”的功能受限，血流遲緩、麻醉藥物帶來的副作用、機體對創(chuàng)傷的應激反應使血栓激活產(chǎn)物增高等，這些因素致使患者血液呈高凝狀態(tài)，故易發(fā)生DVT[3]。血液的高凝狀態(tài)幾乎從患者傷后即刻開始，甚至伴隨整個圍手術期，而創(chuàng)傷患者是VTE發(fā)生的高危人群。下肢DVT的發(fā)生率與患者人群、創(chuàng)傷類型、損傷嚴重程度、VTE診斷方式及是否采取預防措施有關[4-5]。Tang et al[6]研究證實了在骨科大手術后常規(guī)預防DVT，可以顯著降低DVT和VTE的發(fā)生率。而Long et al[7]研究結果提示，常規(guī)預防血栓僅適用于DVT的下肢骨折高危患者，而骨折部位是下肢骨折患者靜脈血栓栓塞的獨立危險因素。王進 等[8]研究認為脛腓骨骨折是否需常規(guī)抗凝存在較大爭議。對于足踝部骨折，學者們[7-9]大多傾向于不進行任何抗凝治療，且膝關節(jié)遠端單一骨折發(fā)生的 DVT一般無明顯癥狀。故本文未將膝關節(jié)以下部位骨折納入研究。

3.2 兩種抗凝藥物在骨科抗凝領域的使用現(xiàn)狀相較于肝素的抗凝作用，低分子肝素可降低血小板功能減弱的不良反應發(fā)生率，使微血管通透性的增加趨勢減弱，從而將出血的不良反應減少約40%；其與血漿蛋白、血管內(nèi)皮細胞和血細胞結合少，半衰期約為普通肝素的4倍。這些特性使得臨床上使用低分子肝素無需實驗室監(jiān)測，也無需改變劑量，目前已在臨床上得到廣泛應用。但由于低分子肝素需要皮下注射且注射部位易出現(xiàn)皮下血腫而存在局限性，患者的依從性較差，且常常需要配合藥物治療才可達到預防效果。此外長期使用低分子肝素還可能造成一定程度的骨質(zhì)疏松[10]。

利伐沙班的主要藥理作用是抑制內(nèi)、外源性凝血途徑，直接對凝血因子Xa活性進行抑制，具有高選擇性抗凝作用。利伐沙班經(jīng)口服給藥后可迅速被吸收，藥代動力學是線性呈現(xiàn)，體內(nèi)藥物濃度得以有效調(diào)控[6]。利伐沙班不僅在世界范圍內(nèi)被批準用于預防髖、膝關節(jié)置換術后的VTE，在其中一些國家還被批準用于大型下肢骨科手術后的DVT預防。蔣海彬 等[11]研究認為，患者的性別、年齡等因素并不會影響用藥效果。此外，利伐沙班還能夠聯(lián)合非甾體類鎮(zhèn)痛抗炎、抗酸性藥物使用。Lassen et al[12]認為采用利伐沙班預防下肢骨折術后DVT，血栓栓塞事件、傷口并發(fā)癥、出血事件和其他不良事件等并發(fā)癥發(fā)生率更低，而使用低分子肝素治療的患者對輸血的需求顯著增加。

3.3 兩種抗凝藥物在本研究中的應用在預防血栓方面：A 組發(fā)生3例(5.0%)DVT，發(fā)生肺栓塞及VTE各 1例(1.6%)。B 組發(fā)生10例(16.7%)DVT，發(fā)生肺栓塞3例(5.0%)、VTE 6例(10.0%)。DVT發(fā)生率A組低于B組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；肺栓塞及VTE發(fā)生率兩組比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。提示使用利伐沙班的患者DVT發(fā)生率明顯低于使用低分子肝素的患者。在凝血功能方面：術后第1天 PT、APTT、tPA-Ag指標A組均高于B組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；FIB、PLT、D-D指標兩組比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。提示利伐沙班的抗凝效果優(yōu)于低分子肝素。圍手術期出血情況兩組比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，提示圍手術期發(fā)生出血事件的風險兩組無明顯差異。感染指標：術后第1天，PCT、CRP指標A組低于B組(P<0.001)；WBC、ESR、IL-6指標兩組比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。提示使用利伐沙班的患者發(fā)生感染的概率小于使用低分子肝素的患者。

綜上所述,低分子肝素與利伐沙班在下肢骨折患者預防DVT中均具有較好的抗凝療效及安全性，從藥物效果的角度分析，利伐沙班預防DVT發(fā)生的效果更好。