屈螺酮的合成方法綜述

葉有志，潘建洪，隋志紅，金旦妮

（臺州仙琚藥業(yè)有限公司，浙江 臺州 317016）

屈螺酮（圖1）又稱二氫螺利酮，化學(xué)名為6β,7β,15β,16β-二亞甲基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-17,21-羧內(nèi)脂，是由德國先靈（Schering AG）公司開發(fā)的一種具有天然孕酮活性的內(nèi)酯類孕激素。臨床上，通常與炔雌醇組成復(fù)方雌孕激素制劑，作為一種女性常用的口服避孕藥，商品名又稱為優(yōu)思明（Yasmin）。除了能高效避孕，優(yōu)思明還具有抗鹽皮質(zhì)激素活性，預(yù)防體液潴留而引起的體重增加、改善皮膚和毛發(fā)等臨床應(yīng)用[1-3]。2009 年，拜耳醫(yī)藥保健有限公司在北京宣布優(yōu)思明產(chǎn)品正式在中國上市。隨著兩性知識的廣泛普及以及人們對避孕的重視，避孕藥的需求量逐漸遞增，應(yīng)用市場非常廣闊。本文綜述了近些年屈螺酮的合成路線并對未來屈螺酮的合成工藝改進(jìn)方向進(jìn)行簡單的展望。

圖1 屈螺酮結(jié)構(gòu)式

1 屈螺酮的合成方法

1.1 以15β,16β-亞甲基去氫表雄酮為原料

李援朝等[4]以15β，16β-亞甲基去氫表雄酮（2）為原料（圖2），在甲醇中經(jīng)硼氫化鈉還原得到雙羥基化合物，接著采用叔丁基二甲基氯硅烷保護(hù)羥基形成雙硅醚化合物（3），再經(jīng)重鉻酸鈉氧化得到7-酮基化合物（4）。4 與氯甲基二甲基異丙氧基硅烷格氏加成得中間體5，再經(jīng)C-Si 鍵氧化、Et3SiH/ZnI2脫氧、硅醚保護(hù)得到雙硅醚化合物（8）。隨后經(jīng)17 位羰基加成、三鍵還原、氧化成環(huán)、脫保護(hù)等步驟得到化合物9，最終經(jīng)脫保護(hù)、甲磺?；ppenauer 氧化等得到屈螺酮（1）。該反應(yīng)經(jīng)14 步合成屈螺酮，路線步驟繁瑣，成本高，且使用甲磺酰氯等劇毒試劑，工業(yè)化應(yīng)用難度較大。

圖2 以15β，16β-亞甲基去氫表雄酮為原料制備屈螺酮[4]

林曉輝等[5-6]仍以15β,16β-亞甲基去氫表雄酮（2）為原料，提出了一條更為簡潔的合成路線（圖3）。采用2-(3-溴丙氧基)四氫-2H-吡喃與單質(zhì)鋰原位生成的金屬鋰試劑與17 位羰基加成得到化合物11，再經(jīng)Oppenauer 氧化/環(huán)合得到17位螺環(huán)內(nèi)酯化合物（12），再經(jīng)四氯苯醌脫氫、三甲基碘化亞砜環(huán)化得到屈螺酮（1）。該工藝縮短了反應(yīng)步驟，但需采用當(dāng)量的四氯苯醌作為氧化脫氫試劑，三廢量大，后處理復(fù)雜。

圖3 以15β，16β-亞甲基去氫表雄酮為原料制備屈螺酮[5-6]

1.2 以3β,5-二羥基-6β,7β,15β,16β-二亞甲基-5β-雄甾-17,20-環(huán)氧為原料

汪家振[7]以3β，5-二羥基-6β，7β，15β，16β-二亞甲基-5β-雄甾-17,20-環(huán)氧（13）為原料（圖4），經(jīng)17 位羰基環(huán)化、3 位羥基氧化及縮酮保護(hù)得到化合物16，再經(jīng)開環(huán)縮合、脫羧制得內(nèi)酯（18），最后再經(jīng)TsCl 磺?；?、HOAc/NaOAc 體系脫保護(hù)得到目標(biāo)化合物屈螺酮（1）。該工藝反應(yīng)路線較長，且需要用到重金屬鉻氧化劑，難以應(yīng)用于工業(yè)化生產(chǎn)。

圖4 以3β，5-二羥基-6β，7β，15β，16β-二亞甲基-5β-雄甾-17,20-環(huán)氧為原料原料制備屈螺酮[7]

李金亮等[8]提出了一種改進(jìn)上述路線的方法。通過17 位羰基環(huán)化、開環(huán)縮合、脫羧等步驟構(gòu)建羧酸內(nèi)酯，并經(jīng)最后的三氧化鉻氧化得到產(chǎn)物屈螺酮（1）（圖5）。該路線雖然縮短了反應(yīng)步驟，但氧化反應(yīng)仍需使用三氧化鉻，工藝需進(jìn)一步改進(jìn)。

圖5 以3β，5-二羥基-6β，7β，15β，16β-二亞甲基-5β-雄甾-17,20-環(huán)氧為原料原料制備屈螺酮[8]

賀一君等[9]以相同的化合物13 作為起始原料，首先采用2-(3-溴丙氧基)四氫-2H-吡喃金屬鋰溶液對17 位羰基進(jìn)行加成得到四羥基中間體（22），再經(jīng)NaBrO4氧化及脫水得到產(chǎn)物屈螺酮（1）（圖6）。

圖6 以3β，5-二羥基-6β，7β，15β，16β-二亞甲基-5β-雄甾-17,20-環(huán)氧為原料原料制備屈螺酮[9]

1.3 以5,6β-環(huán)氧-7β-羥基-15β，16β-亞甲基-3β-新戊酰氧基-5β-雄甾烷-17-酮為原料

弗蘭切斯卡等[10]以5,6β-環(huán)氧-7β-羥基-15β,16β-亞甲基-3β-新戊酰氧基-5β-雄甾烷-17-酮（24）為原料，使用甲磺酰氯/溴化鋰體系溴代得到化合物25，再經(jīng)Zn/AcOH 體系脫溴開環(huán)得到中間體26，隨后在堿性條件下水解脫保護(hù)得雙羥基化合物27，再經(jīng)環(huán)合、丙炔基加成、Pd/C 加氫還原、氧化、脫水等步驟得到產(chǎn)物屈螺酮（1）（圖7）。該路線采用Ca(ClO)2/TEMPO 體系實(shí)現(xiàn)了3-位羥基的氧化，不僅成本低，且比傳統(tǒng)的鉻氧化更綠色，有望應(yīng)用于工業(yè)化生產(chǎn)。

圖7 以5,6β-環(huán)氧-7β-羥基-15β,16β-亞甲基-3β-新戊酰氧基-5β-雄甾烷-17-酮為原料制備屈螺酮[10]

1.4 以螺環(huán)內(nèi)酯化合物為原料

賀詩華[11]以環(huán)內(nèi)酯化合物（29）為原料，經(jīng)硼氫化鈉還原3 位羰基得3α 羥基產(chǎn)物（30），再經(jīng)環(huán)氧化、開環(huán)、環(huán)丙化、氧化等步驟得到產(chǎn)物屈螺酮（1）（圖8）。該路線雖然步驟較短，但仍存在以下問題：采用重金屬鉻試劑作為氧化劑，三廢量大；路線采用的原料不易購得，成本較高；采用易燃易爆的氫化鋁鋰作為還原劑，工藝潛在風(fēng)險(xiǎn)較高。

圖8 以環(huán)內(nèi)酯化合物為原料制備屈螺酮[11]

1.5 以雄甾-4-烯-3,17-二酮為原料

Galliani 等[12]以雄甾-4-烯-3,17-二酮（34）為起始原料，通過3 位羰基的烯醇醚化得到乙烯基醚化合物（35），然后再經(jīng)15 位脫氫、3 位脫保護(hù)得到化合物36，進(jìn)一步經(jīng)三甲基碘化亞砜環(huán)化、四氯苯醌氧化得到雙羰基化合物（38）。38 經(jīng)三甲基碘化亞砜二次環(huán)化后得三環(huán)化合物（39），再經(jīng)開環(huán)縮合、脫羧得到產(chǎn)物屈螺酮（1）（圖9）。該方法路線較長，且反應(yīng)中多次用到強(qiáng)堿氫化鈉，存在一定的工藝安全性問題。

圖9 以雄甾-4-烯-3,17-二酮為原料制備屈螺酮[12]

2 總結(jié)及展望

綜上所述，藥物研究人員已對屈螺酮的合成工藝做了詳細(xì)的研究，并發(fā)展了一些行之有效的制備方法，但上述合成路線存在一些共性問題：

（1）在氧化、脫氫等工藝中，經(jīng)常需要使用過量的含鉻氧化物或四氯苯醌等有毒有害試劑，環(huán)境污染大，廢液難處理。

（2）有些工藝需要反復(fù)地保護(hù)脫保護(hù)，工藝步驟繁瑣，原子經(jīng)濟(jì)性低，工業(yè)化應(yīng)用難度較大。

（3）還原或縮合工藝需依賴氫化鈉、氫化鋁鋰等易燃易爆的危險(xiǎn)化學(xué)品，工藝潛在的風(fēng)險(xiǎn)性較高。

隨著社會對于制藥工藝的安全、綠色更加重視，發(fā)展更為溫和、高效的氧化、還原、脫氫、縮合等方法是后續(xù)屈螺酮合成工藝的改進(jìn)方向。另外，若能將生物催化方法應(yīng)用于手性碳構(gòu)建或脫氫反應(yīng)，將極大地推動(dòng)屈螺酮合成方法的改進(jìn)。