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    不同新輔助治療方案對(duì)直腸癌患者TRG、手術(shù)并發(fā)癥及LARS的影響

    2022-01-06 07:09:58陳功勤張洋郭慧歐陽(yáng)洋
    腫瘤防治研究 2021年12期
    關(guān)鍵詞:長(zhǎng)程放化療直腸癌

    陳功勤,張洋,郭慧,歐陽(yáng)洋

    0 引言

    根據(jù)GLOBOCAN 2018年的數(shù)據(jù),結(jié)直腸癌在全世界范圍內(nèi)是第三致命和第四常見(jiàn)的惡性腫瘤[1],結(jié)直腸癌的發(fā)病率居惡性腫瘤的第3位,死亡率居第5位[2]。直腸癌約占大腸惡性腫瘤的三分之一。近年來(lái)隨著直腸癌全腸系膜切除術(shù)(total mesorectal excision,TME)、多學(xué)科綜合治療(multi-disciplinary treatment,MDT)以及術(shù)前新輔助治療的應(yīng)用,直腸癌的預(yù)后得到了明顯改善,保肛率也大大提高,術(shù)前新輔助治療已經(jīng)成為直腸癌綜合治療的重要組成部分。在直腸癌術(shù)后一部分患者出現(xiàn)了不同程度的糞便排泄功能障礙,近年被歸納為“低位前切除綜合征[3](LARS)”,嚴(yán)重影響了患者術(shù)后的生活質(zhì)量。術(shù)前新輔助治療方式不同,對(duì)LARS的影響也會(huì)產(chǎn)生相應(yīng)的差異,但是差異有沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床意義,現(xiàn)在尚未有明確的結(jié)論。本研究擬采用LARS量表評(píng)價(jià)直腸癌術(shù)后LARS的發(fā)生情況,以期篩選出對(duì)直腸癌術(shù)后發(fā)生低位前切除綜合征的影響因素;同時(shí)評(píng)估不同的新輔助治療方案對(duì)于腫瘤患者近期預(yù)后的影響,指導(dǎo)后續(xù)需要新輔助治療的直腸癌患者選擇合適的治療方式,使局部進(jìn)展期直腸癌的治療更具有個(gè)體化和精準(zhǔn)化。

    1 資料與方法

    1.1 病例收集

    收集2018年4月—2020年3月就診于中南大學(xué)湘雅醫(yī)院的直腸癌患者,納入標(biāo)準(zhǔn):(1)18歲≤年齡≤80歲;(2)病理學(xué)檢查已經(jīng)明確診斷為直腸癌,經(jīng)MRI等影像學(xué)評(píng)估為cT3N+或cT4N+的直腸癌患者;(3)腫瘤下緣距肛緣<12 cm;(4)ECOG≤2;(5)未發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移證據(jù);(6)預(yù)計(jì)可行腹腔鏡手術(shù);(7)預(yù)計(jì)生存時(shí)間>12月;(8)充分告知患者并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)同時(shí)患有其他的結(jié)直腸癌腫瘤,或其他惡性腫瘤;結(jié)直腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)患者;(2)患者5年內(nèi)有其他惡性腫瘤史;(3)孕婦或哺乳期婦女;(4)患者已有其他輔助放療史及手術(shù)禁忌證;(5)就診前已有放化療記錄;(6)進(jìn)行術(shù)前放化療后過(guò)度擔(dān)憂放化療并發(fā)癥,有精神障礙,無(wú)法依從研究方案和研究程序的患者;(7)患者已加入其他臨床研究,采取干預(yù)措施可能影響到本研究結(jié)果的;(8)患者術(shù)中改變計(jì)劃行永久造瘺(限LARS研究);(9)術(shù)中發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移;(10)隨訪期間發(fā)生吻合口或盆底復(fù)發(fā)(限LARS研究);(11)預(yù)防性造口術(shù)后6月仍未還納(限LARS研究);(12)患者術(shù)后3月內(nèi)死亡;(13)患者既往有肛門(mén)手術(shù)病史(限LARS研究);(14)隨訪期間,研究者出于患者利益的考慮認(rèn)為需行永久造瘺(限LARS研究)或終止隨訪;(15)隨訪期間行急診手術(shù)或改行非腹腔鏡手術(shù)的患者。

    1.2 新輔助治療方案

    長(zhǎng)程同步放化療組:長(zhǎng)程放療(IMRT:PTV:總劑量50 Gy,2.0 Gy/25 F+Capecitabine 825 mg/m2一天兩次)結(jié)束至手術(shù)前9~12周間歇期按CapeOX方案行化療。短程放療+化療組:短程放療(IMRT:6 MV X線:PTV 25 Gy/5 f)結(jié)束至手術(shù)前9~12周間歇期按CapeOX方案行化療。化療組:按CapeOX方案行化療3~4周期(9~12周)后手術(shù)。手術(shù)方式均依據(jù)腹腔鏡結(jié)直腸癌根治手術(shù)操作指南(2006版)[4]行腹腔鏡下直腸癌根治術(shù)。

    1.3 觀察指標(biāo)

    觀察治療前臨床分期、放化療不良反應(yīng)、手術(shù)方式、術(shù)后吻合口及腸道相關(guān)并發(fā)癥、手術(shù)標(biāo)本病理分期及退縮情況(依據(jù)AJCC腫瘤分期第8版及AJCC/CAP 4級(jí)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn))及LARS評(píng)分(依據(jù)2012年歐洲直腸癌術(shù)后功能協(xié)作組發(fā)布的LARS量表)。

    1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

    用軟件SPSS22.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。統(tǒng)計(jì)描述時(shí)計(jì)數(shù)資料采用率、計(jì)量資料采用均數(shù)和95%CI;兩組比較時(shí)計(jì)量資料采用t檢驗(yàn),計(jì)數(shù)資料用χ2檢驗(yàn),多因素分析用Logistic回歸分析,多組單項(xiàng)有序資料用Ridit分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 臨床資料分析結(jié)果

    共納入研究對(duì)象127例,其中男性76例,女性51例,平均年齡(56.28±10.4)歲。按新輔助治療方式分為3組:長(zhǎng)程同步放化療組(42例)、短程放療+化療組(39例)、化療組(46例)。其中共有94例可納入LARS研究,男44例,女50例,平均年齡(50.8±9.7)歲,分別為長(zhǎng)程同步放化療組35例、短程放療+化療組32例、化療組27例。

    2.2 基礎(chǔ)資料對(duì)比

    三組患者資料對(duì)比,年齡、性別、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)、環(huán)形切除邊緣(circumferential resection margin,CRM)、壁外靜脈侵入(extramural venous invasion,EMVI)、T分期、N分期差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05),見(jiàn)表1。

    表1 三組直腸癌患者基礎(chǔ)資料對(duì)比Table 1 Comparison of basic data among three groups of rectal cancer patients

    2.3 腫瘤退縮等級(jí)評(píng)分情況

    使用腫瘤退縮分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)(tumor regression grade,TRG)對(duì)腫瘤新輔助治療后退縮情況進(jìn)行分級(jí)。術(shù)后病理標(biāo)本中,TRG0共20例(15.75%),TRG1共42例(33.07%),TRG2共46例(36.22%),TRG3共19例(14.96%);在不同的新輔助治療方式下,三組在TRG0中有明顯差異(P<0.05),長(zhǎng)程同步放化療組的TRG0率在三組中最高,而三組在TRG1、TRG2、TRG3中無(wú)顯著差異(P>0.05),見(jiàn)表2 。使用Ridit分析,我們發(fā)現(xiàn)R(長(zhǎng)程同步放化療組)=0.404,R(短程放療+化療組)=0.519,R(化療組)=0.664。Ridit平均值低于R=0.500,表示該種新輔助治療對(duì)于術(shù)后標(biāo)本TRG反應(yīng)較好。

    表2 三組直腸癌患者腫瘤退縮情況Table 2 Tumor regression grade (TRG) status of three groups of rectal cancer patients

    查閱文獻(xiàn)得知術(shù)前磁共振T分期和N分期TRG分級(jí)是其危險(xiǎn)因素[5],將二者一并納入多因素分析。多因素分析結(jié)果顯示:新輔助治療方式是TRG的獨(dú)立危險(xiǎn)因素;長(zhǎng)程同步放化療和短程放療+化療之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但是長(zhǎng)程同步放化療和化療相比,術(shù)后病理分級(jí)良好者(TRG0/1)是化療的5.942倍(OR=5.942,95%CI:1.545~22.850,P<0.05),見(jiàn)表3。

    表3 直腸癌術(shù)后TRG的多因素分析Table 3 Multivariate analysis of postoperative TRG of rectal cancer

    2.4 術(shù)后并發(fā)癥

    術(shù)后并發(fā)癥主要為吻合口及吻合口相關(guān)并發(fā)癥和盆腔及腸道相關(guān)并發(fā)癥,具體包括術(shù)后腸梗阻、吻合口出血及吻合口瘺、切口及盆腔感染、切口疝、造口出血,由于切口疝及造口出血數(shù)據(jù)小,未進(jìn)行分析。三組患者在術(shù)后總并發(fā)癥分析中差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.394),見(jiàn)表4。

    表4 三組直腸癌患者術(shù)后并發(fā)癥Table 4 Postoperative complications of three groups of rectal cancer patients

    2.5 術(shù)后低位前切除綜合征的差異性分析

    在術(shù)后低位前切除綜合征的評(píng)判中,最終91例入組使用LARS量表進(jìn)行評(píng)估。在長(zhǎng)程同步放化療組中,無(wú)LARS癥狀者共10例,輕度癥狀者14例,重度癥狀者13例;在短程放療+化療組中,無(wú)LARS癥狀者20例,輕度癥狀者10例,重度癥狀者2例;在化療組中,無(wú)LARS癥狀者13例,輕度癥狀者7例,重度癥狀者2例。使用Ridit統(tǒng)計(jì)分析得出如下結(jié)果。R長(zhǎng)程同步放化療=0.628,R短程放療+化療=0.413,R化療=0.425。方差分析得出:F=4.947,P=0.011,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,可以認(rèn)為在術(shù)后LARS評(píng)價(jià)中,不同的新輔助治療方式之間存在差異。

    文獻(xiàn)報(bào)道性別及腫瘤與肛緣的距離是LARS的危險(xiǎn)因素[6]。調(diào)整了性別、腫瘤同肛緣的距離及新輔助治療方式作為L(zhǎng)ARS的可能危險(xiǎn)因素,將新輔助治療方式、性別及腫瘤與肛緣的距離納入多因素的分析提示:新輔助治療方式是LARS發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,對(duì)于新輔助治療方式而言,相對(duì)于長(zhǎng)程同步放化療而言,短程放療發(fā)生LARS的風(fēng)險(xiǎn)是其0.18倍(95%CI:0.48~0.70,P=0.01);化療發(fā)生LARS的風(fēng)險(xiǎn)是其0.19倍(95%CI:0.05~0.80,P=0.02)。性別及腫瘤同肛緣的距離不是LARS發(fā)生的危險(xiǎn)因素,見(jiàn)表5。

    表5 直腸癌患者LARS的多因素logistic回歸分析結(jié)果Table 5 Multivariate logistic regression analysis results of LARS in rectal cancer patients

    3 討論

    術(shù)前新輔助治療(neoadjuvant therapy)聯(lián)合全直腸系膜切除(total mesorectal excision,TME)已經(jīng)成為局部進(jìn)展期直腸癌的首選治療方式[7],在長(zhǎng)程同步放化療中,患者靶器官所受輻射劑量較大且患者手術(shù)間歇期較長(zhǎng),手術(shù)間歇期化療對(duì)于全身微轉(zhuǎn)移灶有很好的消滅作用;短程放療的放射劑量較小,時(shí)間短,不能很好地控制復(fù)發(fā);由于放療對(duì)機(jī)體產(chǎn)生的不可逆性損傷,對(duì)患者身心造成巨大不良影響,單純的新輔助化療避免了放療產(chǎn)生不可逆損傷的可能,但其作用相對(duì)溫和,對(duì)腫瘤的殺傷作用降低,總體上的降期效果不如同步放化療。本研究中,長(zhǎng)程同步放化療組的TRG0率在三組中最高,反映出在術(shù)后標(biāo)本TRG分級(jí)中,長(zhǎng)程同步放化療較其他兩種新輔助治療模式存在優(yōu)勢(shì)。一項(xiàng)跨越10年的前瞻性數(shù)據(jù)庫(kù)研究局部進(jìn)展期直腸癌在接受了長(zhǎng)程放療(long-course preoperative radiochemotherapy,LCRT)+TME治療[8],術(shù)后腫瘤TRG分級(jí)越好,患者5年無(wú)復(fù)發(fā)生存率越高(P<0.05);另一項(xiàng)研究[9]對(duì)比接受LCRT+TME的局部進(jìn)展期直腸癌患者,認(rèn)為T(mén)RG分級(jí)越好者,其5年DFS越高。本研究的隨訪時(shí)間較短,無(wú)法驗(yàn)證TRG同患者OS、DFS、PFS之間的關(guān)系,然而現(xiàn)在越來(lái)越多的報(bào)告提示TRG分級(jí)和直腸癌的預(yù)后有著明顯的相關(guān)性,我們可以認(rèn)為T(mén)RG分級(jí)較好的直腸癌患者療效更佳。

    放射性腸炎是腹部或盆腔放療后產(chǎn)生的腸道并發(fā)癥,有報(bào)道其發(fā)生率在6%~78%[10],放療使靶區(qū)腸管血管硬化和腸管壁纖維化,導(dǎo)致腸管黏膜機(jī)械屏障和菌群屏障受到損害,影響吻合口愈合和使腸道功能受損。放療相比于化療可增加患者吻合口相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生[11-12],一項(xiàng)Meta分析[13]認(rèn)為短程放療組和長(zhǎng)程同步放化療組的OS及DFS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義且術(shù)后并發(fā)癥的情況基本相似;同樣有研究認(rèn)為直腸癌患者接受LCRT和SCRT間術(shù)后并發(fā)癥并無(wú)差異[14-16]。在本研究中,發(fā)現(xiàn)三組患者在術(shù)后并發(fā)癥沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,可能是放療患者多行保護(hù)性造口,免除了糞便對(duì)于吻合口產(chǎn)生的影響,患者由于造口下段腸道缺少糞便的刺激,其蠕動(dòng)能力也將減弱而產(chǎn)生廢用性改變。但是長(zhǎng)程同步放化療出現(xiàn)并發(fā)癥的比例為40.48%,高于短程放化療(28.21%)和化療組(26.08%),提示我們,長(zhǎng)程同步放化療對(duì)于機(jī)體的損傷更大,需要更為慎重地對(duì)待,同時(shí)也需要更多病例的研究。

    國(guó)外有研究表明,直腸癌術(shù)后出現(xiàn)排便排氣功能障礙者超過(guò)80%[17],我國(guó)有研究表明術(shù)后出現(xiàn)LARS的概率在37%左右[18],東亞地區(qū)也有研究數(shù)據(jù)顯示術(shù)后發(fā)生LARS的概率約為35%左右[19]。本研究數(shù)據(jù)顯示LARS發(fā)生率為52.76%,LARS發(fā)生率的差異可能和治療方式有關(guān),歐美國(guó)家多推薦使用長(zhǎng)程同步放化療以達(dá)到降期效果,而在亞洲,特別是日本則認(rèn)為可以通過(guò)側(cè)方淋巴結(jié)清掃達(dá)到和歐美放療同樣的根治效果,這就減少和避免患者接受放療的可能。本研究發(fā)現(xiàn),術(shù)前放療特別是長(zhǎng)程放療會(huì)對(duì)直腸癌術(shù)后肛門(mén)排便排氣功能產(chǎn)生嚴(yán)重不良影響,術(shù)后出現(xiàn)LARS的癥狀相對(duì)較多,這和國(guó)內(nèi)外研究基本一致。可能是放射治療后,腸管局部纖維化嚴(yán)重,其順應(yīng)性降低,周?chē)窠?jīng)組織受損而造成;與此同時(shí),放療增加的手術(shù)難度和術(shù)后并發(fā)癥嚴(yán)重影響了患者術(shù)后的生活質(zhì)量,這是現(xiàn)階段直腸癌綜合治療中“去放療”觀點(diǎn)的重要原因。在LARS的影響因素中,既往有研究表明腫瘤位置是影響患者術(shù)后肛門(mén)功能的重要因素之一,由于患者腫瘤位置偏低,腫瘤下緣更靠近肛門(mén)括約肌,特別對(duì)于T分期較晚者,外生性強(qiáng),且骨盆下端手術(shù)操作空間更小,對(duì)肛門(mén)括約肌及神經(jīng)產(chǎn)生損傷的可能性更大。本研究未發(fā)現(xiàn)腫瘤位置對(duì)術(shù)后患者排便排氣產(chǎn)生明顯影響,可能是由于位置過(guò)低的腫瘤多行Miles術(shù),患者術(shù)后不存在出現(xiàn)低位前切除綜合癥狀的可能而造成數(shù)據(jù)偏倚。

    本研究隨訪周期過(guò)短,無(wú)法獲得TRG分級(jí)和直腸癌遠(yuǎn)期生存率的關(guān)系,需要后續(xù)進(jìn)一步研究。我們也需要進(jìn)一步了解腫瘤的基因狀態(tài)和微衛(wèi)星狀態(tài),與TRG分級(jí)和遠(yuǎn)期預(yù)后等多因素共同建立預(yù)測(cè)模型,對(duì)直腸癌的預(yù)后進(jìn)行預(yù)測(cè)。LARS癥狀改善的時(shí)間有長(zhǎng)有短,術(shù)后是否需要醫(yī)學(xué)干預(yù)現(xiàn)在尚且有爭(zhēng)議,本研究隨訪時(shí)間短,如何篩選出術(shù)后會(huì)出現(xiàn)持久LARS癥狀的患者需進(jìn)一步的研究。本研究是單中心回顧性分析,未來(lái)將會(huì)增加樣本量及多中心研究以此增加研究的可靠性;盡管所有病例由經(jīng)驗(yàn)豐富的同一組醫(yī)生完成,能夠保證TME完成一致性,但由于受腫瘤分期影響,對(duì)不同腫瘤進(jìn)行分期研究仍將是未來(lái)的研究方向。

    三種新輔助治療方案手術(shù)安全性一致;長(zhǎng)程同步放化療和短程放療+化療在腫瘤退縮方面均有優(yōu)勢(shì),但長(zhǎng)程同步放化療更容易引起LARS癥狀,影響患者生活質(zhì)量,在臨床治療方案選擇上需要綜合考慮。

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