銀杏二萜內(nèi)酯葡胺對急性腦梗死患者神經(jīng)功能和認知功能障礙的臨床療效研究

金雪紅，裴少芳，顧永泉 (蘇州市立醫(yī)院北區(qū)神經(jīng)內(nèi)科，江蘇 蘇州 215008)

腦卒中是我國成年人致死、致殘的首位病因，早期可出現(xiàn)病情持續(xù)進展和神經(jīng)功能缺損逐漸加重，引起早期神經(jīng)功能惡化(early neurological deterioration,END)[1]，病程中除引起嚴重的運動和感覺等神經(jīng)功能障礙外，還可引起卒中后認知障礙(Post-Stroke Cognitive Impairment，PSCI)和癡呆，嚴重影響患者的生活質(zhì)量和社會功能[2]。急性腦梗死占缺血性腦卒中的一大部分，如何改善急性腦梗死患者的神經(jīng)功能障礙和認知功能障礙是至關(guān)重要的。本研究通過回顧性分析銀杏二萜內(nèi)酯葡胺注射液和阿司匹林治療的急性腦梗死患者的臨床資料，觀察其在神經(jīng)功能和認知功能障礙方面的臨床療效。

1 資料與方法

1.1研究對象：回顧性納入2019年1月～2020年10月在蘇州市立醫(yī)院北區(qū)收治的符合要求的急性腦梗死患者共168例，所有患者均符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》中對急性腦梗死的診斷標準[3]。入組標準：①≥18周歲；②發(fā)病24 h內(nèi)；③神經(jīng)功能障礙是由于影像學與臨床癥狀相關(guān)的缺血性梗死所致；④美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institute of Health stroke scale，NIHSS)評分≤8分；⑤發(fā)病前RANKIN量表(Modified Rankin Scale,mRS)評分≤1分。排除標準：①靜脈溶栓或血管內(nèi)治療者；②心源性卒中；③進行抗凝治療者；④入院前存在認知障礙者；⑤有嚴重心臟、肝、腎、惡性腫瘤者；⑥臨床資料不完整者。根據(jù)治療情況將患者分為對照組和治療組，對照組為常規(guī)阿司匹林治療患者，治療組為在此基礎上聯(lián)合銀杏二萜內(nèi)酯葡胺注射液治療7 d患者。本研究經(jīng)過本院醫(yī)學倫理委員會同意。

1.2資料收集：收集患者的人口統(tǒng)計學數(shù)據(jù)(性別、年齡)、血管危險因素(高血壓、糖尿病、高脂血癥、冠心病、吸煙)、基線臨床資料(空腹血糖、入院收縮壓、舒張壓、基線NIHSS評分)、受教育年限。比較兩組患者基線資料的差異。

1.3觀察指標及評判標準：記錄患者基線NIHSS評分、入院后7 d內(nèi)的NIHSS評分，比較二組患者早期神經(jīng)功能惡化END的發(fā)生率，記錄患者90 d的mRS評分、簡易智能精神狀態(tài)檢查量表(Mini-Mental State Examination，MMSE)和蒙特利爾認知評估量表(Montreal Cognitive Assessment，MoCA)總評分及各子項評分，比較二組患者的臨床轉(zhuǎn)歸和認知功能的差異。END定義為入院7 d內(nèi)任意一次NIHSS評分較基線增加≥2分；mRS評分0～2分定義為轉(zhuǎn)歸良好，3～6分定義為轉(zhuǎn)歸不良；認知障礙定義為MMSE評分受教育年限至中學以上<24分,小學<20分,文盲<17分，MoCA評分<26分(如果受試者受教育年限小于12年,在測試結(jié)果上加1分)。

2 結(jié)果

2.1兩組患者基線資料比較：如表1所示，兩組患者在性別、年齡、高血壓、糖尿病、高脂血癥、冠心病、吸煙、空腹血糖、入院收縮壓、舒張壓、基線NIHSS評分、受教育年限等方面均差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

表1 兩組患者基線臨床資料比較

>2.2兩組患者END發(fā)生率比較：如表2顯示，兩組在治療7 d內(nèi)最高NIHSS評分差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，但7 d內(nèi)對照組有33例出現(xiàn)了END，治療組有8例出現(xiàn)了END,治療組END發(fā)生率明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.038)。

表2 兩組患者早期神經(jīng)功能惡化比較

2.3治療90 d臨床轉(zhuǎn)歸和認知功能比較：見表3，對照組和治療組90 d mRS評分和轉(zhuǎn)歸不良發(fā)生率均差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，兩組的MMSE評分和MoCA評分差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，但通過MoCA評定治療組的認知障礙發(fā)生率顯著低于治療組，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.048)。進一步分析，MMSE子項評分顯示，治療組的回憶能力明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.027),見表4。MoCA子項評分顯示,治療組的視空間/執(zhí)行功能和延遲回憶能力明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.040、0.039)。

表3 治療90 d兩組患者臨床轉(zhuǎn)歸和認知功能比較

表4 治療90 d兩組患者MMSE子項評分比較分)

表5 治療90 d兩組患者MoCA子項評分比較分)

3 討論

目前針對急性腦梗死，抗血小板聚集是其最主要的治療方案，血小板聚集主要有三條途徑： 二磷酸腺苷誘導(主要抑制藥物為氯吡格雷)；環(huán)氧化酶誘導(主要抑制藥物為阿司匹林)；血小板活化因子(platelet activating factor，PAF)誘導。而PAF是迄今所發(fā)現(xiàn)最強的血小板聚集誘導劑，在缺乏PAF受體的短暫性腦缺血再灌注模型中，可以觀察到神經(jīng)功能缺損癥狀的明顯改善[4]。

銀杏二萜內(nèi)酯A、B、C、J、K、L 、M(GA、GB、GC、GJ、GK、GL、GM)的獨特結(jié)構(gòu)可與PAF受體結(jié)合而產(chǎn)生競爭性抑制，體外血小板聚集實驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)，抑制血小板聚集能力的大小依次為GK、GB、GA、GC、GM、GJ、GL[5]。研究發(fā)現(xiàn)，GK、GB、GA等除拮抗PAF受體外，還有抗氧化應激、抗炎、抑制神經(jīng)細胞凋亡、促進血管生成、神經(jīng)保護等作用[6-9]，不同配伍GA、GB、GK可顯著降低PAF誘導血小板聚集的最大聚集率，對腦梗死體積、腦水腫均有不同程度的緩解作用，而三者聯(lián)合使用效果強于兩種聯(lián)合使用或單用[10]。專家共識也推薦銀杏葉提取物用于缺血性腦卒中急性期，并認為可改善認知功能障礙[11]。

銀杏二萜內(nèi)酯葡胺含有抗血小板聚集作用最強的GK、GB、GA(三者含量占總成分的98%)，是極強的PAF受體拮抗劑。動物實驗發(fā)現(xiàn)，銀杏二萜內(nèi)酯葡胺可明顯改善大腦中動脈閉塞模型大鼠的神經(jīng)功能損傷，提高血清超氧化歧化酶、還原性谷胱甘肽的活性，降低丙二醛、乳酸含量，增加腦脊液Ca2+濃度，降低神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸、天冬氨酸、磷酸肌酸激酶、乳酸脫氫酶的含量，抑制基質(zhì)金屬蛋白酶的表達，降低血腦屏障通透性，減少梗死體積，保護缺血再灌注損傷[12-14]。

本研究發(fā)現(xiàn)阿司匹林聯(lián)合銀杏二萜內(nèi)酯葡胺治療7 d，治療組的END發(fā)生率明顯低于對照組，提示銀杏二萜內(nèi)酯葡胺對早期神經(jīng)功能改善是有積極作用的。治療90 d兩組間的mRS評分和轉(zhuǎn)歸不良發(fā)生率并沒有差異，考慮和我們研究的病例病情相對較輕有關(guān)(NIHSS評分≤8分)。

PSCI是指卒中這一臨床事件發(fā)生后6個月內(nèi)出現(xiàn)達到認知障礙診斷標準的一系列綜合征，PSCI會加重腦卒中后殘疾，增加癡呆事件的發(fā)生率[15]。國內(nèi)學者對487例缺血性腦卒中患者進行隨訪，發(fā)現(xiàn)PSCI發(fā)生率為27.1%[16]，國外流行病學資料也顯示，半數(shù)以上的腦卒中患者存在不同程度的PSCI，約有三分之一的患者在發(fā)病3個月后出現(xiàn)嚴重的PSCI甚至癡呆[17-19]。

動物實驗發(fā)現(xiàn)銀杏二萜內(nèi)酯葡胺能減輕老年小鼠學習記憶能力的降低，減緩小膠質(zhì)、星形膠質(zhì)細胞增生、活化,抑制NF-κB活化和促炎細胞因子釋放,降低了老年小鼠腦內(nèi)炎性反應[20]。銀杏葉提取物還可清除氧自由基、改善血管的內(nèi)皮功能、改善大腦的血液流動性及神經(jīng)組織的新陳代謝，延緩和減輕癡呆的發(fā)生[11]。一項入組了348例急性缺血性腦卒中的多中心臨床研究也發(fā)現(xiàn)，銀杏葉提取物聯(lián)合阿司匹林改善了患者30 d、90 d和180 d的MMSE評分，30 d和180 d的執(zhí)行功能障礙指數(shù)評分，且不增加不良事件發(fā)生率[21]。

目前臨床上常用的認知量表為MMSE和MoCA，二者是國內(nèi)外應用最廣的認知篩查量表,符合所有心理測量和臨床實用標準的任何水平的認知障礙[19]。筆者通過MoCA量表評價可以發(fā)現(xiàn)90d時治療組的認知障礙發(fā)生率顯著低于對照組，通過子項分析發(fā)現(xiàn)治療組的回憶能力、視空間/執(zhí)行功能顯著優(yōu)于對照組。本研究MMSE和MoCA量表評價結(jié)果不完全一致，可能的原因為MMSE對中等教育程度以上的對象來說較簡單，對輕度認知障礙敏感度相對差，MoCA對癡呆和MCI的敏感度和特異度均較高[15]。

綜上所述，在常規(guī)急性腦梗死治療的基礎上聯(lián)合銀杏二萜內(nèi)酯葡胺注射液，可以降低END發(fā)生率，并對認知功能的改善也有一定的積極作用。