千年健化學成分及其藥理作用研究進展

張珍珍，李晉奇，2▲，曾明輝

(1.電子科技大學 醫(yī)學院個體化藥物治療四川省重點實驗室，四川 成都 610072；2.四川省醫(yī)學科學院四川省人民醫(yī)院，四川 成都 610072；3.四川省人民醫(yī)院 邛崍醫(yī)院邛崍市醫(yī)療中心醫(yī)院，四川 邛崍 611500)

千年健別名一包針、千顆針、千年見，為我國傳統(tǒng)中藥材，始載于《本草綱目拾遺》，后世《飲片新參》[1]《廣西本草選編》[2]《本草求原》[3]等均有記載?！吨袊幍洹?015年版規(guī)定，千年健為天南星科植物千年健Homalomenaocculta(Lour.)Schott的干燥根莖[4]。其味苦、辛，性溫，歸肝、腎經(jīng)，主產于廣西、廣東、云南等地，具有祛風濕、壯筋骨的功效[4]。千年健主治風寒濕痹、腰膝冷痛、拘攣麻木、筋骨痿軟，臨床上常用于治療風濕腰腿痛、風濕及類風濕性關節(jié)炎、骨折、跌打損傷等。千年健的主要化學成分為揮發(fā)油和倍半萜類化合物，此外還有酚酸類、生物堿、脂肪酸等。藥理研究表明其具有抗炎鎮(zhèn)痛、抗阿爾茲海默癥、抗骨質疏松、抗病原微生物、抗氧化、抗腫瘤等作用，具有廣闊的開發(fā)利用前景。本文對近年來國內外有關千年健化學成分和藥理作用研究進行綜述，以期為其進一步研究與開發(fā)提供一定的參考。

1 化學成分

千年健中主要的化學成分是揮發(fā)油和倍半萜類，此外還有酚酸類、生物堿、甾體、脂肪酸、黃酮等。

1.1 揮發(fā)油類化學成分

千年健中揮發(fā)油的主要成分包括芳樟醇、α-蒎烯、松油烯、松油醇、β-蒎烯、香葉醇等。目前從揮發(fā)油中提取并鑒定的成分大約有100多種，化合物名稱見表1。

表1 千年健中的揮發(fā)油成分

(見續(xù)表1) 續(xù)表1

續(xù)表1

續(xù)表1

1.2 倍半萜類化學成分

倍半萜是千年健的主要成分之一，主要的骨架類型包括：isodaucane、guaiane、cadidane、eudesmane、oplopanone、oppositane、aromadendrane、axane、euadesma、maaliane、caryolane、別丁香烷型及其他類型。目前已經(jīng)從千年健中分離出了90多種倍半萜類化合物，化合物名稱見表2。

表2 千年健中的倍半萜類化學成分

(見續(xù)表2) 續(xù)表2

續(xù)表2

1.3 其他類化合物

除了倍半萜和揮發(fā)油，千年健中還含有酚酸、生物堿、甾體、脂肪酸等化學成分，其他化合物名稱見表3。

表3 千年健中的其他類化合物

(見續(xù)表3) 續(xù)表3

2 千年健的藥理活性

2.1 抗類風濕性關節(jié)炎

千年健揮發(fā)油和芳樟醇對佐劑性關節(jié)炎(Adjuvant Arthritis，AA)模型大鼠的胸腺脾臟、踝關節(jié)的病理改變有緩解作用，且可調整AA大鼠血清中白細胞介素-1β(Interleukin-1β，IL-1β)、IL-2、IL-6、IL-10等細胞因子水平和調控踝關節(jié)中NF-κB /P65蛋白的表達，從而減輕AA大鼠的體重下降、足腫脹和痛閾值降低[39]；揮發(fā)油可降低AA大鼠原發(fā)性和繼發(fā)性關節(jié)腫脹度、降低血清中IL-1β和腫瘤壞死因子-α水平、升高大鼠胸腺指數(shù)，使大鼠關節(jié)周圍組織炎性細胞浸潤減輕，形態(tài)得到改善[40]。

2.2 抗炎鎮(zhèn)痛

千年健揮發(fā)油及其水提醇沉上清部位對小鼠二甲苯耳廓腫脹和大鼠角叉萊膠足腫脹有抗炎作用，對小鼠冰醋酸扭體疼痛和大鼠角叉菜膠疼痛有鎮(zhèn)痛作用[39];水提和醇提部位對二甲苯致小鼠耳廓腫脹和冰醋酸致小鼠扭體疼痛分別有抗炎和鎮(zhèn)痛作用[41]。

千年健中分離的倍半萜化合物對脂多糖誘導的巨噬細胞產生NO有抑制作用，(1S,4S,5R,6R,10S)-ax-1,4,11-triol、(1S,4R,5R,6R,7R,10S)-isodauc-6,7,10-triol的IC50值分別為21.2 μmol/L和15.4 μmol/L[16]；3β,4α-二羥基-7-表-桉葉-11(13)-烯、1β,6β-二羥基-7-表-桉葉-11(13)-烯、日本刺參萜酮的IC50分別為6.51 μmol/L、3.25 μmol/L、7.78 μmol/L[17]；(1R,4S,5S,6R,7S,10R)-Isodauc-6,7,10-triol的IC50為(5.7±0.22)μmol/L[19]；倍半萜類化合物Homalomenin E 、4α,10β-二羥基香橙烷、喇叭醇對脂多糖誘導的小鼠巨噬細胞環(huán)氧化酶-2 mRNA和蛋白的表達、前列腺素E2的產生具有抑制作用，并呈劑量依賴性[18]。

2.3 抗阿爾茲海默病

阿爾茲海默病是一種進行性認知功能障礙疾病，原因之一是患者體內Aβ蛋白沉積，導致老年斑塊以及神經(jīng)纖維纏結形成，引起神經(jīng)細胞死亡而致癡[42]。研究表明β位淀粉樣前體蛋白裂解酶1(Beta-site Amyloid Precursor Protein Cleaving Enzyme-1,BACE1，BACE1)抑制劑可以降低腦內Aβ40和Aβ42蛋白水平，改善阿爾茲海默病的發(fā)病癥狀[43]。

千年健中分離出的酚酸類化合物對β-分泌酶具有抑制作用，2-[(11′Z)-十七碳烯]-6-羥基苯甲酸、2-[(6′Z,9′Z,12′Z)-十七碳三烯]-6-羥基苯甲酸、2-[(9′Z,12′Z)-十七碳二烯]-6-羥基苯甲酸、2-羥基-6-(12-苯基十二烷)苯甲酸的IC50分別為(6.23±0.94)μmol/L,(6.28±0.63)μmol/L,(7.93±0.38)mol /L,(7.65±0.62)μmol/L[20,44]；芳香族化合物1-(3′,4′-亞甲二氧基-苯基)-10-(3″-羥苯基)-癸烷、1-(3′,4′-亞甲二氧基-苯基)-12-(3″-羥苯基)-十二烷、1-(3′,4′-亞甲二氧基-苯基)-12-(3″-羥苯基)-6Z-十二碳烯抑制BACE1的IC50為0.82～1.09 μmol/L[21]。

2.4 抗骨質疏松

千年健中倍半萜化合物日本刺參二醇、日本刺參萜酮、千年健醇C、Bullatantriol對成骨細胞增殖、分化具有明顯的促進作用，化合物日本刺參二醇和氯仿提取物對成骨細胞礦化有明顯活性[22]；千年健水煎劑可升高Wistar大鼠脛骨骨小梁體積百分比、成骨細胞、骨髓基質細胞、大鼠護骨素及其mRNA的表達，降低脛骨骨小梁吸收表面百分比、脛骨骨小梁形成表面百分比、骨小梁礦化率、骨皮質類骨質平均寬度、細胞核因子-κB受體活化因子配基及其mRNA表達[45]。

2.5 抗病原微生物活性和殺蟲活性

千年健揮發(fā)油具有顯著抑制布氏桿菌作用[5]；并能完全抑制蒼白彎孢菌生長，有效地控制黑曲霉和禾谷鐮刀菌的菌絲生長，對茄鐮刀菌無效，且具有較強的殺蟲活性[6]；對紅色毛癬菌、須毛癬菌、黃褐色小孢子菌、石膏樣小孢子菌、白色孢子菌、白色念珠菌具有很高的抗菌活性[7]；千年健中分離的倍半萜千年健四醇、Bullatantriol、Acetylbullatantriol、千年健醇、1β,4β,7β-三羥基桉烷對結核分枝桿菌有抗菌活性[23]；日本刺參二醇、斯巴醇對幽門螺旋桿菌有抑菌活性，最低抑菌濃度均為8 μg/mL[25]。

千年健水提取物對I型單純皰疹病毒有一定的抑制作用[46]；γ-松油烯有較強的抗真菌活性，4-松油醇有天然防腐和殺蟲作用[9]。

2.6 抗氧化活性

千年健中的乙酸乙酯提取物有很強的抗氧化活性，揮發(fā)油有微弱或中等的抗氧化活性[8];千年健總黃酮(100 mg/L)的羥自由基清除率為53.9%，是同等條件下抗壞血酸的76.3%[47]。

2.7 抗腫瘤活性

千年健的倍半萜化合物日本刺參二醇和(-)1β,4β,6α-三羥基桉烷對A549細胞有中等強度的細胞毒性作用，IC50分別為25.5 μg/mL、15.0 μg/mL[24]；千年健提取物在體外能有效地抑制基質金屬蛋白酶的活性，IC50為33.96 μg /mL[48]。

2.8 其他作用

千年健揮發(fā)油中的芳樟醇具有祛痰解痙作用，有益于改善高血壓患者的癥狀，檸檬烯有較強的溶解膽石作用[9]；倍半萜化合物4β,10β-二羥基香橙烷和Caryolane-1β,9β-diol的混合物對鼠源AML-12細胞有毒性，二氫橄欖烷對鼠源AML-12細胞有顯著的降脂活性[25]；千年健對鈣通道阻滯劑受體有較強的抑制活性，對血管緊張素Ⅱ受體有抑制活性[49]；其乙醇提取物具有抗組胺作用[50]；而且還具有強抗凝作用[51]。

3 討論

千年健為我國傳統(tǒng)中藥，也是瑤族、傣族、佤族等的習用藥材。我國千年健的植物資源豐富，藥用歷史悠久，臨床應用廣泛。從傳統(tǒng)的用于風寒濕痹、腰膝冷痛、拘攣麻木、筋骨瘺軟，到現(xiàn)代用于風濕及類風濕性關節(jié)炎、骨折、跌打損傷、骨質疏松等，千年健具有較大的開發(fā)、利用前景。目前研究表明，千年健的主要化學成分為揮發(fā)油和倍半萜類化合物，此外還有酚酸類、生物堿、脂肪酸等，具有抗炎鎮(zhèn)痛、抗阿爾茲海默癥、抗骨質疏松、抗病原微生物、抗氧化、抗腫瘤等藥理活性。但千年健治療風濕及類風濕性關節(jié)炎和其他藥理作用的藥效物質基礎、藥效作用機制尚不明確，還需要更多的研究揭示其治療作用的物質基礎和作用機理，可以借助現(xiàn)代分析手段如網(wǎng)絡藥理學、分子生物學等進一步分析研究。