免疫細(xì)胞上TRPV4通道研究進(jìn)展①

盧 凱 廖 杰 吳瓊峰 杜以梅

（華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院心內(nèi)科，武漢430022）

免疫細(xì)胞是免疫系統(tǒng)重要組成部分，參與多種炎癥性疾病免疫應(yīng)答過程，因此免疫細(xì)胞功能調(diào)節(jié)仍是免疫學(xué)研究重點(diǎn)［1］。Ca2+在眾多免疫細(xì)胞內(nèi)充當(dāng)細(xì)胞外信號(hào)傳遞的第二信使［2］。免疫細(xì)胞在靜止?fàn)顟B(tài)下維持較低的細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度（［Ca2+］i），而當(dāng)其表面受體結(jié)合后可通過活化G蛋白或酪氨酸激酶級(jí)聯(lián)激活磷脂酶Cγ1 等方式介導(dǎo)細(xì)胞外Ca2+內(nèi)流［3］。Ca2+介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)對(duì)免疫細(xì)胞活化、增殖、分化、吞噬、分泌細(xì)胞因子及凋亡等功能十分重要。因此，調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞內(nèi)Ca2+信號(hào)可為免疫應(yīng)答調(diào)控提供多個(gè)潛在靶點(diǎn)。

瞬時(shí)感受器電位離子通道香草素受體4（transient receptor potential vanilloid 4，TRPV4）是一種非選擇性陽(yáng)離子通道，在適宜溫度（24～38℃）、低滲、缺氧、剪切力、內(nèi)源性物質(zhì)（花生四烯酸及其代謝產(chǎn)物EETs等）及外源性化學(xué)合成物（4α-PDD、GSK10167-90A 等）等刺激下激活后介導(dǎo)細(xì)胞外Ca2+內(nèi)流［4］。TRPV4 活化已被證實(shí)參與多種炎癥性疾病發(fā)生發(fā)展過程，而阻斷TRPV4可能具有潛在抗炎效果。

多種免疫細(xì)胞上均證實(shí)有TRPV4 表達(dá)，隨著各種免疫細(xì)胞上TRPV4 通道功能的闡明和各種TRPV4 相關(guān)藥物的臨床應(yīng)用，TRPV4 有望成為免疫治療藥物的新靶點(diǎn)。本文對(duì)已有相關(guān)研究進(jìn)行綜述，旨在為TRPV4 作為免疫治療靶點(diǎn)提供理論依據(jù)。

1 免疫細(xì)胞上TRPV4通道的激活機(jī)制

1.1 機(jī)械激活 免疫應(yīng)答過程中，免疫細(xì)胞在多種炎癥因子作用下發(fā)生遷移和黏附，免疫細(xì)胞受到剪切、牽拉、變形等機(jī)械刺激。免疫應(yīng)答中機(jī)械力通過影響免疫細(xì)胞功能的新興作用被稱為機(jī)械免疫學(xué)［5］。TRPV4是細(xì)胞感受機(jī)械力變化的感受器之一，機(jī)械刺激可直接或間接激活免疫細(xì)胞上的TRPV4［5-6］。直接激活方式主要通過細(xì)胞膜脂質(zhì)雙分子層在變形過程中產(chǎn)生膜張力相關(guān)的能量差引起TRPV4 構(gòu)象變化，進(jìn)而促進(jìn)其激活。而間接激活是指機(jī)械刺激通過細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)級(jí)聯(lián)激活TRPV4。這些信號(hào)級(jí)聯(lián)主要包括機(jī)械敏感的黏著斑或緊密連接、細(xì)胞內(nèi)機(jī)械敏感的第二信使、G蛋白偶聯(lián)受體等，在其感受機(jī)械刺激后可觸發(fā)TRPV4 激活或促進(jìn)其向質(zhì)膜轉(zhuǎn)移。

1.2 免疫激活 炎癥反應(yīng)過程中產(chǎn)生的蛋白酶、5-羥色胺、組胺、TNF-α、IL-17 和蛋白酶激活受體2等可通過促進(jìn)TRPV4 向質(zhì)膜轉(zhuǎn)移、磷酸化以及產(chǎn)生內(nèi)源性TRPV4 激動(dòng)劑等方式使免疫細(xì)胞上TRPV4表達(dá)增加或功能增強(qiáng)［6］。細(xì)菌表面的脂多糖（LPS）也被證實(shí)可直接激活TRPV4［7］。此外，多項(xiàng)研究表明革蘭氏陽(yáng)性菌及其產(chǎn)生的毒素（如肺炎球菌溶血素、α-溶血素、李斯特菌溶血素O 等）也參與TRPV4激活［8］。

1.3 溫度激活 眾所周知，感染引起的體溫升高是免疫系統(tǒng)的重要激活劑。熱敏離子通道可通過其溫度依賴性激活參與溫度對(duì)免疫細(xì)胞的調(diào)節(jié)，如溫度依賴性STIM1 激活可通過誘導(dǎo)Ca2+大量?jī)?nèi)流參與并調(diào)節(jié)免疫功能相關(guān)基因表達(dá)。TRPV4 作為熱敏離子通道，在體溫變化范圍內(nèi)可被激活。由于TRPV4的熱敏感性和Ca2+滲透性使其可作為免疫細(xì)胞感受體溫變化的分子傳感器，已有研究推測(cè)TRPV4 在先天免疫系統(tǒng)中可能參與熱依賴性免疫調(diào)節(jié)［5，9］。

1.4 其他 此外，某些化學(xué)因素（如甲醛、過氧化物、酸、氯氣等）、氧化的低密度脂蛋白（ox-LDL）等也被報(bào)道參與免疫細(xì)胞上TRPV4激活。

2 免疫細(xì)胞上TRPV4通道的表達(dá)與功能

2.1 TRPV4 通道與巨噬細(xì)胞 巨噬細(xì)胞包括定居于不同組織中的固有巨噬細(xì)胞（如肝臟中的庫(kù)普弗細(xì)胞，中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的小膠質(zhì)細(xì)胞、骨組織中的破骨細(xì)胞等）和游走于各種結(jié)締組織中的巨噬細(xì)胞，可通過識(shí)別、吞噬和殺傷清除病原體等抗原性異物，也可作為專職抗原提呈細(xì)胞參與攝取、加工和提呈抗原過程引發(fā)適應(yīng)性免疫應(yīng)答。Ca2+依賴性信號(hào)傳導(dǎo)參與調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞多種生物學(xué)功能，巨噬細(xì)胞鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)可導(dǎo)致多種疾病發(fā)生。

HAMANAKA 等［10］發(fā)現(xiàn)，機(jī)械通氣產(chǎn)生的牽張力可激活肺泡巨噬細(xì)胞中TRPV4 參與呼吸機(jī)相關(guān)肺損傷。過度通氣后伴隨肺血管通透性升高，導(dǎo)致肺水腫，而TRPV4-/-小鼠這一現(xiàn)象明顯減輕。將TRPV4+/+肺泡巨噬細(xì)胞過繼轉(zhuǎn)輸至TRPV4-/-小鼠可使肺血管通透性再次升高，提示巨噬細(xì)胞上TRPV4活化參與介導(dǎo)過度通氣引發(fā)的肺血管通透性升高。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，TRPV4 活化后巨噬細(xì)胞活性氧（ROS）和活性氮生成明顯增加，遷移、黏附和吞噬功能增強(qiáng)，進(jìn)而使肺泡通透性增加，參與肺水腫形成。隨后，PAIRET 等［11］進(jìn)一步研究證實(shí)，阻斷TRPV4 可減少M(fèi)1 型巨噬細(xì)胞促炎細(xì)胞因子分泌，改善氣血屏障通透性。此外，RAYEES 等［12］和LI 等［13］發(fā)現(xiàn)，巨噬細(xì)胞TRPV4 參與調(diào)控LPS 誘導(dǎo)的肺泡巨噬細(xì)胞活化過程，TRPV4 介導(dǎo)的細(xì)胞外Ca2+內(nèi)流通過CaN-NFATc3 途徑使LPS 誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞分泌IL-1β、TNF-α、IL-6等促炎細(xì)胞因子，阻斷TRPV4則可通過減少炎癥因子生成減輕肺組織炎癥損傷，LI 等［13］研究還發(fā)現(xiàn)阻斷TRPV4 后LPS 誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞ROS產(chǎn)生明顯減少。表明肺泡巨噬細(xì)胞上TRPV4 活化后增強(qiáng)巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥和提高氧化應(yīng)激水平導(dǎo)致肺血管通透性增高和肺部炎癥反應(yīng)加劇，而阻斷TRPV4 則具有潛在治療效果。但SCHERAGA等［14］研究發(fā)現(xiàn)，敲除TRPV4 使LPS 刺激的骨髓衍生巨噬細(xì)胞促炎細(xì)胞因子IL-1β 釋放增加，而抑炎細(xì)胞因子IL-10 釋放減少，與既往研究結(jié)論相反，提示不同來源巨噬細(xì)胞上TRPV4 的功能可能存在差異，此外，課題組還發(fā)現(xiàn)感染或纖維化肺組織中細(xì)胞外基質(zhì)剛度增加觸發(fā)巨噬細(xì)胞TRPV4 活化，使LPS 誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞吞噬作用增強(qiáng)，從而對(duì)細(xì)菌的清除能力增強(qiáng)。

研究發(fā)現(xiàn)，TRPV4活化是ox-LDL誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞泡沫細(xì)胞形成所必需的，阻斷TRPV4 使基質(zhì)剛度和LPS 刺激下巨噬細(xì)胞泡沫化減輕［15-16］。基質(zhì)剛度增加或LPS 刺激下巨噬細(xì)胞上TRPV4 和CD36 共定位增加，巨噬細(xì)胞泡沫化加劇，阻斷TRPV4 可減少巨噬細(xì)胞對(duì)ox-LDL 的攝取，減輕巨噬細(xì)胞泡沫化程度，提示TRPV4 可能通過影響CD36 功能參與調(diào)控泡沫細(xì)胞形成。因此，巨噬細(xì)胞TRPV4 有望成為動(dòng)脈粥樣硬化防治的新靶點(diǎn)。

破骨細(xì)胞是調(diào)節(jié)骨吸收的主要功能細(xì)胞，在骨發(fā)育、生長(zhǎng)、修復(fù)、重建中具有重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，TRPV4活化參與調(diào)控破骨細(xì)胞分化和活性［17-18］。破骨細(xì)胞中TRPV4 激活促進(jìn)破骨細(xì)胞終末分化，增強(qiáng)吸收活性，導(dǎo)致骨質(zhì)丟失，敲除TRPV4 可損傷破骨細(xì)胞骨吸收活性使骨量增加，主要由TRPV4 介導(dǎo)的Ca2+活化Ca2+/鈣調(diào)蛋白復(fù)合物所介導(dǎo)。此外，破骨細(xì)胞還參與骨關(guān)節(jié)炎中軟骨破壞、病理性骨重塑和滑膜炎癥等病理過程。研究發(fā)現(xiàn)，阻斷TRPV4 可加速骨關(guān)節(jié)炎形成，而激活TRPV4（如GSK1016790A或4α-PDD）可能有助于預(yù)防骨關(guān)節(jié)炎發(fā)生發(fā)展［19］。因此，破骨細(xì)胞上TRPV4 可能成為關(guān)節(jié)疾病新的治療靶點(diǎn)。

小膠質(zhì)細(xì)胞活化后參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫應(yīng)答，但激活的小膠質(zhì)細(xì)胞同時(shí)分泌多種炎癥細(xì)胞因子，加重腦組織損傷。LPS 可促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞活化和TNF-α 釋放，KONNO 等［20］研究發(fā)現(xiàn)，這一過程可被TRPV4 激動(dòng)劑4α-PDD 所抑制，提示TRPV4 激活參與減輕小膠質(zhì)細(xì)胞活化和炎癥反應(yīng)。SHI等［21］卻發(fā)現(xiàn)阻斷小膠質(zhì)細(xì)胞上TRPV4 可減少次聲刺激下小膠質(zhì)細(xì)胞IL-1β 和TNF-α 等促炎細(xì)胞因子釋放，減輕神經(jīng)元損傷。以上兩種研究結(jié)果差異可能源于小膠質(zhì)細(xì)胞上TRPV4 活化方式不同，導(dǎo)致其介導(dǎo)的效應(yīng)存在差異。

LUO 等［22］發(fā)現(xiàn)，小鼠腸道肌層固有巨噬細(xì)胞上存在TRPV4功能性表達(dá)，TRPV4活化使巨噬細(xì)胞前列腺素E2 釋放增加并以旁分泌方式作用于腸道平滑肌細(xì)胞，引起結(jié)腸收縮。而藥物阻斷TRPV4 或特異性敲除巨噬細(xì)胞TRPV4 后腸蠕動(dòng)降低，并可逆轉(zhuǎn)化療引起的胃腸道動(dòng)力過強(qiáng)，提示腸道巨噬細(xì)胞TRPV4 參與維持正常胃腸道運(yùn)動(dòng)，且靶向巨噬細(xì)胞TRPV4 有望成為胃腸道運(yùn)動(dòng)障礙性疾病治療的新方向。此外，課題組還發(fā)現(xiàn)皮膚固有巨噬細(xì)胞中TRPV4 活化可通過下游血清素信號(hào)傳導(dǎo)途徑引發(fā)慢性瘙癢［23］。

SETH等［24］發(fā)現(xiàn)，肝臟中庫(kù)普弗細(xì)胞上的TRPV4可感受氧化應(yīng)激刺激，在其被氧化激活后可激活內(nèi)皮eNOS 介導(dǎo)NO 釋放，釋放后的NO 可通過旁分泌的方式作用于臨近肝細(xì)胞緩解肝細(xì)胞氧化損傷。因此，庫(kù)普弗細(xì)胞上的TRPV4 參與肝臟內(nèi)源性抗氧化防御機(jī)制。

綜上所述，巨噬細(xì)胞中，TRPV4 在機(jī)械刺激、炎癥因子等多種因素刺激下活化，其活化后介導(dǎo)Ca2+內(nèi)流調(diào)控巨噬細(xì)胞ROS 形成、炎癥因子釋放及吞噬等功能，參與多種疾病病理生理過程。

2.2 TRPV4 通道與中性粒細(xì)胞 中性粒細(xì)胞（PMN）是固有免疫的重要組成部分。已有大量研究證實(shí)，Ca2+信號(hào)參與控制PMN吞噬、呼吸爆發(fā)等關(guān)鍵過程。SPINSANTI 等［25］首次在人PMN 中檢測(cè)到TRPV4 mRNA 高表達(dá)。隨后YIN 等［26］研究證實(shí)，小鼠PMN也存在TRPV4功能性表達(dá)，課題組通過酸誘導(dǎo)或氯氣誘導(dǎo)肺損傷模型模擬胃酸誘導(dǎo)的吸入性肺損傷，基因敲除或藥理學(xué)阻斷TRPV4 后支氣管灌洗液中蛋白減少，MPO 活性降低，IL-1β、IL-6、MCP等炎癥因子釋放減少，小鼠血氧飽和度明顯改善，組織學(xué)損傷顯著減輕。TRPV4-/-和WT 小鼠骨髓嵌合體模型發(fā)現(xiàn)，血細(xì)胞中TRPV4缺乏減少PMN向損傷肺實(shí)質(zhì)浸潤(rùn)，提示阻斷TRPV4可能通過調(diào)節(jié)PMN黏附和遷移減輕組織炎癥。同時(shí)，阻斷TRPV4 后抑制PMN遷移、趨化能力和ROS產(chǎn)生。

此外，ZHAO 等［27］和SOSTEGNI 等［28］研究表明，PMN 活化釋放的彈性蛋白酶可通過激動(dòng)蛋白酶激活受體2 活化腺苷酸環(huán)化酶、蛋白激酶A 和Rho 激酶等機(jī)制敏化TRPV4 引起炎癥和疼痛。研究發(fā)現(xiàn)，TRPV4 激動(dòng)劑可增加組織中PMN 浸潤(rùn)加重組織損傷，而阻斷TRPV4則可減少組織中PMN浸潤(rùn)和炎癥損傷［29-31］。提示TRPV4 活化與PMN 功能相關(guān)。但以上研究中，PMN 浸潤(rùn)減少是由于PMN 上TRPV4被阻斷所致，還是由于阻斷組織細(xì)胞上TRPV4 減少損傷間接導(dǎo)致PMN募集減少所致仍需進(jìn)一步研究。

2.3 TRPV4 通道與肥大細(xì)胞 肥大細(xì)胞（mastocyte，MC）作為一種重要的免疫細(xì)胞參與機(jī)體過敏反應(yīng)、慢性炎癥、組織損傷修復(fù)、宿主免疫、腫瘤等多種疾病病理生理過程。MC 主要通過釋放其胞漿顆粒內(nèi)組胺、TNF、LT、PG、PAF 等多種生物活性物質(zhì)發(fā)揮功能。持續(xù)的Ca2+內(nèi)流是調(diào)節(jié)MC活化、趨化和脫顆粒的關(guān)鍵細(xì)胞內(nèi)信號(hào)［32］。KIM 等［33］研究表明，人類MC 細(xì)胞系HMC-1 存在功能性TRPV4 表達(dá)。隨后研究發(fā)現(xiàn)，剪切力、熱等刺激可觸發(fā)HMC-1細(xì)胞內(nèi)Ca2+振蕩頻率提高并提高［Ca2+］i，而［Ca2+］i改變進(jìn)一步驅(qū)動(dòng)MC 脫顆粒，釋放組胺等生物活性物質(zhì)，提示MC 上TRPV4 可能參與這些因素驅(qū)動(dòng)下的脫顆粒效應(yīng)［34］。贅生型酒渣鼻發(fā)生與MC 密切相關(guān)，SULK 等［35］發(fā)現(xiàn)，贅生型酒渣鼻患者真皮TRPV4表達(dá)明顯增加，進(jìn)一步通過免疫熒光共定位技術(shù)發(fā)現(xiàn)TRPV4 增加與皮膚血管周圍的MC 有關(guān)。隨后，MASCARENHAS 等［36］發(fā)現(xiàn)，促酒渣鼻關(guān)鍵介質(zhì)Cathelicidin 抗菌肽LL37可使人原代MC 中TRPV4表達(dá)呈劑量依賴性增加，該過程受G 蛋白偶聯(lián)受體MrgprX2 活性調(diào)控?；蚯贸蜃钄鄤〩C-067047 阻斷TRPV4后hMC脫顆粒能力明顯下降，提示TRPV4參與調(diào)控MC 活化和脫顆粒，但具體機(jī)制尚不清楚，TRPV4 介導(dǎo)的Ca2+內(nèi)流是直接作用于脫顆粒本身，還是作為信使促進(jìn)MC 脫顆粒相關(guān)基因表達(dá)從而促進(jìn) 脫 顆 粒 過 程 需 進(jìn) 一 步 探 討［37］。 此 外，SOLíSLóPEZ等［38］發(fā)現(xiàn)，小鼠腹膜MC也有TRPV4表達(dá)，激活I(lǐng)gE Fc 段受體，G 蛋白偶聯(lián)受體MrgprX2 和內(nèi)皮素1 后TRPV4-/-小鼠腹膜MC［Ca2+］i增加和脫顆粒等效應(yīng)與野生型（WT）小鼠無明顯差異。同時(shí)，TRPV4 激動(dòng)劑GSK1016790A 未引起WT 小鼠腹膜MC［Ca2+］i升高或脫顆粒，與MASCARENHAS 等［36］研究結(jié)論不同，原因可能為人與小鼠物種差異、MC培養(yǎng)條件和MC類型不同。如TRPV1激動(dòng)劑辣椒素可誘導(dǎo)小鼠骨髓來源MC［Ca2+］i升高和脫顆粒，但腹膜MC中卻未觀察到該現(xiàn)象。

MC 通過脫顆粒過程釋放各種炎癥介質(zhì)（組胺、5-羥色胺、羧肽酶等）與哮喘發(fā)作密切相關(guān)［39］。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)TRPV4 活化參與哮喘發(fā)病過程。近期BONVINI 等［40］卻研究發(fā)現(xiàn)原代人肺MC 上無TRPV4表達(dá)，哮喘發(fā)生主要與氣道平滑肌細(xì)胞上TRPV4 功能增強(qiáng)間接觸發(fā)MC 活化有關(guān)，但該研究結(jié)論需進(jìn)一步驗(yàn)證。綜上所述，目前MC 上TRPV4 的作用存在較多分歧，需要更多研究予以明確。

2.4 TRPV4 通 道 與 樹 突 狀 細(xì) 胞（dendritic cell，DC） DC 是專職抗原呈遞細(xì)胞，可識(shí)別、攝取和加工外源性抗原并提呈抗原肽從而參與誘導(dǎo)適應(yīng)性免疫應(yīng)答和免疫耐受。大量研究表明，DC上存在多種Ca2+通道，這些通道參與調(diào)節(jié)DC 成熟、遷移和細(xì)胞因子分泌功能，如TRPV1 和CRAC 通道已被證實(shí)參 與 人DC 成 熟［41］。 多 項(xiàng) 研 究 證 實(shí)DC 中 存 在TRPV4 功能性表達(dá)［42-43］。最近，NAERT 等［43］發(fā)現(xiàn)，LPS刺激小鼠CD11c+骨髓衍生的DC（BMDC）成熟后TRPV4 表達(dá)和活性明顯下調(diào)。同時(shí)，TRPV4-/-小鼠中CD11c+BMDC 對(duì)IgG 包被的微球內(nèi)吞能力顯著降低，提示TRPV4 參與Fc 受體介導(dǎo)的內(nèi)吞過程，其機(jī)制可能為Fc 受體活化后增強(qiáng)吞噬膜附近TRPV4 活性和對(duì)機(jī)械應(yīng)力的敏感性，而TRPV4 介導(dǎo)的Ca2+內(nèi)流可促進(jìn)肌動(dòng)蛋白解聚，進(jìn)而調(diào)控FcR 聚集和膜變形，參與受體介導(dǎo)的內(nèi)吞過程。但缺乏TRPV4 不影響未包被微球內(nèi)吞，提示TRPV4不參與非Fc受體依賴性內(nèi)吞作用。 此外，TRPV4 缺乏似乎不影響CD11c+BMDC 分化、成熟和促炎細(xì)胞因子分泌等過程。DAVID 等［44］發(fā)現(xiàn)機(jī)械壓力可增促進(jìn)人DC 成熟和IL-12、IL-6、TNF-α、IFN-γ 等細(xì)胞因子分泌，但TRPV4是否參與該過程調(diào)控有待進(jìn)一步研究。

2.5 TRPV4 通道與淋巴細(xì)胞 淋巴細(xì)胞在適應(yīng)性免疫應(yīng)答中占據(jù)核心地位。Ca2+參與調(diào)控淋巴細(xì)胞分化、代謝、抗體產(chǎn)生、細(xì)胞因子分泌和細(xì)胞毒性等多個(gè)過程，淋巴細(xì)胞內(nèi)Ca2+信號(hào)異?？蓪?dǎo)致各種炎癥、自身免疫性疾病和免疫缺陷綜合征［45］。INADA等［46］首先在小鼠脾臟T、B 淋巴細(xì)胞亞群及小鼠T、B淋巴細(xì)胞系（BCL1 和EL4）中檢測(cè)到TRPV4 mRNA表達(dá)。隨后，MAJHI 等［9］證實(shí)，Jurkat 細(xì)胞（人T 細(xì)胞系）、人外周血T 細(xì)胞和鼠脾臟T 細(xì)胞上存在TRPV4功能性表達(dá)，且TRPV4 主要分布于細(xì)胞質(zhì)及細(xì)胞膜。ConA 或TCR（α-CD3/CD28）（T 細(xì)胞激活劑）活化T 細(xì)胞后，TRPV4 蛋白表達(dá)顯著增加。此外，RN1734 可抑制T 細(xì)胞活化和細(xì)胞因子IFN-γ、IL-2釋放。而單獨(dú)采用TRPV4激活劑4α-PDD 卻未能活化T細(xì)胞。提示TRPV4在T細(xì)胞活化過程中可能僅起調(diào)節(jié)作用。RN1734 與TRPV1 抑制劑5'-IRTX 聯(lián)用抑制T 細(xì)胞活化效果進(jìn)一步增強(qiáng)，可能由于TRPV1 和TRPV4 可形成異源通道復(fù)合物，使2 個(gè)通道在T 細(xì)胞活化中產(chǎn)生協(xié)同作用和累加效應(yīng)?？傊?，TRPV4 通道在T 細(xì)胞中功能性表達(dá)，并參與T 細(xì)胞活化過程。但TRPV4 通道如何在T 細(xì)胞中起作用及其如何與其他家族成員及其他通道間相互作用鮮有報(bào)道。未來將進(jìn)一步探索TRPV4 在淋巴細(xì)胞發(fā)育過程中及在不同淋巴細(xì)胞亞群中的確切作用，以及明確淋巴細(xì)胞上TRPV4 在調(diào)節(jié)各種炎癥性疾病過程中的作用。

3 結(jié)語和展望

綜上所述，近年TRPV4 研究取得顯著進(jìn)展，多種免疫細(xì)胞上均證實(shí)存在TRPV4 功能性表達(dá)，且TRPV4 參與這些免疫細(xì)胞生物學(xué)功能調(diào)節(jié)（圖1）。TRPV4 可直接介導(dǎo)細(xì)胞外Ca2+內(nèi)流，也通過影響膜電位和Ca2+內(nèi)向驅(qū)動(dòng)力等因素間接參與Ca2+內(nèi)流。此外，由于TRPV4 表達(dá)和活化方式不同，免疫細(xì)胞內(nèi)Ca2+可呈現(xiàn)持續(xù)增高或鈣振蕩。不同細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度和持續(xù)時(shí)間以及Ca2+振蕩頻率和幅度可能激活不同轉(zhuǎn)錄程序，參與免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)。

圖1 免疫細(xì)胞上TRPV4通道表達(dá)與功能Fig.1 Expression and function of TRPV4 channels on immune cellsNote：ROS.Reactive oxygen species；RNS.Reactive nitrogen species.

越來越多研究關(guān)注到TRPV4 參與調(diào)節(jié)炎癥性疾病發(fā)生發(fā)展，而免疫細(xì)胞上TRPV4 研究卻仍處于初步階段，且主要集中于經(jīng)典免疫細(xì)胞上，而固有淋巴細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、固有淋巴樣細(xì)胞等免疫細(xì)胞是否存在TRPV4 表達(dá)和功能有待進(jìn)一步研究。隨著免疫細(xì)胞TRPV4 在炎癥性疾病中確切作用和機(jī)制的進(jìn)一步闡明，免疫細(xì)胞TRPV4 有望成為炎癥性疾病治療的新靶點(diǎn)。