雙氫青蒿素在多種疾病治療中的作用及機(jī)制研究進(jìn)展*

鄧小麗, 任媛, 楊振, 袁兵

云南省第一人民醫(yī)院(昆明理工大學(xué)附屬醫(yī)院)呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科(云南昆明 650032)

青蒿素是一種具有過氧橋的倍半萜內(nèi)酯類活性化合物，是從菊科植物黃花蒿中提取出來的一種化合物，主要衍生物有雙氫青蒿素(DHA)、蒿甲醚、青蒿琥酯等，其中DHA是青蒿素經(jīng)四氫硼鈉還原而成的半合成衍生物，其在體外的抗瘧活性甚至超過青蒿素本身，不溶于水，易溶于有機(jī)溶劑，具有代謝和排泄迅速、體內(nèi)分布廣泛、毒性低等生物利用特點(diǎn)。DHA早期的研究主要集中于其抗瘧疾作用，但在臨床應(yīng)用過程中發(fā)現(xiàn)除抗瘧疾作用外，DHA在抗腫瘤、抗寄生蟲、抗微生物、抗纖維化及自身免疫性疾病等多種疾病治療中也具有重要作用，本文將從以下幾方面綜述DHA在臨床疾病治療中的作用及可能的作用機(jī)制。

1 抗瘧疾作用

瘧疾是一種廣泛流行于熱帶和亞熱帶地區(qū)，具有較高的發(fā)病率和病死率的蟲媒傳染病，給人類健康帶來嚴(yán)重威脅，據(jù)世界衛(wèi)生組織發(fā)布的《2019世界瘧疾報(bào)告》中指出，2018年全球2.28億瘧疾患者中約40.5萬人死亡，治療瘧疾任重而道遠(yuǎn)。DHA在內(nèi)的青蒿素及其衍生物作為治療瘧疾的一線藥物得到廣泛應(yīng)用，可用于各類瘧疾的治療特別是惡性瘧疾，對瘧原蟲紅內(nèi)期有強(qiáng)大且快速的殺滅作用，能迅速控制臨床發(fā)作及癥狀[1]，且在一定程度上可提高患者機(jī)體免疫功能。有關(guān)青蒿素及其衍生物的抗瘧作用機(jī)制，目前多認(rèn)為是寄生于體內(nèi)的瘧原蟲可通過自身合成或通過攝入宿主紅細(xì)胞的血紅蛋白，分解成血紅素。而亞鐵血紅素能夠激活青蒿素，催化青蒿素類物質(zhì)的過氧橋鍵的裂解，產(chǎn)生大量以青蒿素碳原子為中心的活性氧自由基，而瘧原蟲對自由基非常敏感，通過烷基化、過氧化膜脂質(zhì)、干擾線粒體功能、與瘧原蟲的蛋白質(zhì)作用等途徑導(dǎo)致瘧原蟲的死亡。與鐵死亡誘導(dǎo)劑處理類似，DHA以濃度依賴性方式顯著增強(qiáng)滋養(yǎng)體階段惡性瘧原蟲細(xì)胞內(nèi)亞鐵和膜脂質(zhì)過氧化物水平，成為誘導(dǎo)惡性瘧原蟲死亡的一種重要方式[2]。在臨床應(yīng)用青蒿素抗瘧疾過程中，不斷出現(xiàn)耐青蒿素的惡性瘧原蟲，為應(yīng)對青蒿素耐藥這一問題，科學(xué)家們在1978年利用硼氫化鈉將青蒿素還原成DHA，并在以后的新藥開發(fā)研究中以DHA為母核，在保留過氧鍵的基礎(chǔ)上，引入一些親水、親脂基團(tuán)進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，合成出大量的青蒿素衍生物，遺憾的是，合成的這些青蒿素衍生物中大多數(shù)衍生物的抗瘧疾活性并不強(qiáng)，僅DHA、蒿甲醚、蒿乙醚和青蒿琥酯等不多的青蒿素衍生物具有較強(qiáng)的抗瘧疾作用，比如合成的雙氫青蒿素衍生物二聚體(DHA二聚體)在體內(nèi)和體外的抗瘧疾作用均大于DHA，抗瘧疾作用隨著藥物濃度的增加而增加[3]。

2 抗腫瘤作用

在臨床應(yīng)用青蒿素及衍生物的過程中發(fā)現(xiàn)，DHA除傳統(tǒng)抗瘧疾作用外，在乳腺癌、肺癌、肝癌、結(jié)直腸癌、黑色素瘤、卵巢癌、膠質(zhì)瘤、胰腺癌等多種腫瘤中均表現(xiàn)出良好的抗腫瘤細(xì)胞活性。而DHA比青蒿琥酯、蒿甲醚等青蒿素衍生物更有效，其抗癌機(jī)制可能通過調(diào)節(jié)與細(xì)胞生長信號、凋亡、增殖、血管生成、組織侵襲和轉(zhuǎn)移等相關(guān)的基因和蛋白質(zhì)，經(jīng)不同信號途徑相互作用，最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞生長抑制或死亡[4]。DHA在不同腫瘤中的抗腫瘤效應(yīng)包括以下方面。

2.1 與鐵離子相關(guān)的抗腫瘤效應(yīng) 包括：(1)氧化應(yīng)激反應(yīng)：腫瘤細(xì)胞易受活性氧自由基(ROS)損傷，一些抗腫瘤藥物即通過產(chǎn)生高氧化應(yīng)激反應(yīng)發(fā)揮其抗腫瘤特性，研究顯示腫瘤細(xì)胞應(yīng)用DHA后，細(xì)胞內(nèi)的二價(jià)鐵可激活并催化DHA分子內(nèi)過氧化物橋裂解，產(chǎn)生大量高度烷基化的以碳為中心的自由基和活性氧，產(chǎn)生的活性氧等活性中間體可損傷腫瘤細(xì)胞DNA，在一項(xiàng)探討DHA對人宮頸癌HeLa細(xì)胞逆轉(zhuǎn)作用的研究發(fā)現(xiàn)，DHA促進(jìn)ROS生成，誘導(dǎo)DNA雙鏈斷裂損傷，增加Bcl-2在ser70磷酸化水平，觸發(fā)HeLa細(xì)胞自噬[5]，促氧化劑雙氧水能加強(qiáng)DHA的殺瘤作用，而抗氧化劑維生素E會(huì)減弱DHA的殺瘤作用[6]，而氧自由基清除劑N-叔丁基-α-苯基硝酮(PBN)能減弱DHA的抑瘤活性[7]；(2)破壞細(xì)胞內(nèi)鐵離子平衡：DHA能夠作用于膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(fransferrin receptor 1, TFR1)、Ferroportin 1(FP1)等鐵代謝分子，抑制TFR1介導(dǎo)的Fe3+細(xì)胞內(nèi)流，干預(yù)FP1介導(dǎo)的Fe2+外流，破壞癌細(xì)胞內(nèi)鐵離子平衡，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)缺乏Fe2+，干預(yù)腫瘤細(xì)胞增殖[8]，而當(dāng)采用去鐵胺螯合鐵離子后，DHA的殺瘤作用明顯減弱[7]；(3)鐵死亡：青蒿素類藥物破壞細(xì)胞內(nèi)鐵平衡，還可激發(fā)鐵離子介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用，引發(fā)“鐵死亡(ferroptosis)”，抑制腫瘤細(xì)胞生長[9]。

2.2 抑制腫瘤增殖 DHA可以通過破壞細(xì)胞周期動(dòng)力學(xué)或干擾增殖相互作用途徑來阻斷腫瘤細(xì)胞的生長，這種生長停滯的機(jī)制多種多樣，根據(jù)腫瘤細(xì)胞的組織來源和表型不同，細(xì)胞周期調(diào)節(jié)機(jī)制也不同。DHA和吉非替尼聯(lián)用可顯著下調(diào)非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)(NCI-H1975)細(xì)胞的G2/M調(diào)節(jié)蛋白[包括細(xì)胞周期蛋白B1(cyclin B1)和細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶1(Cdk1)]的蛋白表達(dá)水平，抑制Cdk1-cyclinB1復(fù)合物的形成，而Cdk1-cyclinB1復(fù)合體對一些生物體有絲分裂的啟動(dòng)至關(guān)重要，導(dǎo)致G2/M期細(xì)胞周期停滯，抑制細(xì)胞增殖[10]。而對于NSCLC細(xì)胞(A549和H1299)，DHA可下調(diào)細(xì)胞周期蛋白D(cyclin D)，導(dǎo)致G1期細(xì)胞周期阻滯[11]，但也有研究顯示DHA可抑制A549細(xì)胞增殖，導(dǎo)致S期細(xì)胞周期阻滯。

2.3 促細(xì)胞凋亡 凋亡一般是由促凋亡基因Bax和抗凋亡Bcl-2家族基因之間平衡介導(dǎo)的過程，DHA是青蒿素衍生物中最有效的活性成分，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡所用的有效劑量僅為青蒿素劑量的十分之一，暴露12 h后即可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，根據(jù)細(xì)胞系的不同，DHA在20～50 mmol/L濃度范圍內(nèi)有效，而青蒿素最大作用所需的濃度范圍為200～300 mmol/L[12]，DHA通過調(diào)節(jié)Bax/Bcl-2比值誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[4]。DHA也可通過下調(diào)肺癌SPC-A-1細(xì)胞survivin的mRNA和蛋白表達(dá)水平，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[13]。除凋亡相關(guān)蛋白外，鈣離子也在DHA誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞系(SPC-A-1細(xì)胞、PC-14細(xì)胞)凋亡信號通路中起重要作用[14]。

2.4 抑制血管生成 腫瘤血管生成是腫瘤惡性轉(zhuǎn)化的標(biāo)志，抑制新生血管，可以減少腫瘤細(xì)胞氧氣和營養(yǎng)供應(yīng)，從而阻止腫瘤的生長，DHA處理能顯著降低肝癌細(xì)胞血管生成基因ANGPTL2表達(dá)[15]。在胰腺癌DHA則通過抑制核因子-κB(NF-κB)的DNA結(jié)合活性，從而顯著降低血管內(nèi)皮生長因子、白細(xì)胞介素-8(IL-8)、環(huán)氧合酶-2(COX-2)和基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)等NF-κB靶向原血管生成基因產(chǎn)物的表達(dá)[16]。而在有關(guān)肺癌的研究顯示DHA和順鉑聯(lián)合治療對腫瘤血管生成同樣有協(xié)同作用，DHA可通過降低肺癌細(xì)胞缺氧誘導(dǎo)因子-1α(HIF-1α)和血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的表達(dá)，減少血管生成，降低血管密度[17]。

2.5 抗侵襲和遷移 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是惡性細(xì)胞通過細(xì)胞外基質(zhì)侵入和擴(kuò)散的過程，與腫瘤的高病死率和高復(fù)發(fā)率有關(guān)，基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)、鈣黏蛋白E(E-cadherin)以及編碼細(xì)胞外基質(zhì)處理蛋白酶、運(yùn)動(dòng)因子和黏附蛋白等的基因在腫瘤轉(zhuǎn)移中起重要作用[4]，DHA以劑量依賴的方式抑制MMP活性，降低細(xì)胞侵襲活性；抑制了癌癥干細(xì)胞標(biāo)記物(包括nanog、sox2和oct3/4)以及上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)相關(guān)蛋白(如N-鈣黏蛋白和波形蛋白)的表達(dá)，影響腫瘤的轉(zhuǎn)移[11]。DHA在不同腫瘤中的抗腫瘤效應(yīng)見表1。

表1 DHA在不同腫瘤中的抗腫瘤效應(yīng)及機(jī)制

3 抗寄生蟲作用

世界衛(wèi)生組織估計(jì)，全球有超過15億人感染了由土壤傳播的寄生蟲，而食源性人寄生蟲病每年會(huì)在全球范圍內(nèi)造成200萬的致殘和死亡，對人類健康和家畜生產(chǎn)危害十分嚴(yán)重。隨著研究的深入，青蒿素及其衍生物已廣泛用于治療瘧疾和其他原生動(dòng)物感染，認(rèn)為可能是治療各種具有公共衛(wèi)生意義的蠕蟲疾病的有效藥物。國內(nèi)學(xué)者李洪軍等[40]對青蒿素衍生物之一的DHA在抗寄生蟲疾病中的作用有過較為全面的介紹，文獻(xiàn)系統(tǒng)闡述了DHA對血吸蟲、弓形蟲、杜氏利什曼原蟲和藍(lán)氏賈第鞭毛蟲等多種寄生蟲均有顯著效果，但其殺蟲機(jī)制尚待闡明。目前有關(guān)DHA抗寄生蟲治療的研究包括：蠕蟲治療方面，血吸蟲病是由血吸蟲屬血吸蟲感染引起的一種熱帶、亞熱帶地區(qū)的主要寄生蟲病，曾對我國人民的身體健康造成嚴(yán)重危害，近年來對吡喹酮耐藥血吸蟲的出現(xiàn)對我國血吸蟲病的防治重新構(gòu)成重大威脅。值得高興的是自20世紀(jì)80年代初以來，青蒿素及其衍生物已被發(fā)現(xiàn)對血吸蟲(尤其是幼蟲寄生蟲)有效，并在之后臨床實(shí)踐中，對中國預(yù)防和治療人類血吸蟲病中發(fā)揮了關(guān)鍵作用，其中DHA對日本血吸蟲和曼氏血吸蟲有很高的活性[41]，給予受血吸蟲感染的小鼠、兔子和狗一定劑量的DHA治療后，能明顯減少體內(nèi)的血吸蟲體數(shù)量。在小鼠體內(nèi)證實(shí)DHA對7 d血吸蟲和35 d成熟血吸蟲有較高的活性，口服DHA后能有效減少血吸蟲數(shù)量[42]。其抗血吸蟲病機(jī)制為通過減少蠕蟲(尤其是雌性)和存活蠕蟲的產(chǎn)卵，抑制組織受困蟲卵周圍肉芽腫的形成，減輕了寄生蟲感染宿主的損害[43]。針對棘球絳蟲感染，DHA對多房棘球絳蟲和細(xì)粒棘球絳蟲幼蟲期的體外治療顯示出良好的效果，而對感染多房棘球絳蟲的小鼠[200 mg/(kg·d)]的體內(nèi)治療6周沒有效果，但與單獨(dú)使用阿苯達(dá)唑相比，DHA聯(lián)合使用阿苯達(dá)唑可顯著降低寄生蟲蟲體重量[44]。三苯達(dá)唑是治療多種吸蟲病的首選藥，但也存在藥物耐藥的問題，因此有學(xué)者也嘗試應(yīng)用青蒿素及衍生物進(jìn)行治療，有學(xué)者使用DHA等青蒿素衍生物治療肝片形吸蟲發(fā)現(xiàn)，給予感染吸蟲大鼠口服10 μg/mL濃度的DHA 72 h后可致1/4的吸蟲死亡，剩余蟲體表面粗糙，活動(dòng)性減少，而給予100 μg/mL濃度的DHA 72 h可殺滅所有吸蟲。對于其他寄生蟲病，比如在抗弓形蟲作用方面國內(nèi)外也有報(bào)道，有研究顯示體外實(shí)驗(yàn)，用0.1～0.5 μg/mL的DHA在96 h內(nèi)可抑制70%的寄生蟲生長，小鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中采用青蒿琥酯和DHA聯(lián)合治療僅5 d可減少約40%的腦囊腫，對小鼠體內(nèi)弓形蟲具有良好的抑制作用，同時(shí)對弓形蟲引起的肝損傷有一定的緩解作用[45]。其作用機(jī)制可能與DHA可改變蟲體超微結(jié)構(gòu)，如速殖子細(xì)胞核核周間隙擴(kuò)張、染色質(zhì)邊集、核固縮, 細(xì)胞膜泡狀突起、膜系統(tǒng)廣泛破壞, 細(xì)胞質(zhì)溶解、形成大量形狀多樣的不規(guī)則空泡，導(dǎo)致蟲體崩解有關(guān)。

4 抗自身免疫性疾病

DHA可能對免疫缺陷患者的免疫反應(yīng)起到平衡作用，有研究顯示DHA在體外能有效抑制Th細(xì)胞的分化，減少自身免疫性腦脊髓炎的發(fā)病，并進(jìn)一步在小鼠實(shí)驗(yàn)中證實(shí)DHA通過調(diào)節(jié)mTOR途徑減輕自身免疫性腦脊髓炎臨床癥狀[46]。干燥綜合征、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等結(jié)締組織自身免疫性疾病在治療方面主要依賴糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑，但由于上述藥物的不良反應(yīng)較多，且對部分疾病治療效果有限而需要尋找新的替代藥物，越來越多的證據(jù)表明青蒿素及其衍生物具有很強(qiáng)的抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用。系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)是一種以多器官損傷為特征的慢性自身免疫性炎癥性疾病，受到另一個(gè)抗瘧藥氯喹治療自身免疫性疾病的啟發(fā)，屠呦呦團(tuán)隊(duì)將DHA用于系統(tǒng)性紅斑狼瘡的治療并獲得成功，據(jù)團(tuán)隊(duì)前期臨床觀察，青蒿素對盤狀紅斑狼瘡、系統(tǒng)性紅斑狼瘡的治療有效率分別超90%、80%。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)DHA改善BXSB小鼠狼瘡癥狀的機(jī)制為：DHA可通過NF-κB途徑抑制腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等細(xì)胞因子的產(chǎn)生。其他研究則提示DHA能改善原發(fā)性狼瘡癥狀的機(jī)制可能為：DHA通過減輕髓系源性抑制細(xì)胞(MDSC)參與Nrf2/HO-1途徑誘導(dǎo)的衰老，減輕SLE的癥狀[47]，或通過抑制MRL/lpr小鼠脾細(xì)胞TLR4/IRF/IFN途徑抑制LPS誘導(dǎo)的細(xì)胞活化，對SLE具有潛在的治療作用[48]。DHA對其他自身免疫性疾病也有治療作用，如DHA的衍生物DC32能明顯減輕膠原誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎的DBA/1小鼠足墊炎癥反應(yīng)，降低軟骨降解。其機(jī)制可能為：DC32通過Nrf2-p62-keap1反饋環(huán)，通過增加Nrf2的mRNA和蛋白水平，誘導(dǎo)p62表達(dá)，從而顯著抑制類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎[49]。或通過下調(diào)白細(xì)胞介素-6(IL-6)的表達(dá)和轉(zhuǎn)錄，恢復(fù)Treg/Th17平衡，抑制淋巴細(xì)胞浸潤，從而減輕類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎[50]。炎癥性腸病是一種特發(fā)性炎癥性疾病，其特征是自身免疫性疾病，包括T輔助性(Th)/T調(diào)節(jié)細(xì)胞(Treg)平衡功能障礙。有研究者采用惡唑酮和2,4,6-三硝基苯磺酸誘導(dǎo)建立結(jié)腸炎小鼠模型，使用DHA治療可改善模型小鼠的結(jié)腸炎癥狀，減少淋巴細(xì)胞浸潤和組織纖維化，其機(jī)制可能與DHA分別降低了2,4,6-三硝基苯磺酸和惡唑酮誘導(dǎo)的結(jié)腸炎中Th1和Th17細(xì)胞以及Th9和Th22細(xì)胞的數(shù)量，并增加了兩種模型中的T調(diào)節(jié)細(xì)胞；抑制活化的CD4+T淋巴細(xì)胞，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡；以及促進(jìn)了血紅素氧合酶-1 (HO-1)在體內(nèi)外的產(chǎn)生等免疫調(diào)節(jié)有關(guān)[51]。

5 抗微生物作用

病原微生物是人類感染性疾病的重要致病病原體。近年來隨著耐藥菌的不斷出現(xiàn)，抗感染藥物選擇壓力逐漸增大，尋找或開發(fā)新的抗感染藥物已成為人類研究的一個(gè)方向。研究顯示青蒿素及其衍生物也具有一定的抗菌作用，但其抗菌作用均較弱，且對于不同的革蘭陽性菌、革蘭陰性菌，青蒿素及其衍生物具有不同的抗菌活性，如DHA對大腸桿菌的抗菌活性比青蒿琥酯和青蒿素強(qiáng)，但對金黃色葡萄球菌沒有明顯抗菌活性。隨著結(jié)核病疫情在許多國家死灰復(fù)燃、卷土重來，以及耐藥結(jié)核病患者數(shù)量持續(xù)上升，Kalani等[52]利用DHA進(jìn)行化學(xué)轉(zhuǎn)化，研發(fā)新的抗結(jié)核藥物發(fā)現(xiàn)，DHA及其衍生物抗結(jié)核潛力，DHA-1D可殺死小鼠骨髓巨噬細(xì)胞感染模型中62%的細(xì)胞內(nèi)結(jié)核分枝桿菌。幽門螺桿菌感染可誘發(fā)慢性胃炎，與胃癌發(fā)病的密切相關(guān)。Sisto等[53]首次體外實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證青蒿素及衍生物(包括DHA)具有抗細(xì)胞內(nèi)幽門螺旋桿菌活性的作用，特別是與抗生素聯(lián)合使用時(shí)能明顯增強(qiáng)其抗菌效果，表明青蒿素及衍生物有治療幽門螺旋桿菌感染的潛力。進(jìn)一步有學(xué)者研究證實(shí)，青蒿素及其衍生物青蒿琥酯和DHA能抑制幽門螺桿菌和胃癌細(xì)胞的生長，抑制幽門螺桿菌與胃癌細(xì)胞的黏附，增強(qiáng)ROS的產(chǎn)生而減少幽門螺桿菌[54]。DHA還具有抗真菌作用，DHA作用于煙草鏈格孢菌后，一方面破壞細(xì)胞膜完整度，胞內(nèi)核酸不斷流失，另一方面抑制麥角甾醇的合成，阻礙真菌細(xì)胞的新陳代謝，破壞真菌孢子[55]。在一些體外研究中報(bào)道了青蒿素及其衍生物(包括DHA)具有抗病毒特性，DHA對寨卡病毒的復(fù)制有部分抑制作用[56]。而合成的DHA三唑衍生物則具有一定的抗HIV病毒作用。

6 抗纖維化作用

肺纖維化是正常在肺泡組織被破壞后經(jīng)過異常修復(fù)導(dǎo)致結(jié)構(gòu)異常、瘢痕形成的一類疾病，對人類健康危害極大。研究顯示，DHA能有效降低大鼠肺組織轉(zhuǎn)化生長因子-β1(TGF-β1)和Smad 2/3蛋白表達(dá)水平，對攝入矽塵或博萊霉素誘導(dǎo)的大鼠肺纖維化有抑制作用[57]。DHA也可通過顯著降低博萊霉素誘導(dǎo)的肺纖維化患者的氧化應(yīng)激和膠原合成水平，抑制Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞分化，減輕肺損傷和纖維化[58]。DHA除可減輕肺纖維化外，對其他器官的纖維化的改善也有作用，如DHA可以通過抑制PI3K/AKT途徑調(diào)節(jié)成纖維細(xì)胞增殖和分化來減輕腎纖維化，可作為治療腎纖維化的藥物[59]。在一項(xiàng)有關(guān)肝纖維化的研究中發(fā)現(xiàn)，DHA可通過ROS-JNK1/2途徑，介導(dǎo)DHA誘導(dǎo)自噬，增加了活化肝星狀細(xì)胞的自噬體生成和自噬通量，抑制大鼠肝纖維化模型活化肝星狀細(xì)胞促炎細(xì)胞因子的表達(dá)和炎癥反應(yīng)，對抗肝纖維化在內(nèi)的疾病[60]。也有研究顯示DHA可降低了α-平滑肌肌動(dòng)蛋白(α-SMA)、α1(Ⅰ)膠原和纖維連接蛋白的表達(dá)，可能通過PDGF-βR/ERK途徑靶向活化肝星狀細(xì)胞來減輕肝纖維化[61]。

7 討論

DHA作為活性較強(qiáng)的青蒿素類衍生物，首先廣泛應(yīng)用于抗瘧疾方面，但在藥物臨床應(yīng)用過程中發(fā)現(xiàn)DHA的藥理作用并不僅僅局限于瘧疾的治療，在腫瘤性疾病的治療中也獲得較多的應(yīng)用和研究。DHA可通過多種腫瘤相關(guān)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路(如Wnt/-catenin通路、p38MAPK、JAK2/STAT3、NF-κB、MYC/MAX、AP-1、CREBP、mTOR等)，對腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生包括氧化應(yīng)激反應(yīng)產(chǎn)生活性氧，DNA損傷和修復(fù)，各種細(xì)胞死亡模式(包括細(xì)胞凋亡、自噬、鐵壞死等)，細(xì)胞周期阻滯，抑制血管生成，抗侵襲和遷移等作用方式抑制腫瘤細(xì)胞生長或促進(jìn)其死亡。針對寄生蟲病的發(fā)病控制多以吡喹酮、阿苯達(dá)唑等化療藥物為主，藥物嚴(yán)重的不良反應(yīng)和毒性，以及藥物誘導(dǎo)耐藥性也是疾病治療的一個(gè)難題，目前研究顯示包括DHA在內(nèi)的青蒿素及其衍生物可老藥新用，對蠕蟲等寄生蟲病有較好的治療效果，應(yīng)用前景值得期待。此外，DHA也具備一定的抗菌、抗自身免疫性疾病、抗纖維化等治療作用，但研究成果不多，對于其是否能作為現(xiàn)有治療藥物的替代藥物尚需進(jìn)一步研究。更為關(guān)鍵的是，雖然DHA對多種疾病具有一定的治療作用或治療潛力，但對其作用機(jī)制研究尚不充分，相信隨著DHA藥物作用機(jī)制研究的不斷探索和深入，可以較為詳細(xì)地了解DHA臨床適應(yīng)證，闡明該藥物在各疾病治療中的藥理學(xué)和藥效學(xué)。青蒿素及其衍生物(包括DHA)，作為最早被確認(rèn)為抗瘧藥的舊藥物，將繼續(xù)創(chuàng)造新的故事。