PLR、D-二聚體和CA125在上皮性卵巢癌診斷及預(yù)后評(píng)估中的價(jià)值*

蔡針針，周 軍，任 真，潘世揚(yáng)

南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院檢驗(yàn)學(xué)部，江蘇南京 210029

在婦科惡性腫瘤中，卵巢癌的發(fā)病率位列第三位，并且惡性程度高，預(yù)后差[1-2]。美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)統(tǒng)計(jì)結(jié)果提示，在婦科惡性腫瘤中，卵巢癌致死率最高，占女性癌癥死亡總數(shù)的 5%，與卵巢癌早期患者相比，卵巢癌晚期患者預(yù)后更差，5年生存率低于30%[3]。有研究顯示，我國(guó)卵巢癌患者的年死亡人數(shù)約為5.2 萬人，占全球卵巢癌死亡人數(shù)的 42%[4]。卵巢癌以上皮性卵巢癌最多見，占90%[5]。因?yàn)槁殉参挥谂枨簧畈壳殷w積偏小等原因，卵巢癌具有發(fā)病隱匿、發(fā)病初期缺乏明顯的臨床癥狀及體征等特點(diǎn)，而這些特點(diǎn)使大多數(shù)卵巢癌患者來院就診時(shí)已處于疾病中、晚期，患者生命安全受到了嚴(yán)重威脅[6-7]。糖類抗原(CA)125是目前臨床上常用的卵巢癌篩查血清標(biāo)志物。有研究表明，慢性炎性反應(yīng)會(huì)促進(jìn)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及遷移[8-10]。近年來，炎性反應(yīng)指標(biāo)對(duì)惡性腫瘤的預(yù)測(cè)價(jià)值是研究的熱點(diǎn)，如血小板計(jì)數(shù)/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)(PLR)。D-二聚體(D-D)一直是癌癥相關(guān)研究的重點(diǎn)關(guān)注指標(biāo)[11]。本研究通過回顧性分析上皮性卵巢癌患者術(shù)前PLR、D-D和CA125水平，綜合評(píng)價(jià)3項(xiàng)指標(biāo)在上皮性卵巢癌診斷及預(yù)后評(píng)估中的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2015年1月至2020年12月本院收治的136例上皮性卵巢癌患者(上皮性卵巢癌組)、126例卵巢良性腫瘤患者(卵巢良性腫瘤組)的資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥18歲；(2)臨床病理資料齊全；(3)初診患者，未接受過治療；(4)病理學(xué)檢查和臨床確診。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并其他腫瘤；(2)伴有出血、凝血性疾病，嚴(yán)重器質(zhì)性疾病或感染；(3)臨床病理資料不全。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2方法

1.2.1檢測(cè)指標(biāo) 采集患者空腹?fàn)顟B(tài)下靜脈血2 mL 于乙二胺四乙酸(EDTA)抗凝管中，充分混勻，采用 Sysmex XN-10全自動(dòng)血液分析儀及配套試劑(日本Sysmex 公司)進(jìn)行外周血全血細(xì)胞計(jì)數(shù)，并計(jì)算 PLR。采集靜脈血 2.7 mL于 3.2% 的枸櫞酸鈉抗凝管中，1 500×g 離心15 min，分離血漿，采用Sysmex CS 5100全自動(dòng)血凝分析儀及配套試劑(日本 Sysmex 公司)檢測(cè)血漿纖維蛋白原(FIB)等凝血指標(biāo)。采集靜脈血3.5 mL于含分離膠的真空采血管中，1 200×g 離心10 min，分離血清，采用Beckman Coulter AU5800全自動(dòng)生化分析儀及配套試劑(美國(guó)Beckman Coulter公司)檢測(cè)血清三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)及清蛋白(ALB)。采集靜脈血3.5 mL于含分離膠的真空采血管中，1 200×g 離心 10 min，分離血清，采用Cobas e602電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀及配套試劑(瑞士Roche 公司)檢測(cè)血清CA125。所有檢測(cè)項(xiàng)目每年參加國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)臨床檢驗(yàn)中心室間質(zhì)評(píng)，成績(jī)均合格，且當(dāng)日室內(nèi)質(zhì)控均在控。

1.2.2收集資料 收集所有患者人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征和臨床病理學(xué)特征資料。人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征包括患者年齡和是否絕經(jīng)。臨床病理學(xué)特征包括有無腹水、有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等。

1.2.3隨訪方法 利用入院復(fù)查或電話聯(lián)系等形式對(duì)上皮性卵巢癌患者進(jìn)行隨訪，首次隨訪時(shí)間為術(shù)后1個(gè)月，之后每隔3個(gè)月隨訪一次；隨訪內(nèi)容包括腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)和影像學(xué)檢查等，隨訪截止日期為2021年3月31日。隨訪終點(diǎn)事件為患者術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移或因癌癥及相關(guān)原因死亡。隨訪結(jié)束時(shí)，患者未發(fā)生終點(diǎn)事件，定義為預(yù)后良好；隨訪結(jié)束時(shí)，患者出現(xiàn)終點(diǎn)事件，定義為預(yù)后不良。失訪定義為中途退出研究，或死于其他與研究無關(guān)的原因。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS21.0統(tǒng)計(jì)軟件和R3.6.3軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理及統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料經(jīng)正態(tài)性檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以M(P25，P75)表示，采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)進(jìn)行比較。對(duì)單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量進(jìn)行多因素Logistic回歸分析。采用受試者工作特征(ROC)曲線下面積(AUC)判定PLR、D-D和CA125 單獨(dú)檢測(cè)和聯(lián)合檢測(cè)診斷上皮性卵巢癌的效能。生存分析采用 Kaplan-Meier法，利用Log-rank檢驗(yàn)比較組間生存率，各項(xiàng)指標(biāo)在生存分析中的最佳界值(cut off值)采用“survminer”程序包分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1兩組患者各項(xiàng)指標(biāo)比較 上皮性卵巢癌組與卵巢良性疾病組的年齡、白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)(Lym#)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(Neu#)、單核細(xì)胞計(jì)數(shù)(Mon#)、血小板計(jì)數(shù)(PLT)、PLR、血紅蛋白(Hb)、TG、ALB、凝血酶原時(shí)間(PT)、凝血酶時(shí)間(TT)、FIB、D-D、CA125水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者各項(xiàng)指標(biāo)比較[M(P25,P75)]

組別nPLT(×109/L)PLRRBC(×1012/L)Hb (g/L)TC(mmol/L)上皮性卵巢癌組136269(219.50,330.00)198.26(143.37,290.83)4.25(3.97,4.48)121.00(112.00,131.00)4.43(3.83,5.03)卵巢良性疾病組126224(184.75,256.5)116.34(92.18,139.57)4.40(4.12,4.59)129.00(119.00,135.00)4.35(3.81,4.97)P<0.001<0.0010.276<0.0010.361

組別nTG(mmol/L)ALB (g/L)PT (s)APTT (s)上皮性卵巢癌組1361.31(0.95,1.66)37.90(33.93,40.60)11.60(11.10,12.20)26.80(25.10,28.80)卵巢良性疾病組1260.93(0.67,1.32)40.00(37.70,42.80)11.10(10.70,11.70)27.50(26.00,29.43)P<0.001<0.0010.0080.100

組別nTT (s)FIB (g/L)D-D (mg/L)CA125(U/mL)上皮性卵巢癌組13617.20(16.50,18.00)3.24(2.68,4.41)2.09(0.94,3.19)461.35(105.30,1 447.50)卵巢良性疾病組12617.95(17.58,18.60)2.39(2.10,2.81)0.24(0.16,0.34)19.40(12.88,41.25)P<0.001<0.001<0.001<0.001

2.2多因素Logistic回歸分析發(fā)生上皮性卵巢癌的危險(xiǎn)因素 將單因素分析差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)納入多因素Logistic回歸分析。結(jié)果顯示：患者年齡大，以及PLR、D-D、CA125升高均為上皮性卵巢癌發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)，見表2。

表2 多因素Logistic回歸分析發(fā)生上皮性卵巢癌的危險(xiǎn)因素

2.3PLR、D-D和CA125診斷上皮性卵巢癌的效能 繪制PLR、D-D和CA125單獨(dú)和聯(lián)合檢測(cè)診斷上皮性卵巢癌的ROC曲線，結(jié)果顯示：?jiǎn)为?dú)檢測(cè)時(shí)，CA125診斷上皮性卵巢癌的效能最高，AUC為0.923，靈敏度和特異度分別為84.56%和88.10%，而后依次為D-D和PLR；兩兩聯(lián)合檢測(cè)時(shí)，D-D和CA125聯(lián)合檢測(cè)的AUC最大，為0.947，靈敏度和特異度分別為83.09%和96.83%；而3項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)的AUC最大，為0.955，靈敏度和特異度分別為86.03%和96.03%。見表3。

表3 3項(xiàng)目指標(biāo)單獨(dú)和聯(lián)合檢測(cè)診斷上皮性卵巢癌的效能比較

2.4不同特征上皮性卵巢癌患者PLR、D-D和CA125水平比較 不同年齡、絕經(jīng)狀態(tài)的患者PLR、D-D和CA125水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；腫瘤分期Ⅲ～Ⅳ期患者PLR、D-D和CA125水平明顯高于腫瘤分期Ⅰ～Ⅱ期患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。腹水<1 000 mL的患者PLR水平明顯低于腹水≥1 000 mL的患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者PLR、D-D和CA125水平明顯高于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 不同特征上皮性卵巢癌患者PLR、D-D和CA125水平比較[M(P25,P75)]

2.5不同PLR、D-D和CA125水平患者預(yù)后比較 隨訪結(jié)果顯示，136例患者中，44例失訪，共92例患者納入生存分析，其中34例預(yù)后良好，58例預(yù)后不良(腫瘤復(fù)發(fā)33例，轉(zhuǎn)移16例，死亡9例)。92例患者PLR、D-D和CA125的cut-off值分別為189.73、1.52 mg/L、583.20 U/mL。以此cut-off值將患者分為高PLR亞組(>189.73)和低PLR亞組(≤189.73)、高D-D亞組(>1.52 mg/L)和低D-D亞組(≤1.52 mg/L)、高CA125亞組(>583.20 U/mL)和低CA125亞組(≤583.20 U/mL)以分析各亞組預(yù)后情況。生存曲線分析結(jié)果顯示，低PLR亞組的生存時(shí)間長(zhǎng)于高PLR亞組(Z=4.154，P<0.001)；低 D-D亞組的生存時(shí)間長(zhǎng)于高D-D亞組(Z=3.29，P=0.001)；低CA125亞組的生存時(shí)間長(zhǎng)于高CA125亞組(Z=3.41，P<0.001)。見圖1。

注：A為不同PLR水平患者生存曲線分析；B為不同D-D水平患者生存曲線分析；C為不同CA125水平患者生存曲線分析。

3 討 論

卵巢癌屬于女性常見的惡性腫瘤，發(fā)病率和病死率均很高，尤其是晚期患者生存率低且生活質(zhì)量差。卵巢癌的臨床癥狀無特異性，主要包括盆腔疼痛、腹脹、尿頻、尿急、進(jìn)食困難、飽腹感等。影像學(xué)檢查和血清腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)是輔助診斷卵巢癌的重要手段，但其確診尚需病理組織學(xué)證據(jù)。盡管對(duì)多種腫瘤標(biāo)志物單獨(dú)或聯(lián)合檢測(cè)，以及超聲檢查等用于卵巢癌的篩查進(jìn)行了很多探索，但目前尚無有效的篩查手段。有研究顯示，Ⅲ～Ⅳ期上皮性卵巢癌患者5年生存率僅為15%～45%[12]。因此，為有效改善卵巢癌患者預(yù)后，提高患者生存質(zhì)量，對(duì)卵巢癌患者的早期診斷尤為重要。

近年來，炎性反應(yīng)指標(biāo)對(duì)惡性腫瘤的預(yù)測(cè)價(jià)值是研究的熱點(diǎn)[13-14]，如PLR。腫瘤患者常伴有凝血-纖溶系統(tǒng)的異常[15]。CA125是目前篩查卵巢癌的常用指標(biāo)，有研究表明80%的晚期卵巢癌患者伴有CA125升高，50%～60%的早期卵巢癌患者伴有CA125升高，且乳腺癌、肺癌等其他惡性腫瘤患者，以及子宮內(nèi)膜異位癥、妊娠期、月經(jīng)期女性 CA125水平也會(huì)升高[16]。CA125診斷腫瘤特異性較差，單靠 CA125診斷卵巢癌存在局限性。本研究通過分析上皮性卵巢癌患者術(shù)前血常規(guī)、凝血指標(biāo)和CA125水平，綜合評(píng)價(jià)PLR、D-D和CA125在上皮性卵巢癌診斷及預(yù)后中的價(jià)值。

本研究結(jié)果顯示，與卵巢良性腫瘤患者相比，上皮性卵巢癌患者PLR、D-D和CA125水平均明顯升高，提示這3項(xiàng)指標(biāo)對(duì)診斷上皮性卵巢腫瘤有一定價(jià)值。而且當(dāng)PLR、D-D和CA125聯(lián)合檢測(cè)時(shí)，AUC最大(AUC=0.955)，靈敏度和特異度分別為86.03%和96.03%，診斷效能優(yōu)于CA125。生存曲線分析結(jié)果顯示，高水平PLR、D-D和CA125患者的生存時(shí)間短于低水平PLR、D-D和CA125患者，提示較高的PLR、D-D和CA125水平預(yù)示上皮性卵巢癌患者可能預(yù)后不良。已有研究表明，在卵巢癌患者中可見PLT升高，并且PLT水平與卵巢癌患者的生存率相關(guān)[17]，血小板通過多種途徑與卵巢癌細(xì)胞相互作用，促進(jìn)卵巢癌細(xì)胞的擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致疾病的惡化。此外，血液中淋巴細(xì)胞的下降也被確定為影響多種癌癥預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[18]，其可能導(dǎo)致機(jī)體免疫防御功能低下，從而降低癌癥患者的存活率。RAUNGKAEWMANEE等[19]研究表明PLR≥200的患者5年無進(jìn)展生存期和5年總生存期明顯低于PLR<200的患者。另有研究對(duì)196例女性腫瘤患者(包括良惡性腫瘤)進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)卵巢癌患者D-D水平明顯升高[20]。上述研究都與本研究的結(jié)果一致，因此，PLR、D-D聯(lián)合CA125檢測(cè)有助于提高對(duì)上皮性卵巢癌的診斷及預(yù)后評(píng)估。

綜上所述，PLR、D-D和CA125聯(lián)合檢測(cè)可以作為上皮性卵巢癌診斷和預(yù)后評(píng)估的一種新方法，且操作簡(jiǎn)便，成本低，值得臨床推廣。