連續(xù)性血液透析濾過聯(lián)合托拉塞米治療急性腎損傷的臨床療效

馮智娟

中國人民解放軍空軍特色醫(yī)學(xué)中心，北京 100014

急性腎損傷(AKI)是由于腎臟損傷導(dǎo)致短期內(nèi)出現(xiàn)氮質(zhì)血癥、水電解質(zhì)失衡、酸堿失衡，是一種嚴(yán)重的臨床綜合征，可由多種病因引起[1]。AKI的特點(diǎn)是多種細(xì)胞和結(jié)構(gòu)損傷，腎小管上皮細(xì)胞損傷是AKI向慢性腎臟病(CKD)轉(zhuǎn)變的核心原因[2]。目前，還沒有完全闡明AKI的發(fā)生機(jī)制，與其相關(guān)的主要臨床情況包括手術(shù)、低血容量、心力衰竭和膿毒癥，以上情況均有潛在的低灌注風(fēng)險(xiǎn)，從而導(dǎo)致AKI發(fā)生[3]，且60%以上的AKI發(fā)生在重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)[4]。膿毒癥患者AKI的發(fā)展與病死率增加有關(guān)，且AKI發(fā)病率在不斷增加，給患者家庭和社會(huì)帶來了沉重的負(fù)擔(dān)[5-6]。臨床上治療AKI的方法較多，包括腎臟替換、連續(xù)性血液透析濾過(CVVHDF)，但是對(duì)于患者治療效果的優(yōu)劣并沒有明確的定論[7]。CVVHDF療法可以很好地控制液體和電解質(zhì)失衡狀況，清除尿毒癥毒素，預(yù)防并發(fā)癥。在危重患者中，糾正血容量不足和優(yōu)化血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)，使腎損傷最小化，可能促進(jìn)AKI的恢復(fù)[8-9]。托拉塞米是腎內(nèi)科常用的利尿藥物，能夠減輕腎臟負(fù)擔(dān)[10]。目前，國內(nèi)外關(guān)于CVVHDF聯(lián)合托拉塞米治療AKI患者的報(bào)道較少，因此，本研究主要采用CVVHDF聯(lián)合托拉塞米對(duì)AKI患者進(jìn)行治療，觀察其臨床治療效果，探究其對(duì)患者中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)載脂蛋白(NGAL)、白細(xì)胞介素(IL)-1、IL-6水平的影響，旨在為臨床治療AKI提供更多方案。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2016年1月至2018年1月本院收治的100例AKI患者為研究對(duì)象，納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)AKI的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考改善全球腎臟病預(yù)后組織(KDIGO)AKI診治指南[11]。(2)對(duì)CVVHDF治療及本研究所使用的藥物沒有禁忌證。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并嚴(yán)重的心功能不全、肝功能不全、急性感染等疾?。?2)合并惡性腫瘤；(3)有慢性腎臟疾病史，腎切除、腎移植病史；(4)預(yù)期壽命<90 d、妊娠、嚴(yán)重心律失常；(5)年齡<18歲。根據(jù)治療方法不同，將100例AKI患者分為聯(lián)合組和透析組，各50例。聯(lián)合組中感染部位包括10例膽道感染，12例急性胰腺炎，20例重癥肺炎，8例腹腔感染。透析組中感染部位包括12例膽道感染，13例急性胰腺炎，18例重癥肺炎，7例腹腔感染。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。本研究通過本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過后進(jìn)行，所有研究對(duì)象均自愿參與本研究，并簽署知情同意書。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2治療方法

1.2.1常規(guī)治療 對(duì)兩組患者均進(jìn)行常規(guī)治療。觀察患者血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，一旦發(fā)生低血壓應(yīng)立即為其進(jìn)行升壓治療。在30 min內(nèi)為患者補(bǔ)充500～1 000 mL 生理鹽水進(jìn)行液體復(fù)蘇,之后再根據(jù)患者的病情嚴(yán)重程度為其補(bǔ)液。靜脈注射7.5 mg/kg的阿米卡星注射液(生產(chǎn)廠家：上海信誼金藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字：H31021688),12 h注射1次。靜脈注射150 000 U/kg 的普魯卡因青霉素注射液(生產(chǎn)廠家：瑞陽制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20033317)，12 h注射1次。連續(xù)治療7 d。

1.2.2CVVHDF 兩組患者均進(jìn)行CVVHDF。首先選擇合適的穿刺點(diǎn)，酒精消毒穿刺部位，一般于股動(dòng)靜脈內(nèi)瘺穿刺，做好血管通路準(zhǔn)備。按醫(yī)囑從靜脈導(dǎo)管端推注低分子肝素鈉作為抗凝劑，采用CVVHDF裝置(生產(chǎn)廠家：瑞普利金生物科技有限公司，型號(hào)：Prismaflex)、REXEEDTM-18AC濾器(聚砜膜，膜面積為1.8 m2)，按照體外循環(huán)管路走向，檢查體外循環(huán)各個(gè)連接處和管路開口，調(diào)整血流量為50～100 mL/min，采用前稀釋法，24 h持續(xù)濾過，每周3～4次，病情穩(wěn)定后可逐漸減少次數(shù)至每周2次。7 d為1個(gè)療程，4個(gè)療程后進(jìn)行療效比較。濾器和管路使用前先以50 mg/L的肝素生理鹽水沖洗管道，有出血傾向患者使用低分子肝素抗凝，有嚴(yán)重出血傾向患者使用無肝素、定時(shí)生理鹽水沖洗管道。

1.2.3托拉塞米治療 聯(lián)合組在透析組治療的基礎(chǔ)上加用托拉塞米(生產(chǎn)廠家：南京優(yōu)科制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字號(hào)：H20040846，規(guī)格為1片10 mg)，可根據(jù)患者實(shí)際情況調(diào)整劑量。每日口服1次，每次1片。7 d為一個(gè)療程，4個(gè)療程后進(jìn)行療效比較。

1.3檢測方法 取所有患者治療前后24 h內(nèi)采集的5 mL肘靜脈血，以3 000 r/min離心10 min，取離心后的上清液，放置于冰箱中(—80 ℃)，保存待測。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)法檢測血清NGAL、IL-6、C反應(yīng)蛋白(CRP)水平，試劑盒購自上海聯(lián)邁生物工程有限公司，操作嚴(yán)格遵循試劑盒說明書要求進(jìn)行；血清 PCT 水平采用免疫發(fā)光法檢測，檢測儀器及試劑均由基蛋生物科技股份有限公司提供。采用全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀(貝克曼庫爾特公司，DxH800型號(hào))及全自動(dòng)生化分析儀(貝克曼庫爾特公司，Synchron Lx20型號(hào))檢測血清肌酐(SCr)、血尿素氮(BUN)。

1.4療效的判定標(biāo)準(zhǔn) 有效：臨床癥狀消失，尿量恢復(fù)正常，腎功能指標(biāo)正常，水電解質(zhì)及酸堿度處于平衡狀態(tài)，生命體征良好；顯效：臨床癥狀基本消失，各項(xiàng)指標(biāo)趨于正常；無效：與上述各項(xiàng)不符合?？傆行?(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.5觀察指標(biāo) 比較治療前后兩組患者的NGAL、IL-1、IL-6水平；比較治療前后兩組患者的BUN、SCr及CRP水平；觀察治療期間兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括出血、感染、低血壓。

2 結(jié) 果

2.1兩組臨床療效比較 聯(lián)合組總有效率(96.00%)明顯高于透析組(84.00%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組臨床療效比較[n(%)]

2.2兩組治療前后NGAL、IL-1、IL-6水平比較 治療前，兩組的NGAL、IL-1、IL-6水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組的NGAL、IL-1、IL-6水平均明顯降低，且聯(lián)合組NGAL、IL-1、IL-6水平下降幅度明顯大于透析組，兩組治療后與治療前及兩組治療后比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療前后NGAL、IL-1、IL-6水平比較

2.3兩組治療前后BUN、SCr、CRP 水平比較 治療前，兩組的BUN、SCr、CRP水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組的BUN、SCr、CRP水平均明顯降低，且聯(lián)合組BUN、SCr、CRP水平降低幅度明顯大于透析組，兩組治療后與治療前及兩組治療后比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組治療前后BUN、SCr、CRP水平比較

2.4治療期間兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 治療期間兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.665，P=0.386)。見表5。

表5 治療期間兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較[n(%)]

3 討 論

AKI是危重癥患者最常見、最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，是導(dǎo)致患者不良結(jié)局的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[12]。AKI和CKD均為終末期腎衰竭(ESRD)的前兆，雖然近年來治療方案有重大改善，但AKI危重癥患者的病死率仍≥50%[13-14]。研究表明，1/4患者入住ICU后的前7 d發(fā)生了AKI。嚴(yán)重的AKI會(huì)增加患者死亡的風(fēng)險(xiǎn)[15]。 CVVHDF是臨床上常用的治療方法，具有確保血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性，嚴(yán)格控制體重和保持酸堿平衡的特點(diǎn)[16]。托拉塞米在體內(nèi)生物利用度方面的變化小，作用時(shí)間長，具有可預(yù)測的藥物代謝動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)特點(diǎn)，對(duì)電解質(zhì)平衡的影響較小，患者對(duì)其耐受性高，且托拉塞米可阻斷腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)[17]。藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)分析表明，使用托拉塞米相較于呋塞米使患者住院天數(shù)減少了80%，節(jié)約了患者住院費(fèi)用及醫(yī)療資源[18]。

NGAL是一種鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，由胚胎腎臟的輸尿管芽分泌，其釋放具有腎臟保護(hù)作用，其誘導(dǎo)作用使腎功能最大限度地保存，細(xì)胞凋亡減少和增殖反應(yīng)增強(qiáng)。許慧慧等[18]研究發(fā)現(xiàn)，NGAL與病情嚴(yán)重程度密切相關(guān)，腎小管損傷及缺血程度加重，NGAL水平越高，NGAL對(duì)早期AKI的診斷準(zhǔn)確率高達(dá)88%。王佳等[19]通過單因素和多因素分析發(fā)現(xiàn)，NGAL與AKI患者臟器功能障礙存在密切關(guān)系，NGAL水平的升高影響AKI患者腎功能轉(zhuǎn)歸，加重了腎臟損傷，導(dǎo)致患者預(yù)后不良，NGAL是AKI敏感、特殊的指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，治療后，聯(lián)合組與透析組NGAL水平均降低，CVVHDF聯(lián)合托拉塞米治療AKI患者的NGAL水平較單純CVVHDF治療AKI患者更低。說明托拉塞米可輔助CVVHDF治療，其降低NGAL水平效果更明顯。在腎損傷的情況下，遠(yuǎn)端腎小管內(nèi)NGAL蛋白合成迅速增加；近端腎小管在缺血性腎損傷的作用下，導(dǎo)致NGAL水平迅速升高；腎小球低濾過水平阻礙了NGAL的代謝，導(dǎo)致NGAL水平升高。血清NGAL是預(yù)測AKI發(fā)生的一項(xiàng)重要指標(biāo)[20]。

IL-1、IL-6是機(jī)體炎性反應(yīng)的標(biāo)志物。本研究采用 CVVHDF聯(lián)合托拉塞米治療AKI患者，探究其臨床療效，觀察其對(duì)NGAL、IL-1、IL-6表達(dá)水平的影響，為臨床治療提供新思路。IL-6是一種促炎介質(zhì)，能刺激炎性反應(yīng)，并與多種細(xì)胞因子相互作用，患者血清IL-6水平越高，說明病情越嚴(yán)重，預(yù)后越差。楊宏偉等[21]的研究發(fā)現(xiàn)，IL-6水平與急性生理與慢性健康狀況評(píng)價(jià)系統(tǒng)Ⅱ評(píng)分呈正相關(guān)，IL-6對(duì)AKI患者預(yù)后的預(yù)測具有一定的價(jià)值。有研究發(fā)現(xiàn)，通過CVVHDF治療，腎功能改善，患者尿量、SCr、BUN水平恢復(fù)正常，IL-6水平逐漸下降，病情得到緩解[22]。在本研究中，治療后，兩組患者的IL-1、IL-6水平均下降，聯(lián)合組較透析組更趨于正常水平，原因在于CVVHDF能夠過濾掉大量的有害物質(zhì)，同時(shí)聯(lián)合應(yīng)用托拉塞米可促進(jìn)患者排泄代謝產(chǎn)物，增加尿量，減少炎癥因子對(duì)腎臟的損傷，調(diào)節(jié)患者水、電解質(zhì)平衡，從而改善患者腎功能。張丹丹等[22]對(duì)膿毒血癥合并AKI患兒采用CVVHDF治療，糾正患兒脫水及酸堿平衡失調(diào)，改善了患兒的臨床癥狀，減少了并發(fā)癥的發(fā)生，提高了治療效果，患兒預(yù)后良好。董春霞等[23]研究發(fā)現(xiàn)，高劑量的托拉塞米治療對(duì)于患者的預(yù)后影響較小，高劑量組老年AKI患者SCr、BUN水平與預(yù)后呈負(fù)相關(guān)，在嚴(yán)重AKI情況下，CVVHDF聯(lián)合托拉塞米治療AKI患者效果明顯好于單純性的CVVHDF治療患者。KADIROGLU等[24]報(bào)道，急性腎臟衰竭患者炎癥因子水平升高可能增加患者病死率。本研究結(jié)果顯示，透析組無效8例(16.00%)，明顯多于聯(lián)合組的2例(4.00%)。說明CVVHDF聯(lián)合托拉塞米治療的AKI患者臨床效果較單純CVVHDF治療的AKI患者更好，與彭川等[25]的研究結(jié)果一致。

本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組1例患者出現(xiàn)低血壓，透析組2例患者出現(xiàn)低血壓，需使用升血壓藥物，其余患者均維持血壓、心率、體溫、呼吸等生命體征及血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定。兩組均有1例患者出血，使用低分子肝素抗凝，嚴(yán)重出血傾向患者使用無肝素、定時(shí)生理鹽水沖洗管道。

綜上所述，CVVHDF聯(lián)合托拉塞米治療AKI患者不僅能夠明顯提高臨床療效，有效降低患者NGAL、IL-1、IL-6水平，改善患者腎功能，且不良反應(yīng)少，安全性高，值得在臨床中廣泛應(yīng)用。然而本研究樣本數(shù)據(jù)有限，得出的結(jié)論具有一定的局限性，仍需要大數(shù)據(jù)研究證實(shí)。