血清神經(jīng)酰胺C16、C24水平及其比值變化在腦出血后抑郁診斷中的臨床價值

王洪美，鄭光輝，劉建華，呂 虹，張國軍△

1.首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院檢驗科，北京 100070；2.首都醫(yī)科大學附屬北京康復醫(yī)院檢驗科，北京 100144

腦卒中后抑郁(PSD)是腦卒中后最常見且嚴重的并發(fā)癥之一，至少有1/3的患者腦卒中后1年內(nèi)會出現(xiàn)抑郁[1-2]。目前，臨床上抑郁癥的診斷主要依靠24項漢密爾頓抑郁量表(HAMD-24)、抑郁自評量表(SDS)等量表及專業(yè)醫(yī)生的主觀判斷，缺點是主觀性強和易受到患者暫時性情緒的影響[3]。臨床發(fā)現(xiàn)藥物干預對PSD的治療、預防均有較好的效果，可能有助于患者肢體功能和認知水平的恢復，但尚無確切的實驗室指標來支持使用藥物對PSD進行預防。因此，需要對PSD的發(fā)病機制做進一步研究，篩查出對PSD有診斷意義的相關生物標志物,為制訂合理的預防性藥物治療方案提供依據(jù)[4]。前期有研究者在體外實驗、動物模型實驗及抑郁癥患者中發(fā)現(xiàn)了神經(jīng)酰胺水平的改變，提出神經(jīng)酰胺可能是聯(lián)絡抑郁癥中樞神經(jīng)損傷與外周神經(jīng)炎性反應、氧化應激之間的重要環(huán)節(jié)[5]，在腦出血患者中是否也存在該類物質(zhì)的改變值得探討。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇首都醫(yī)科大學附屬北京康復醫(yī)院2018年7—11月收治的60例腦出血患者為觀察組，年齡≥18歲，男41例、女19例?；颊叻?995年中華醫(yī)學會全國第4屆腦血管病會議制定的腦出血診斷標準，均經(jīng)頭顱計算機斷層掃描(CT)或磁共振成像(MRI)證實，意識清晰無明顯理解障礙且愿意配合檢查?；颊吲懦龢藴剩汉喜⒙陨窠?jīng)疾病病史；患腦和(或)其他部位腫瘤；有抑郁癥病史或其他精神疾病病史；因嚴重失語、智力障礙、聽力障礙等原因而無法交流；臨床資料不全。同時隨機選擇同年齡段的體檢健康者10例納入健康對照組。本研究通過首都醫(yī)科大學附屬北京康復醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準后進行(批件號:KY2019-049-01)。

1.2收集基線數(shù)據(jù) 調(diào)查患者的基本情況，包括性別、年齡、病程、出血部位，是否合并高血壓、糖尿病、冠心病、高脂血癥，是否伴發(fā)腦梗死和(或)腔隙性腦梗死等病史，以及日常生活能力評定(Barthel指數(shù))評分和日常生活能力的轉歸情況。

1.3不同病程分組 根據(jù)患者首次診斷為腦出血的病程長短分為腦出血后<1個月組、腦出血后1～<3個月組、腦出血后3～<6個月組和腦出血后≥6個月組。

1.4指標檢測 患者入院時隨實驗室常規(guī)檢查留取血液標本，并進行SDS評分。采用高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜(HPLC-MS/MS，Waters-TQD質(zhì)譜檢測器LC/MS/MS，美國)技術檢測血清神經(jīng)酰胺C16、C24水平，同時檢測患者血常規(guī)、生化及凝血等指標。

1.5抑郁診斷 對患者進行SDS測評，根據(jù)SDS評分將發(fā)生抑郁的30例患者作為腦出血后抑郁組，將未發(fā)生抑郁的30例患者作為腦出血后非抑郁組。

2 結 果

2.1腦出血后抑郁組與腦出血后非抑郁組的基線資料比較 腦出血后抑郁組的平均年齡、合并糖尿病比例高于腦出血后非抑郁組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；兩組其余基線資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 腦出血后抑郁組與腦出血后非抑郁組基線資料比較或n(%)]

續(xù)表1 腦出血后抑郁組與腦出血后非抑郁組基線資料比較或n(%)]

2.2不同病程患者與健康對照者血清神經(jīng)酰胺水平比較 血清神經(jīng)酰胺C16、C16/C24在腦出血后<1個月組最高，健康對照組最低，多重比較顯示，腦出血后<1個月組的血清神經(jīng)酰胺C16水平、C16/C24與健康對照組比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，其他各組之間比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。神經(jīng)酰胺C24在腦出血后1～<3個月組最低，在健康對照組最高，但各組之間比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。隨著病程的進展，血清神經(jīng)酰胺C16、C24及C16/C24總體上有逐漸向健康人群水平接近的趨勢。見表2。

表2 不同病程患者與健康對照者血清神經(jīng)酰胺水平比較

組別n合并高脂血癥否是伴發(fā)腦梗死否是日常生活能力評定等級輕中度重度日常生活轉歸能力好轉變差、未變腦出血后非抑郁組3014(46.7)16(53.3)23(76.7)7(23.3)7(23.3)23(76.7)18(60.0)12(40.0)腦出血后抑郁組3020(66.7)10(33.3)17(56.7)13(43.3)8(26.7)22(73.3)15(50.0)15(50.0)χ2/t2.4432.7000.0890.606P0.1180.1000.7660.436

2.3腦出血后抑郁組與腦出血后非抑郁組的血液學指標比較 腦出血后抑郁組的神經(jīng)酰胺C16和C16/C24高于腦出血后非抑郁組和健康對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。腦出血后抑郁組的血小板計數(shù)、空腹血糖和纖維蛋白原水平高于腦出血后非抑郁組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。其余指標各組間比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 腦出血后抑郁組與腦出血后非抑郁組的血液學指標比較或M(P25,P75)]

組別n紅細胞計數(shù)(×1012/L)血紅蛋白(g/L)血小板計數(shù)(×109/L)C反應蛋白(mg/L)腦出血后非抑郁組304.13±0.59126.63±13.62219.97±54.962.57(1.00,3.00)腦出血后抑郁組304.31±0.54127.37±16.06279.60±67.209.18(1.00,7.50)健康對照組10————Z/t—1.243—0.191—3.762—1.783P0.2190.849<0.0010.075

組別n空腹血糖(mmol/L)總膽固醇(mmol/L)三酰甘油(mmol/L)低密度脂蛋白膽固醇(mmol/L)高密度脂蛋白膽固醇(mmol/L)腦出血后非抑郁組305.16(4.50,5.27)4.20±0.921.72(1.06,2.15)2.62±0.751.02(0.90,1.09)腦出血后抑郁組306.24(4.69,6.43)4.44±1.021.63(1.17,1.96)2.89±0.911.05(0.88,1.17)健康對照組10─────Z/t—2.166—0.973—0.170—1.273—0.429P0.0300.3350.8650.2080.668

續(xù)表3 腦出血后抑郁組與腦出血后非抑郁組的血液學指標比較或M(P25,P75)]

2.4腦出血后抑郁的Logistic多因素回歸分析 將是否為腦出血后抑郁(非抑郁=0，抑郁=1)作為因變量，納入年齡、是否合并糖尿病、神經(jīng)酰胺C16、C16/C24比值、血小板計數(shù)、空腹血糖、纖維蛋白原7項指標作為自變量，進行Logistic多因素回歸分析，結果顯示，神經(jīng)酰胺C16水平、血小板計數(shù)越高，腦出血后抑郁發(fā)生的風險越高(OR>1，P<0.05)。見表4。

表4 腦出血后抑郁的Logistic多因素回歸分析

2.5ROC曲線分析 神經(jīng)酰胺C16診斷腦出血后抑郁的ROC曲線下面積(AUC)為0.798(95%CI：0.678～0.918)，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見圖1。

圖1 神經(jīng)酰胺C16診斷腦出血后抑郁的ROC曲線

3 討 論

隨著神經(jīng)科學的發(fā)展，發(fā)現(xiàn)神經(jīng)多肽、第二信使、細胞凋亡、細胞因子及基因的相互作用等在抑郁癥的發(fā)生、發(fā)展中起到了重要作用，也為進一步探討PSD的病因機制提供了更廣的思路。通過對多種生物標志物進行監(jiān)測，建立生物標志物相關模型，盡早識別抑郁的癥狀，及時進行心理干預和采取有效藥物治療，對降低PSD發(fā)生率、促進神經(jīng)功能缺損恢復、提高腦卒中患者的生存率和生活質(zhì)量具有重要意義。大量研究對PSD的相關影響因素進行了分析，但腦出血與神經(jīng)酰胺的相關研究卻鮮有報道[6-9]。本研究發(fā)現(xiàn)，腦出血后抑郁組的神經(jīng)酰胺C16、C16/C24均高于健康對照組和腦出血后非抑郁組，而各組間神經(jīng)酰胺C24比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。多因素Logistic回歸分析顯示，神經(jīng)酰胺C16升高為腦出血后抑郁發(fā)生的危險因素(OR>1)。

GULBINS等[10]發(fā)現(xiàn)，大腦中神經(jīng)酰胺水平的降低對患病小鼠具有抗抑郁的作用，一些常用抗抑郁藥物可以讓小鼠體內(nèi)的神經(jīng)酰胺水平趨于正常。酸性鞘磷脂酶(ASM)是鞘脂類代謝的關鍵酶，能水解鞘磷脂生成神經(jīng)酰胺，調(diào)節(jié)神經(jīng)酰胺動態(tài)平衡[5]。一項對重度抑郁癥人群研究發(fā)現(xiàn)，ASM及其反應產(chǎn)物神經(jīng)酰胺可能在抑郁癥的病理、生理和抗抑郁藥物的治療作用中起作用[11]。另一項對阿爾茨海默病患者的研究發(fā)現(xiàn)，重度抑郁的阿爾茨海默病患者血漿神經(jīng)酰胺水平也會升高[12]。此外，體外實驗發(fā)現(xiàn)，抗抑郁藥物丙咪嗪和阿米替林可誘導培養(yǎng)細胞中ASM活性的長期降低[13]。另外一項體外實驗顯示，神經(jīng)酰胺可減少體外神經(jīng)元的增殖[14]，可能抑郁影響了海馬神經(jīng)網(wǎng)絡的恢復。以上研究表明，神經(jīng)酰胺參與細胞存活、增殖、分化、凋亡等基礎生命過程[11-15],這些研究雖然研究對象不同，但從側面支持了本研究的發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)酰胺可能成為將來腦出血后抑郁的潛在診斷指標或治療靶點之一。

通過對血清神經(jīng)酰胺C16繪制ROC曲線，發(fā)現(xiàn)神經(jīng)酰胺C16診斷腦出血后抑郁的AUC為0.798(95%CI：0.678～0.918)，說明神經(jīng)酰胺C16對腦出血后抑郁具有較好的診斷能力。

本研究結果顯示，隨著病程的進展血清神經(jīng)酰胺C16、C24及C16/C24總體上有逐漸向健康人群水平接近的趨勢。其他學者研究PSD多發(fā)生于腦卒中發(fā)病后1年內(nèi)，3個月內(nèi)發(fā)病率尤其較高[16]； 另有研究認為，PSD發(fā)病高峰在腦卒中后1個月[17]，也有報道稱發(fā)病高峰在腦卒中后 3～6 個月[18-19]。本研究雖然發(fā)現(xiàn)腦出血后隨病程進展以上3項指標的水平呈現(xiàn)一定規(guī)律性變化，但未發(fā)現(xiàn)在腦出血后每個病程組3項指標比較有明顯差異，可能與研究對象、標本類型、方法學、評估時間點和用于測量抑郁的工具不同有關。

綜上所述，腦出血后神經(jīng)酰胺C16水平升高可能會增加抑郁發(fā)生的風險，C16也有望成為診斷腦出血后抑郁的生物標志物之一。