口服利福平聯(lián)合超聲引導(dǎo)穿刺治療肉芽腫小葉性乳腺炎的回顧性研究

仇伊爾， 鄔穎杰， 仇騫慧， 陸國文

（寧波大學(xué)附屬人民醫(yī)院甲乳外科，浙江 寧波 315040）

臨床上乳腺炎分為哺乳期乳腺炎和非哺乳期乳腺炎，而非哺乳期乳腺炎包括導(dǎo)管周圍乳腺炎和肉芽腫小葉性乳腺炎（granulomatous lobular mastitis,GLM）[1]。GLM又稱肉芽腫性乳腺炎、特發(fā)性肉芽腫性乳腺炎等，是一種相對少見的慢性非特異性乳腺良性疾病，病理特征是以乳腺小葉為中心的非干酪樣肉芽腫病變，常伴膿腫或竇道形成[2]。目前其病因和發(fā)病機(jī)制不明，且無特異性治療方法，臨床上往往以外科手術(shù)為主，同時(shí)聯(lián)合短期類固醇激素治療以及中醫(yī)和中西醫(yī)治療[3]。越來越多的研究認(rèn)為，手術(shù)治療并不是GLM的標(biāo)準(zhǔn)治療措施，手術(shù)范圍過小易致術(shù)后復(fù)發(fā)，過大則影響乳房外觀。目前GLM治療有較多爭議。國內(nèi)、外均有口服利福平或異煙肼、利福平、吡嗪酰胺三藥聯(lián)合治療GLM的研究[4-5]，也有抗結(jié)核藥物治療漿細(xì)胞乳腺炎的臨床研究[6-7]。本研究回顧性分析口服利福平聯(lián)合超聲穿刺治療GLM的療效。

資料與方法

一、一般資料

2017年1月至2019年1月我院經(jīng)粗針穿刺病理診斷為GLM的10例病人為研究對象，中位年齡34（28～37）歲。均有生育、母乳喂養(yǎng)史。有急性乳腺炎史1例。既往服用避孕藥或雌激素3例。均無結(jié)節(jié)性紅斑等乳腺外表現(xiàn)。均無外科手術(shù)、免疫抑制劑或抗生素治療史。均無吸煙、結(jié)核和自身免疫疾病史，無嚴(yán)重心血管等器質(zhì)性疾??；無藥物禁忌證；嚴(yán)重不良反應(yīng)。均如期隨訪。

病程3 d至6個(gè)月不等。2位病理醫(yī)師均診斷為GLM。鏡下可見：以乳腺小葉為中心的非干酪樣壞死性肉芽腫形成，伴有上皮樣細(xì)胞、多核巨細(xì)胞浸潤及以中性粒細(xì)胞為主的炎癥浸潤，多發(fā)微膿腫和脂肪壞死，排除炎癥、結(jié)核、韋格納肉芽腫病、異物性肉芽腫等其他表現(xiàn)[8-9]。

病人不包括孕婦。

二、治療方法

對于乳房未形成膿腫的病人，直接予口服利福平（浙江醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字 H33020235）治療，每天2次，每次300 mg，餐前1 h服用。對乳房超聲檢查證實(shí)形成膿腫的病人，先在B超引導(dǎo)下穿刺抽膿，同時(shí)口服利福平治療，劑量相同。定期復(fù)查肝功能。若肝功能異?；虺霈F(xiàn)嚴(yán)重消化道反應(yīng)，不能耐受，則終止。同時(shí)根據(jù)6～9個(gè)月的標(biāo)準(zhǔn)抗結(jié)核病治療（異煙肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇四聯(lián)抗結(jié)核）[4,6]。治療計(jì)劃為9個(gè)月。在 3、6、9、12個(gè)月隨訪過程中，如乳房超聲檢查發(fā)現(xiàn)膿腫未完全消失，均繼續(xù)穿刺抽膿。

三、評價(jià)指標(biāo)

治療前乳房體格檢查和超聲檢查為基線資料，治療 3、6、9、12 個(gè)月后隨訪，評價(jià)療效。

（1）治愈：局部紅腫、疼痛、瘺管等臨床癥狀完全消失，局部傷口愈合；乳房超聲檢查無GLM表現(xiàn)。

（2）失敗：利福平口服治療GLM的療效觀察終點(diǎn)，臨床癥狀和超聲檢查表現(xiàn)未完全消失。

（3）復(fù)發(fā)：臨床癥狀消失后再次出現(xiàn)乳腺腫塊或紅腫、疼痛等癥狀。

結(jié) 果

表1顯示，所有病人臨床癥狀均表現(xiàn)為可觸及的乳房腫塊，伴有乳房表面紅腫及乳房疼痛，以急性期表現(xiàn)為主。4例伴乳房潰瘍，2例乳房瘺管，4例乳頭溢液，5例伴乳房膿腫。其中超聲引導(dǎo)穿刺抽膿5例。B超影像學(xué)檢查顯示，所有病人均為不規(guī)則的低回聲區(qū)，5例為囊狀或管狀液性暗區(qū)，8例為腋窩淋巴結(jié)腫大。

表1 治療過程中臨床癥狀和乳房超聲檢查結(jié)果（n=10）

治療3個(gè)月后，臨床癥狀為可觸及的乳房腫塊降至7例，伴乳房表面紅腫降至4例，伴乳房疼痛降至3例，伴乳房潰瘍降至2例，伴乳房瘺管降至1例，伴乳頭溢液降至2例。超聲引導(dǎo)穿刺抽膿2例。B超影像學(xué)檢查顯示，不規(guī)則低回聲區(qū)降至7例，囊狀或管狀液性暗區(qū)降至2例，腋窩淋巴結(jié)腫大降至1例。

治療6個(gè)月后，臨床癥狀進(jìn)一步減少?？捎|及的乳房腫塊降至3例，伴乳房表面紅腫降至2例，伴乳房疼痛降至1例，伴乳房潰瘍降至1例。乳房瘺管和乳頭溢液癥狀均消失。超聲引導(dǎo)穿刺抽膿1例。B超影像學(xué)檢查顯示，不規(guī)則低回聲區(qū)降至4例，液性暗區(qū)降至1例，腋窩淋巴結(jié)腫大表現(xiàn)均消失。

治療9個(gè)月后，僅1例乳房表面紅腫，其余病人臨床癥狀均消失。影像學(xué)檢查也僅1例為乳腺液性暗區(qū)。

治療12個(gè)月后，10例臨床癥狀完全消失，B超影像學(xué)檢查正常。圖1和圖2為其中1例32歲病人的確診時(shí)及治療3、6、9個(gè)月的臨床體征和B超檢查表現(xiàn)。

圖1 32歲GLM病人乳房隨訪

圖2 32歲GLM病人乳房超聲檢查隨訪

在治療過程中，3例出現(xiàn)輕微的消化道反應(yīng)，表現(xiàn)為惡心嘔吐，其余病人無嚴(yán)重的消化道反應(yīng)和肝功能異常。

隨訪12個(gè)月后，無治療失敗和復(fù)發(fā)病例。10例均治愈。

討 論

GLM是一種慢性少見的乳腺良性疾病，最早由Kessler和Wolloch在1972年報(bào)道[10]。其病理學(xué)表現(xiàn)為乳腺小葉慢性非干酪樣壞死性肉芽腫性炎癥。臨床表現(xiàn)主要為乳腺腫塊和乳腺疼痛，急性期表現(xiàn)為膿腫、竇道和潰瘍，往往經(jīng)久不愈，且易復(fù)發(fā)，對病人的身心健康造成極大的影響[11]。該病需在排除乳腺結(jié)核和特異性乳腺肉芽腫性病變的基礎(chǔ)上，通過病理檢查確診[12-14]。

雖然病因和發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，但存在以下幾種假說：激素失衡[12]、自身免疫反應(yīng)[15-16]、微生物感染[17]、乳汁淤積[18-19]等。目前藥物治療和手術(shù)治療是主要手段。藥物治療以類固醇激素為主，抑制免疫反應(yīng)和減少炎癥[20]，對部分單純無痛性乳房腫塊有一定療效[21]。但長期激素治療存在很多不良反應(yīng)和禁忌證。長期使用類固醇會(huì)導(dǎo)致庫欣綜合征，如骨質(zhì)疏松、體重增加、血糖升高、消化道潰瘍和對感染的易感性增加等一系列不良反應(yīng)[22]。手術(shù)治療的選擇時(shí)機(jī)仍存在很多爭議[23]。對單純無痛性腫塊的病人建議局部切除治療，但易復(fù)發(fā)。對合并膿腫和瘺管的病人需廣泛切除和長期全身治療，然而會(huì)影響乳房美觀[24]。

國內(nèi)、外研究均表明棒狀桿菌感染與GLM具有密切關(guān)系。趙中華等[25]發(fā)現(xiàn)72例GLM病人標(biāo)本病原菌呈陽性，分離出棒狀桿菌53例（73.61%），且棒狀桿菌陽性率隨著時(shí)間延長而顯著上升。唐玲玲等[26]發(fā)現(xiàn)111例細(xì)菌培養(yǎng)陽性的病人標(biāo)本中，棒狀桿菌陽性率為70.27%。Paviour等[27]發(fā)現(xiàn)，25例中有15例標(biāo)本棒狀桿菌陽性。Oddó等[28]進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，棒狀桿菌被包裹在脂質(zhì)液泡中，被肉芽腫性炎癥所包圍。Taylor等[29]報(bào)道的GLM病灶標(biāo)本雖然抗酸桿菌結(jié)果為陰性，但其總結(jié)的17例GLM病例，2例采用單純抗結(jié)核治療，隨訪時(shí)間分別為2年、7年，無復(fù)發(fā)。4例抗結(jié)核+引流治療，3例抗結(jié)核+引流+類固醇治療，1例抗結(jié)核+引流+類固醇+甲氨蝶呤。隨訪1.5～12.0年，該8例中5例完全緩解，認(rèn)為抗結(jié)核治療有一定的臨床效果。

利福平是一種廣譜抗生素，對棒狀桿菌有較強(qiáng)的抗菌作用，對革蘭陽性或陰性細(xì)菌、病毒等也有療效。其機(jī)制可能是，與DNA依賴性RNA聚合酶形成穩(wěn)定的復(fù)合物，從而抑制RNA鏈的起始合成。國內(nèi)主要應(yīng)用利福平治療漿細(xì)胞性乳腺炎[6-7]，但無關(guān)于GLM的研究。本研究是口服利福平聯(lián)合超聲穿刺治療GLM的療效觀察。

本研究GLM病人在3、6和9個(gè)月的治療過程中，臨床癥狀和超聲檢查影像均表現(xiàn)出顯著的療效，且1年內(nèi)未復(fù)發(fā)。但本研究病人均為急性期表現(xiàn)或乳房已形成膿腫，無單純無痛性腫塊的病人。研究顯示對于單純無痛性腫塊病人建議先行手術(shù)治療，隨后予藥物鞏固治療[30]。然而，迄今為止，無治療GLM的標(biāo)準(zhǔn)方案，且部分輕癥病人存在自發(fā)愈合的可能性[31-32]。因此，對于急性期或已形成膿腫的GLM病人，建議口服利福平聯(lián)合超聲引導(dǎo)穿刺治療，這不僅減少復(fù)發(fā)，也能減少手術(shù)治療帶來的巨大創(chuàng)傷。本研究例數(shù)較少，還需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量來驗(yàn)證。