我院591 例藥品不良反應(yīng)報告分析

張新娜，李明，李瑞明*，徐東，楊同聚

（1.鄒城市人民醫(yī)院藥學(xué)部，山東 鄒城 273500；2.汶上縣人民醫(yī)院藥劑科，山東 汶上 272500）

藥品不良反應(yīng)（adverse drug reaction，ADR）是指合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的有害反應(yīng)[1]。ADR 監(jiān)測和上報制度的完善，使得ADR 報告的數(shù)量越來越多，引起的危害也越來越受到關(guān)注。醫(yī)療機構(gòu)內(nèi)ADR 的監(jiān)測、收集和上報為確?；颊哂盟幇踩峁┲匾罁?jù)。本研究對我院2016—2020 年收集的ADR 報告進行分析，旨在了解我院ADR 發(fā)生的特點及規(guī)律，以期為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

資料來源于我院2016 年1 月—2020 年12 月上報至國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)且系統(tǒng)確認接收的591 例ADR 報告數(shù)據(jù)，其中男性患者281 例，女性患者310例，年齡2 個月～89 歲，平均年齡（55.75±16.15）歲。納入標準：監(jiān)測網(wǎng)中確認上報成功且成功接收；一例ADR 報告中上報為多個藥品的只統(tǒng)計懷疑藥品；關(guān)聯(lián)性評價為肯定、很可能、可能的。排除標準：ADR 報告信息書寫不全的、監(jiān)測網(wǎng)未接收的。

1.2 方法

收集我院591 例ADR 報告信息，包括ADR 報告類型、報告人職業(yè)及科室分布、患者性別及年齡、給藥途徑、藥品種類、累及器官和（或）系統(tǒng)、引發(fā)嚴重ADR 的主要藥品及臨床表現(xiàn)、ADR 轉(zhuǎn)歸等進行統(tǒng)計分析。ADR 填寫和判斷標準參照《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法》規(guī)定。藥品種類參照《新編藥物學(xué)（第17 版）》[2]進行分類。同一藥品不同廠家不同劑型按一個品種計算。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用回顧性分析方法，借助Excle 表格對數(shù)據(jù)進行整理和統(tǒng)計分析，計數(shù)資料以（n）和（%）進行描述。

2 結(jié)果

2.1 ADR 報告類型

591 例ADR 報告中，“一般的”ADR 報告349 例，占59.05%；“嚴重的”ADR 報告209 例，占35.36%，“新的一般的”為28 例，占4.74%；“新的嚴重的”為5 例，占0.85%?！靶碌暮蛧乐氐摹盇DR 報告占比為40.95%。

2.2 ADR 報告的臨床資料分析

共591 例ADR 報告中女性多于男性，年齡主要集中于60 歲以上人群；共涉及13 種給藥途徑，主要為靜脈滴注；其中藥師上報病例數(shù)最多，主要發(fā)生于腫瘤科、感染性疾病科、呼吸內(nèi)科，見表1。

表1 ADR 報告的臨床資料

2.3 引發(fā)ADR 的藥品種類分布

591 例ADR 涉及16 類143 種藥品，其中抗腫瘤藥引發(fā)的ADR 例數(shù)最多，共涉及28 種藥品，277 例，占46.87%；其次為抗感染藥涉及19 種藥品，共78 例，占13.2%；其余依次是鎮(zhèn)痛藥、內(nèi)分泌系統(tǒng)藥、激素類藥，見表2。

表2 引發(fā)ADR 的藥品種類分布

2.4 累及器官和（或）系統(tǒng)

591 例ADR 報告中，消化系統(tǒng)損害最為常見，其次為血液系統(tǒng)損害和皮膚及其附件損害，見表3。

表3 ADR 累及器官和（或）系統(tǒng)

2.5 引發(fā)嚴重ADR 的主要藥品及臨床表現(xiàn)

嚴重ADR 的臨床表現(xiàn)主要是骨髓抑制，其次為胃腸道反應(yīng)、肝損害，見表4。

表4 引發(fā)嚴重ADR 的主要藥品及臨床表現(xiàn)

2.6 ADR 的轉(zhuǎn)歸

591 例ADR 報告中，483 例（占81.72%）經(jīng)相應(yīng)處理后好轉(zhuǎn)或痊愈。

3 討論

3.1 ADR 報告情況分析

我院“嚴重的”ADR 報告占比為35.36%，其數(shù)量遠高于2020 年國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測報告的10.0%[3]，卻遠低于2020 年美國嚴重藥品不良反應(yīng)報告占比62.36%[4]。世界衛(wèi)生組織（WHO）建議，新的和嚴重的藥品不良反應(yīng)報告占比30%以上具有警戒信號意義[5]，我院“新的和嚴重的”ADR 報告占比為40.95%，高于2020 年國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測報告的30.2%，對比數(shù)據(jù)可知，“嚴重的”ADR 的數(shù)量占絕大多數(shù)，而國家公布數(shù)據(jù)在于“新的”ADR 的數(shù)據(jù)占多數(shù)。因此我院下一步不良反應(yīng)的上報在關(guān)注“嚴重的”的基礎(chǔ)上可重點關(guān)注“新的”藥品不良反應(yīng)的搜集。我院嚴重藥品不良反應(yīng)報告占比高于國家，并不意味著我院藥品的安全性水平下降[6]，而意味著我院監(jiān)管部門掌握的信息越來越全面，對藥品的風(fēng)險更了解，對藥品的評價更加有依據(jù)。

3.2 ADR 報告臨床資料分析

本研究中591 例ADR 報告中女性多于男性，與傅瑞春等[7]的報道一致。我院為三級綜合醫(yī)院，收治男女患者均衡，但女性多于男性，可能與女性激素水平有關(guān)。我院60 歲以上患者ADR 的發(fā)生率最高，主要原因為隨著年齡的增長，患者機體各功能趨于衰退趨勢，如胃腸蠕動減弱、肝腎功能減退、體內(nèi)藥物清除率降低，加之老年患者常伴有多種基礎(chǔ)疾病、用藥品種多等易導(dǎo)致老年人群ADR 發(fā)生率高[8]。給藥途徑以靜脈滴注為主，與席艷[9]報道一致。主要原因與我院住院患者多采用靜脈給藥治療有關(guān)；另外，靜脈給藥藥物直接進入血液循環(huán)快速起效，靜脈輸液過程中注射劑的pH值、滲透壓、內(nèi)毒素、微粒、藥物滴注速度、配制濃度、溶媒選擇、放置時間、人員操作、個體差異等均會引起ADR 的發(fā)生[10]。ADR 的上報主要以臨床藥師為主，這與胡曉燕等[11]的報告一致，我院出現(xiàn)這種情況的原因為臨床藥師把藥品不良反應(yīng)的上報當做日常重點工作，在藥學(xué)查房時能敏銳地識別并積極上報。腫瘤科、感染性疾病科、呼吸內(nèi)科、內(nèi)分泌科、心內(nèi)科這些臨床科室醫(yī)師上報的ADR 數(shù)量也相對較多，原因是臨床藥師分布在這些科室，在對科室進行藥學(xué)查房、醫(yī)囑審核時發(fā)現(xiàn)了ADR，并督促科室上報。但除臨床藥師所在的科室外，其他科室醫(yī)師上報的數(shù)量少是因為醫(yī)師缺乏對ADR 報告工作的認識且存在醫(yī)患顧慮。因此，在給患者用藥時尤其給老年患者，應(yīng)綜合考慮患者的各種因素，用藥品種少而精，醫(yī)務(wù)人員加強對老年人的用藥指導(dǎo)，反復(fù)與患者溝通服藥事宜，醫(yī)務(wù)人員在藥物治療過程中堅持“能口服不肌注，能肌注不靜滴”的原則，必須靜脈給藥時嚴格按照操作流程，我院靜脈用藥調(diào)配中心人員在調(diào)配藥品時應(yīng)嚴格把關(guān)，嚴格按照無菌操作規(guī)程調(diào)配藥品，確保藥品配制濃度、溶媒選擇無誤，當液體配制完畢，盡快安排配送人員配送至病區(qū)護士站。護理人員在給患者滴注藥品時，按要求控制藥品滴速。為了提高其他科室ADR 的上報，需充分發(fā)揮我院臨床藥師的作用，當臨床藥師在下各臨床科室多學(xué)科會診、病歷質(zhì)控時應(yīng)積極對臨床科室做好ADR 的督導(dǎo)和宣傳，讓醫(yī)務(wù)人員充分了解上報ADR 的必要性。此外，臨床藥師在藥學(xué)查房時積極詢問患者服藥后的反應(yīng)，并向患者充分普及藥品的信息，根據(jù)患者對藥物的治療效果提供合理的用藥建議，減輕患者因ADR 引起的痛苦，提高我院臨床合理用藥水平。

3.3 涉及藥品種類與品種分析

本研究顯示，抗腫瘤藥致ADR 最多，這與文獻報道[12]一致。主要原因一是惡性腫瘤發(fā)病率高，我院收治的腫瘤患者增加，抗腫瘤藥物使用量增多且多聯(lián)合用藥；二是抗腫瘤藥多有細胞毒性且選擇性不強，在殺傷腫瘤細胞的同時，對正常的機體細胞也具有殺傷作用，當機體免疫力低時易致骨髓抑制[13]。

順鉑是我院抗腫瘤藥物中發(fā)生不良反應(yīng)最多的藥品，這與文獻報道[14]一致。順鉑能干擾DNA 復(fù)制。主要引起的ADR 為胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制及肝腎損害。其抑制骨髓的程度呈劑量依賴性，好轉(zhuǎn)所需的時間也逐漸延長。用藥前臨床醫(yī)師可合用強效止吐藥司瓊類藥物，但部分患者仍可出現(xiàn)不同程度的惡心、嘔吐。吉西他濱具有細胞周期特異性，抑制DNA 的合成，可出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)和骨髓抑制現(xiàn)象。奧沙利鉑屬非周期特異性鉑類抗腫瘤藥，抑制DNA 的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄。有研究認為其發(fā)生過敏反應(yīng)可能與IgE 抗體介導(dǎo)的超敏反應(yīng)有關(guān)，奧沙利鉑進入機體后可誘導(dǎo)產(chǎn)生特異性IgE 抗體，當IgE 抗體達到一定量且再次接觸奧沙利鉑時，即可產(chǎn)生短暫而迅速的Ⅰ型超敏反應(yīng)，也有少數(shù)患者出現(xiàn)Ⅱ過敏反應(yīng)和Ⅲ型過敏反應(yīng)。接受奧沙利鉑的化療方案治療時，建議止吐方案中包含H2受體拮抗劑和糖皮質(zhì)激素，發(fā)揮止吐和預(yù)防過敏作用。鑒于抗腫瘤藥物引起的ADR 較多，我院臨床藥師應(yīng)做好化療前預(yù)防用藥指導(dǎo)和化療后應(yīng)對ADR 的治療工作，醫(yī)師應(yīng)綜合考慮患者營養(yǎng)狀況等因素，合理應(yīng)用抗腫瘤藥，化療結(jié)束后及時監(jiān)測患者血液學(xué)和肝腎功指標，最大減輕患者痛苦。

抗感染藥物ADR 僅次于抗腫瘤藥物，依次是左氧氟沙星、頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉、頭孢唑肟鈉。除與抗感染藥物品種多、用藥頻度大，抗菌譜廣及敏感體質(zhì)、藥品的質(zhì)量有關(guān)外，不合理使用該類藥物也是導(dǎo)致ADR高的重要原因，如無指征用藥、用藥療程長、聯(lián)合用藥、頻繁更換抗菌藥物等。不合理使用抗菌藥物會導(dǎo)致細菌耐藥性發(fā)生，導(dǎo)致機體菌群失調(diào)。

左氧氟沙星為喹諾酮類抗菌藥，抗菌譜廣、半衰期長、作用強、不需皮試、與其他抗菌藥無交叉耐藥被臨床廣泛應(yīng)用[15]。英國警示全身和吸入用氟喹諾酮類藥物有心臟瓣膜返流的輕微風(fēng)險，建議有風(fēng)險的患者首先考慮其他治療選擇[16]。左氧氟沙星化學(xué)結(jié)構(gòu)中含有羧基和氟原子，可致消化道反應(yīng)和光毒性，使機體光照部位皮膚出現(xiàn)瘙癢性紅斑。又左氧氟沙星具有脂溶性，因此可引起頭痛頭暈等中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)。臨床中應(yīng)注意左氧氟沙星的滴注速度不宜過快、滴注時注意避光，滴注期間及用藥后3 天之內(nèi)避免紫外線和日光照射，用藥期間多飲水，防止出現(xiàn)結(jié)晶尿。頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉為廣譜抗菌藥，臨床中用量較大，我院頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉引起的主要不良反應(yīng)是皮疹、瘙癢、過敏等，癥狀輕微，停藥或抗過敏治療后均好轉(zhuǎn)。這與劉思源等[17]報道一致。引起過敏反應(yīng)的原因除了與自身結(jié)構(gòu)有關(guān)外，還與生產(chǎn)過程中引入的雜質(zhì)有關(guān)[18]。頭孢唑肟鈉為第三代廣譜抗菌藥物，主要用于下呼吸道感染、尿路感染、腹腔感染等。不良反應(yīng)也為皮疹、瘙癢以及過敏反應(yīng)。因此臨床中在使用這兩種藥物時，應(yīng)仔細詢問患者過敏史，密切關(guān)注患者輸注期間及輸注后癥狀，一旦出現(xiàn)皮疹、瘙癢等過敏早期癥狀，立即停藥并抗過敏治療。臨床應(yīng)嚴格按照《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》[19]使用抗菌藥物，臨床藥師也應(yīng)參與抗感染藥物治療方案中，采取用藥前干預(yù)和事后點評方式，為抗感染治療提供技術(shù)支持。

羥考酮是一種阿片類鎮(zhèn)痛藥，我院主要用于腫瘤患者晚期癌痛的治療，因可減弱推進性蠕動致胃排空延遲，腸內(nèi)容物通過延緩，并能抑制消化液分泌，加之中樞抑制后便意遲鈍，可致便秘。因臨床中用量較大、不良反應(yīng)明顯，藥師對使用麻醉藥品的患者逐一回訪，因此上報數(shù)量較多。對于門診輕癥患者一般建議多食纖維含量高的食物緩解，住院患者建議乳果糖進行對抗。

3.4 累及器官和（或）系統(tǒng)

我院ADR 主要累及消化系統(tǒng)，其次是血液系統(tǒng)，皮膚及其附件等。這與國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測年度報告（2020 年）[3]大致一致。消化系統(tǒng)損害表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等，易觀察，一般損害較輕微，停藥或?qū)ΠY處理后即可緩解。血液系統(tǒng)損害多與腫瘤藥物上報數(shù)量多有關(guān)，大多數(shù)抗腫瘤藥可以不同程度地損傷骨髓造血干細胞，引起骨髓抑制，一般化療初期給予升白藥物防治該不良反應(yīng)。皮膚及其附件也較多，主要在于皮膚處主觀感受明顯，臨床表現(xiàn)為瘙癢、皮疹、皮膚潮紅等，該類反應(yīng)難預(yù)防，一般發(fā)生后立即停藥并抗過敏治療。臨床醫(yī)師應(yīng)注意觀察及詢問患者既往用藥史、過敏史及用藥后的臨床表現(xiàn)，一旦發(fā)生ADR 及時處理。對于用藥后易致骨髓抑制的腫瘤患者，嚴密監(jiān)測血常規(guī)、肝腎功等，及時發(fā)現(xiàn)隱匿的ADR，避免嚴重后果的產(chǎn)生。

3.5 嚴重ADR 的臨床表現(xiàn)及主要藥品

我院引發(fā)嚴重ADR 的藥品大多為抗腫瘤藥物，主要引起骨髓抑制和胃腸道反應(yīng)。臨床醫(yī)師可結(jié)合患者病情個體化給藥，化療期間根據(jù)患者具體情況和反應(yīng)調(diào)整用藥，對不合理用藥及時干預(yù)，促進合理用藥。除了抗腫瘤藥較易引起嚴重的骨髓抑制和胃腸道反應(yīng)外，發(fā)現(xiàn)本院其他藥物引起的嚴重不良反應(yīng)亦應(yīng)引起重視，如利福平、甲巰咪唑、瑞舒伐他汀、潑尼松、左氧氟沙星等引起的嚴重肝損害，環(huán)磷腺苷葡胺、甘草酸苷、蔗糖鐵、泮托拉唑、頭孢唑肟、左氧氟沙星、多烯磷脂酰膽堿等引起的過敏反應(yīng)，甲潑尼龍、頭孢唑肟、哌拉西林鈉他唑巴坦等引起的皮膚反應(yīng)，甲潑尼龍、地塞米松、胰島素等引起的血糖波動，羥考酮引起幻覺，羅哌卡因引起的血壓降低，硝苯地平引起心慌，重組人干擾素α2b 引起流感樣癥狀，多烯磷脂酰膽堿注射液引起過敏性休克，細辛腦、甘露聚糖肽引起胸悶呼吸困難，纈沙坦引起腎功能損害加重，地佐辛引起頭痛、神志不清，異甘草酸鎂引起假醛固酮增多癥等嚴重不良反應(yīng)應(yīng)引起重視。對于本院引起嚴重不良反應(yīng)的藥品，臨床應(yīng)有高度的警惕意識，能快速識別藥品不良反應(yīng)，及時做好防治措施，減輕患者痛苦。

3.6 ADR 的轉(zhuǎn)歸

591 例藥品不良反應(yīng)，以痊愈和好轉(zhuǎn)為主。主要在于醫(yī)務(wù)人員發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)后及時采取相應(yīng)對癥措施治療，降低了不良反應(yīng)對患者的損傷。

通過對我院5 年來上報的ADR 數(shù)據(jù)分析，今后我院可重點關(guān)注并收集“新的”藥品不良反應(yīng)的上報。下一步可制定ADR 監(jiān)測和報告的相應(yīng)文件，實行任務(wù)分解制，嚴格規(guī)定各臨床科室上報數(shù)量，并建立相應(yīng)的獎懲措施，以提高臨床科室的參與度。臨床藥師在臨床科室中應(yīng)積極宣傳ADR 相關(guān)知識，加強臨床醫(yī)師和護士對ADR 上報的參與度，加強自身專業(yè)技能協(xié)助臨床科室收集并分析ADR，確?；颊甙踩盟?。應(yīng)重點關(guān)注女性、老年人等特殊人群的用藥安全。重點監(jiān)控引起嚴重ADR 的藥品，為臨床用藥提供參考，不斷提高我院合理用藥水平。