不同亞型幽門螺旋桿菌感染與功能性消化不良癥狀的關(guān)系研究

楊靜怡 魏剛 廖應(yīng)英 孫澤群

功能性消化不良(FD)是指具有餐后飽脹、早飽、上腹痛、上腹部燒灼感等不適癥狀，經(jīng)檢查排除引起上述癥狀的器質(zhì)性疾病，且癥狀可持續(xù)或反復(fù)發(fā)作，病程超過1個月或在過去的12個月中累計(jì)超過12周[1]。FD是臨床上最常見的一種功能性胃腸病，以病程長、易復(fù)發(fā)且難以緩解為主要特點(diǎn)，可引起焦慮、抑郁和軀體化障礙等精神心理疾病，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量[2]。FD的病因及發(fā)病機(jī)制目前仍不明確，目前認(rèn)為是多種因素引起的臨床綜合征[3]，可能與胃排空延遲、胃腸黏膜慢性炎癥、胃容受性擴(kuò)張不良、胃十二指腸運(yùn)動協(xié)調(diào)失常、十二指腸對酸敏感的改變、幽門螺旋桿菌(Hp)感染及精神遺傳因素均具有相關(guān)性[4]。已有研究發(fā)現(xiàn)FD與Hp感染密切相關(guān)[5]，但關(guān)于不同亞型Hp感染與FD之間關(guān)系的報道較少。本研究通過前瞻性研究探討Hp分型與FD癥狀之間的相關(guān)性，同時探討根除Hp對FD患者的治療意義，以期對FD患者Hp篩查、治療及追蹤隨訪提供理論依據(jù)，改善FD患者的臨床癥狀，提高其生活質(zhì)量。

對象與方法

1.對象：2018年10月～2019年8月于我院就診的FD患者106例，男58例，女48例，年齡26～60歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡18～65歲；(2)符合羅馬Ⅳ診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；(3)研究期間未進(jìn)行其他治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有嚴(yán)重心腦肝腎疾病或惡性腫瘤晚期；(2)年齡<18歲；(3)妊娠期或哺乳期；(4)合并精神疾?。?5)對多種抗生素過敏；(6)接受治療前1個月內(nèi)服用過抗生素和抑酸劑；(7)不配合或信息資料不完整。依據(jù)14C呼氣試驗(yàn)結(jié)果將106例患者分為Hp陽性組52例和Hp陰性組54例，兩組患者基線資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表1。依據(jù)Hp抗體檢測結(jié)果進(jìn)一步將Hp陽性組分為Ⅰ型Hp陽性組28例和Ⅱ型Hp陽性組24例，兩組患者基線資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表2。本研究經(jīng)我院倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

2.方法：收集患者的一般資料，包括年齡、性別和吸煙情況。采用消化不良嚴(yán)重程度指數(shù)(DSSI)評估所有患者消化不良癥狀。采用Hp抗體檢測分型試劑盒(購于深圳市伯勞特生物制品有限公司)對Hp進(jìn)行分型，按照產(chǎn)品說明書進(jìn)行操作，具體過程如下：將10 μl符合要求的Hp陽性患者血清與洗滌應(yīng)用液同時加至反應(yīng)槽中與印跡膜孵育30 min后，洗凈3～4次，加入酶聯(lián)免疫反應(yīng)試劑反應(yīng)30 min，再次洗凈，加入顯色劑反應(yīng)5～10 min，與標(biāo)準(zhǔn)區(qū)帶相比即可進(jìn)行結(jié)果判讀。得到Hp抗體結(jié)果的同時，讀出細(xì)胞毒素相關(guān)蛋白A(CagA)、細(xì)胞空泡毒素A(VacA)結(jié)果，CagA、VacA同時或任一項(xiàng)為陽性判定為Ⅰ型Hp感染，同時為陰性判定為Ⅱ型Hp感染。采用隨機(jī)數(shù)字表法將Hp陽性組患者分為觀察組(26例)和對照組(26例)，觀察組采用Hp根除治療(蘭索拉唑腸溶片30 mg每日2次，阿莫西林膠囊1 g每日2次，克拉霉素緩釋片0.5 g每日2次，膠體酒石酸鉍膠囊165 mg每日4次)，對照組采用常規(guī)性治療(蘭索拉唑腸溶片30 mg每日2次，枸櫞酸莫沙必利片5 mg每日3次),分別在治療結(jié)束1、2、3個月后再次對患者進(jìn)行癥狀評估，比較兩組患者的癥狀差異。

表1 Hp陰性組和Hp陽性組患者的基線資料比較(例)

表2 Ⅰ型和Ⅱ型Hp陽性組患者的基線資料比較(例)

結(jié) 果

1.Hp及其不同亞型感染組DSSI評分比較：Hp陽性組患者的DSSI評分較Hp陰性組明顯增高[(28.15±7.88)分比(19.55±2.16)分，P<0.01]。Ⅰ型Hp陽性組患者的DSSI評分較Ⅱ型Hp陽性組明顯增高[(33.61±6.41)分比(21.79±3.30)分，P=0.01]。

2.觀察組和對照組治療前后DSSI評分比較：觀察組和對照組在治療前DSSI評分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，觀察組在治療結(jié)束后1、2、3個月的DSSI評分均明顯低于同期對照組(P<0.05)，見表3。觀察組在治療結(jié)束1、2、3個月后的DSSI評分降低值均明顯高于同期對照組(P<0.05)，見表4。

表3 觀察組和對照組治療前后不同時間點(diǎn)DSSI評分比較 (分，

表4 觀察組和對照組與前1個月DSSI評分的差值比較 (分，

討 論

近年來有大量研究發(fā)現(xiàn)，Hp感染與FD密切相關(guān)，F(xiàn)D患者的Hp感染率較高。有文獻(xiàn)報道，大約有50%～60%的FD患者合并Hp感染[7]，但目前對于Hp感染在FD發(fā)病機(jī)制中的作用尚不完全明確。有研究顯示Hp感染后分泌的酶類和毒力因子會引起或加重消化道黏膜的急慢性炎癥，消化道黏膜炎癥則直接或間接導(dǎo)致胃腸感覺及運(yùn)動異常，從而產(chǎn)生FD癥狀。Hp菌體中含有CagA、VacA、尿素酶(Ure)、熱休克蛋白60(Hsp60)和氮素還原酶(RdxA)等抗原蛋白，Hp在感染人體后可刺激產(chǎn)生不同抗體，在Hp產(chǎn)生的抗體蛋白中較為重要的是CagA和VacA[8]。CagA是Hp最具特點(diǎn)的一種毒力蛋白，有研究指出，CagA通過Ⅳ型分泌系統(tǒng)進(jìn)入宿主體內(nèi)后誘導(dǎo)胃黏膜內(nèi)白細(xì)胞介素-8水平明顯增高，從而導(dǎo)致中性粒細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞等激活、趨化、粘附，導(dǎo)致上皮細(xì)胞炎癥損害明顯加重[9]。VacA的致病機(jī)制主要是對上皮細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和表型產(chǎn)生影響，如破壞上皮細(xì)胞的屏障功能、調(diào)節(jié)炎性反應(yīng)、導(dǎo)致上皮細(xì)胞產(chǎn)生空泡樣改變等[10]。VacA可誘導(dǎo)產(chǎn)生多種細(xì)胞生物學(xué)活動，包括膜通道形成、細(xì)胞色素C釋放，也可以與細(xì)胞膜受體結(jié)合導(dǎo)致炎癥[11]。依據(jù)Hp菌株表達(dá)CagA和VacA的不同可將其分為Ⅰ型菌株和Ⅱ型菌株，董欣紅等[12]于2016年發(fā)現(xiàn)不同分型的Hp菌株產(chǎn)生細(xì)胞毒能力不同，致病力也有差異，Ⅰ型Hp比Ⅱ型有更強(qiáng)的致病力，導(dǎo)致的消化道癥狀也更為嚴(yán)重。本研究結(jié)果也顯示，Ⅰ型Hp感染FD患者的臨床癥狀重于Ⅱ型Hp感染的FD患者，與上述研究結(jié)果一致。

2013年Xu等[13]對中國FD患者進(jìn)行的一項(xiàng)多中心前瞻性隊(duì)列研究結(jié)果顯示，根除Hp后FD患者的癥狀能得到長遠(yuǎn)改善。在2015年的京都共識中也建議對Hp感染相關(guān)的FD進(jìn)行根除治療。本研究結(jié)果顯示，觀察組在治療結(jié)束后1、2、3個月的DSSI評分顯著低于對照組，且治療后觀察組消化不良癥狀的改善程度也顯著優(yōu)于對照組。但本研究樣本量較小，對于Hp致病基因的研究和根除Hp對FD患者的治療意義尚需更大樣本量的研究進(jìn)一步證實(shí)。此外，在對FD患者進(jìn)行根除Hp時也需考慮到抗生素耐藥情況和服用多種抗生素的不良反應(yīng)這一問題，因此，在臨床中需結(jié)合每例患者的實(shí)際情況予以最合適的治療。

本研究尚存在一些不足之處：一是在患者進(jìn)行的14C呼氣試驗(yàn)在操作過程中存在一些影響到檢查結(jié)果的因素,如采集標(biāo)本的時間、次數(shù)、進(jìn)行胃排空的時間、患者有無服用尿素酶等,可能使結(jié)果數(shù)據(jù)出現(xiàn)一定的偏差；二是沒有排除藥物的安慰劑效應(yīng)對患者治療效果的影響。

綜上所述，Hp感染可使FD患者的癥狀加重，其中Ⅰ型Hp感染者更為明顯。根治Hp能明顯改善Hp陽性FD患者的臨床癥狀。因此，在判斷FD患者是否感染Hp的同時，還可以對其進(jìn)行Hp分型，不僅可為追蹤隨訪患者提供依據(jù)，也為臨床個體化治療FD提供理論支持，進(jìn)一步改善FD患者的生活質(zhì)量。