前列腺特異性抗原新參數(shù)對(duì)前列腺癌的預(yù)測(cè)價(jià)值

馬際堯 李方龍 趙新鴻 邱建宏

目前我國(guó)前列腺癌(prostate cancer, PCa)的早期篩查主要依靠檢測(cè)血清前列腺特異性抗原(prostate specific antigen, PSA)水平，中老年體檢時(shí)，PSA檢查以及前列腺超聲檢查現(xiàn)已成為常規(guī)項(xiàng)目[1]。當(dāng)患者總PSA(total PSA, tPSA)為4.0～10.0 ng/ml時(shí)，需參考前列腺特異性抗原密度(prostate specific antigen density, PSAD)、游離PSA百分比(free to total PSA, f/tPSA)等以提高PCa的檢出率[2-3]。PSAD的計(jì)算需要經(jīng)超聲測(cè)量前列腺的左右徑、上下徑以及前后徑，將前列腺大體估計(jì)為橢球形，以此方法計(jì)算出前列腺的體積(prostate volume, PV)，再進(jìn)一步計(jì)算PSA與PV 的比值得出PSAD的數(shù)值。但在臨床實(shí)際應(yīng)用中，不同級(jí)別的醫(yī)院超聲測(cè)量指標(biāo)不同，尤其是體檢報(bào)告中往往為經(jīng)腹部超聲所得到前列腺的左右徑及上下徑數(shù)據(jù)，缺乏前列腺前后徑數(shù)據(jù)。門(mén)診就診時(shí)如再次行超聲檢查往往會(huì)帶來(lái)醫(yī)療浪費(fèi)，并且容易激化醫(yī)患矛盾。因此在無(wú)前列腺前后徑數(shù)據(jù)的情況下，依靠左右徑及上下徑創(chuàng)建新的PSA指標(biāo)具有較高的臨床實(shí)用價(jià)值。本研究基于我院數(shù)據(jù)，分析依靠前列腺冠狀面積計(jì)算新的PSA參數(shù)(PSA to coronal area, PSA-A)，并評(píng)估其臨床診斷價(jià)值。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

納入解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九八○醫(yī)院泌尿外科2018年6月至2020年12月行經(jīng)直腸前列腺穿刺活檢術(shù)的患者。收集患者的臨床資料，包括年齡、超聲測(cè)量PV(上下徑，左右徑，前后徑)、fPSA、tPSA。所有患者均為體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)PSA水平升高、影像學(xué)發(fā)現(xiàn)前列腺腫物或者直腸指診發(fā)現(xiàn)異常而行前列腺穿刺活檢，所有患者均無(wú)服用5-α還原酶抑制劑藥物史。最終納入tPSA 4.0～20.0 ng/ml的患者共426例，其中良性前列腺增生(benign prostatic hyperplasia, BPH)患者250例，PCa患者176例。

二、各指標(biāo)的計(jì)算方法

PV=0.52×左右徑×上下徑×前后徑；f/tPSA=fPSA/tPSA。

前列腺冠狀面可大體估計(jì)為橢圓形，其公式計(jì)算為S=π×(左右徑/2)×(上下徑/2)。從統(tǒng)計(jì)學(xué)上看，由于π為定值，為臨床使用簡(jiǎn)便，將公式中定值均拋除，形成簡(jiǎn)單公式為S=左右徑×上下徑，以此公式用于PSA-A的計(jì)算：PSA-A=tPSA/(左右徑×上下徑)。

約登指數(shù)=靈敏度+特異度-1；診斷符合率=(真陽(yáng)性+真陰性)/(真陽(yáng)性+假陽(yáng)性+假陰性+真陰性)。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)采用SPSS 26.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料間比較采用卡方檢驗(yàn)。各指標(biāo)預(yù)測(cè)PCa的準(zhǔn)確性應(yīng)用受試者工作特征(receiver operating characteristic, ROC)曲線(xiàn)分析，并利用Z檢驗(yàn)比較ROC曲線(xiàn)下面積(are under curve, AUC)的差異。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

所有納入患者中，當(dāng)tPSA為4.0～10.0 ng/ml時(shí)，BPH患者189例，PCa患者84例，PCa檢出率為30.8%；當(dāng)tPSA為10.1～20.0 ng/ml時(shí)，BPH患者61例，PCa患者92例，PCa檢出率為60.1%；在上述兩水平間，當(dāng)tPSA水平明顯高于10 ng/ml后，PCa檢出率明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=34.863,P=0.001)(圖1)。而另有105例患者tPSA為20.1～100.0 ng/ml，PCa檢出率為98.1%(僅有2例為BPH)，因此本文未將該范圍的患者納入研究。

圖1 不同tPSA水平BPH及PCa發(fā)病情況

當(dāng)tPSA為4.0～10.0 ng/ml時(shí)，BPH組的PSA-A為(0.26±0.10)，明顯低于PCa組(P<0.05，表1)，而f/tPSA、PSAD在兩組間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。ROC曲線(xiàn)分析發(fā)現(xiàn)PSA-A的AUC為0.802(表2，圖2)，與f/tPSA、PSAD相比無(wú)明顯差異(P>0.05)，當(dāng)約登指數(shù)最大時(shí)，PSA-A=0.32，其診斷PCa的靈敏度為65.5%，特異度為84.7%，診斷符合率為78.38%。

圖2 tPSA為4.0～10.0 ng/ml時(shí)的各指標(biāo)ROC曲線(xiàn)

在tPSA為10.1～20.0 ng/ml時(shí)，PV、冠狀面積、f/tPSA、PSAD及PSA-A在兩組間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表1)，兩組患者間年齡[(66.85±8.27)歲vs(68.66±9.14)歲]無(wú)明顯差異。PSA-A的AUC為0.818(表2，圖3)，與f/tPSA、PSAD相比無(wú)明顯差異(P>0.05)，當(dāng)約登指數(shù)最大時(shí)，PSA-A=0.56，其診斷PCa的靈敏度為76.1%，特異度為82.0%。診斷符合率為78.43%。

圖3 tPSA為10.1～20.0 ng/ml時(shí)的各指標(biāo)ROC曲線(xiàn)

表1 納入患者一般指標(biāo)

在tPSA為4.0～20.0 ng/ml時(shí)，PSA-A的AUC為0.817(表2，圖4)，與f/tPSA、PSAD相比無(wú)明顯差異(P>0.05)，當(dāng)約登指數(shù)最大時(shí)，PSA-A=0.32，其診斷PCa的靈敏度為83.0%，特異度為64.8%。診斷符合率為71.80%。

表2 各指標(biāo)的AUC

圖4 tPSA為4.0～20.0 ng/ml 時(shí)的各指標(biāo)ROC曲線(xiàn)

在本研究中，按照PV將所有患者分為<20.0 cm3，20.0～25.0 cm3，25.1～50.0 cm3，50.1～75.0 cm3，>75.0 cm35組，分析其PCa發(fā)病率與PV的關(guān)系(圖5)，可見(jiàn)隨著PV的增加，PCa的發(fā)病率逐漸降低。

圖5 不同PV下PCa發(fā)病率情況

討 論

PSA檢查是目前PCa篩查的重要手段，但是由于其不具備PCa特異性，尤其在tPSA 4.0～10.0 ng/ml(灰區(qū))范圍內(nèi)，我國(guó)PCa陽(yáng)性率約為25%，而國(guó)外數(shù)據(jù)為40%，亦有研究發(fā)現(xiàn)該范圍內(nèi)發(fā)生PCa可能性約為15%，容易導(dǎo)致不必要的穿刺活檢[4-5]。f/tPSA、PSAD是為提高PSA“灰區(qū)”范圍內(nèi)PCa的檢出率而提出的指標(biāo)，目前已廣泛應(yīng)用于臨床[6-8]。PSAD是tPSA與PV的比值，目前我國(guó)指南推薦以橢球形來(lái)大體估計(jì)前列腺，計(jì)算方式為0.52×左右徑×前后徑×上下徑[9-12]。前列腺的3條徑線(xiàn)長(zhǎng)度通常為超聲測(cè)量所得。由于前列腺超聲檢查經(jīng)濟(jì)實(shí)用，目前臨床應(yīng)用廣泛，尤其在體檢中，泌尿系超聲已得到廣泛普及。但在臨床中，由于各地域差異，以及不同醫(yī)院等級(jí)差異，許多患者就診時(shí)攜帶當(dāng)?shù)蒯t(yī)院或體檢中心的超聲報(bào)告，報(bào)告格式通常為“前列腺大小為左右徑×上下徑”或“前列腺大小為左右徑×上下徑×前后徑”，而只報(bào)告前列腺左右徑×上下徑的占大多數(shù)(尤其是體檢中心)。在目前的醫(yī)患情況下，讓患者二次行超聲檢查往往會(huì)帶來(lái)新的醫(yī)患矛盾，如何利用前列腺的兩個(gè)徑長(zhǎng)來(lái)結(jié)合PSA評(píng)估PCa風(fēng)險(xiǎn)，目前尚無(wú)統(tǒng)一結(jié)論。

結(jié)合目前應(yīng)用橢球形體積計(jì)算公式評(píng)估PV，本研究將前列腺的冠狀面估計(jì)為橢圓形。橢圓形的計(jì)算公式為π×橢圓形長(zhǎng)半軸×橢圓形短半軸。利用tPSA與冠狀面積的比值，可計(jì)算出新指標(biāo)PSA-A。在統(tǒng)計(jì)學(xué)中，定值對(duì)于診斷價(jià)值并無(wú)影響，考慮臨床使用便利性，在本研究中將冠狀面積的公式簡(jiǎn)化，為S=上下徑×左右徑，公式中所取數(shù)值在為超聲報(bào)告中均有，無(wú)需進(jìn)行二次處理或加入其它數(shù)值。因此得到校正版的PSA-A計(jì)算公式：tPSA/(前列腺上下徑×左右徑)。

本研究發(fā)現(xiàn)，利用冠狀面積計(jì)算的PSA-A具有較高的PCa診斷能力。在tPSA 4.0～10.0 ng/ml時(shí)，PSA-A的AUC為0.802，與PSAD(0.844)、f/tPSA(0.762)相比無(wú)明顯差異，當(dāng)取約登指數(shù)最大的點(diǎn)為最佳臨界點(diǎn)時(shí)，PSA-A=0.32，診斷PCa的靈敏度為65.5%，特異度為84.7%，診斷符合率較高。目前我國(guó)指南建議，對(duì)于tPSA高于10 ng/ml的患者，直接行前列腺穿刺活檢，但許多研究發(fā)現(xiàn)該范圍仍有較高比例的穿刺陰性結(jié)果[13]。在本研究中，在tPSA 10.1～20.0 ng/ml范圍內(nèi)，PCa檢出率為60.1%，仍有39.9%的前列腺增生患者行不必要的穿刺活檢，因此將f/tPSA、PSAD及PSA-A應(yīng)用于tPSA 10.1～20 ng/ml范圍內(nèi)，利用ROC曲線(xiàn)分析各指標(biāo)的診斷效能，結(jié)果顯示，PSA-A 的AUC為0.818，與PSAD(0.840)、f/tPSA(0.772)相比診斷效能類(lèi)似，均具有較高的診斷能力，并且當(dāng)取PSA-A=0.56為最佳臨界點(diǎn)時(shí)，約登指數(shù)最大，診斷PCa的靈敏度為76.1%，特異度為82.0%，診斷符合率為78.43%。由于PSA-A在tPSA 4.0～10.0 ng/ml以及10.1～20.0 ng/ml范圍內(nèi)均具有良好診斷PCa的能力，并且由于其計(jì)算指標(biāo)均取自目前臨床廣泛應(yīng)用的結(jié)果，無(wú)需額外增加成本，有助于臨床醫(yī)患溝通，提高PCa診斷能力。

綜上所述，基于本研究數(shù)據(jù)建立的PSA-A具有較高的診斷能力，與PSAD相比計(jì)算簡(jiǎn)單，只需要超聲測(cè)量前列腺兩徑長(zhǎng)即可，結(jié)果高效準(zhǔn)確，經(jīng)濟(jì)實(shí)用，但由于本研究為單中心回顧性研究數(shù)據(jù)，所納入病例均為來(lái)院穿刺活檢患者，后續(xù)有待于多中心、前瞻性的數(shù)據(jù)進(jìn)一步驗(yàn)證其在不同級(jí)別醫(yī)院推廣的可行性。