阿加曲班不同抗凝強(qiáng)度在高出血風(fēng)險(xiǎn)急性ST段抬高型心肌梗死患者經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)中的療效及安全性比較

王中明 鄭海軍 曾輝 晉輝 劉靜 韓風(fēng)杰 邱翠婷 張建軍

1河南大學(xué)附屬焦作市人民醫(yī)院心內(nèi)科（河南焦作454002）；2首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院心內(nèi)科（北京100020）

經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）作為急性ST 段抬高型心肌梗死（acute myocardial infarction，STEMI）患者開(kāi)通閉塞冠狀動(dòng)脈的最有效手段已成為業(yè)內(nèi)的共識(shí)［1］，因患者在PCI 圍手術(shù)期仍為血栓形成的高風(fēng)險(xiǎn)狀態(tài)，術(shù)中和術(shù)后都要求進(jìn)行充分、及時(shí)、有效的抗凝治療。但與此同時(shí)，抗凝治療伴隨著局部與全身出血概率增高的風(fēng)險(xiǎn)［2］。尤其是高齡、糖尿病、腎功能不全、低體重等高出血風(fēng)險(xiǎn)患者更易發(fā)生出血事件［3-4］。因此，選擇既能有效抗凝又可降低出血并發(fā)癥的抗凝劑成為手術(shù)能否成功的關(guān)鍵舉措。近年來(lái)，阿加曲班作為新型直接凝血酶抑制劑，在歐美國(guó)家高出血風(fēng)險(xiǎn)PCI 術(shù)中得到廣泛應(yīng)用。相對(duì)肝素類抗凝血?jiǎng)哂懈叨冗x擇性、起效快、代謝快、時(shí)間窗寬、經(jīng)肝代謝、無(wú)腎毒性和出血風(fēng)險(xiǎn)低的優(yōu)點(diǎn)，療效及安全性優(yōu)于比伐盧定［5］，更適合需要短期高強(qiáng)度抗凝，尤其是高出血風(fēng)險(xiǎn)的患者，因其停藥后凝血功能恢復(fù)更快［6］。但目前有關(guān)高出血風(fēng)險(xiǎn)急性心肌梗死患者在PCI 中應(yīng)用阿加曲班的劑量和維持活化凝血時(shí)間（activated cloting time，ACT）的目標(biāo)范圍尚未統(tǒng)一，相關(guān)研究較少。為此，本研究對(duì)高出血風(fēng)險(xiǎn)急性心肌梗死患者在PCI 中采用不同劑量阿加曲班和維持不同ACT 的目標(biāo)范圍進(jìn)行分組，并對(duì)其的臨床療效及安全性進(jìn)行觀察隨訪，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象2017年1月至2020年12月在焦作市人民醫(yī)院心血管內(nèi)科病房，選取需要行PCI的高出血風(fēng)險(xiǎn)STEMI 患者156 例。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡65～80 歲；（2）診斷符合2017年歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）公布的《急性ST 段抬高型心肌梗死診斷和治療指南》中的STEMI 診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］，發(fā)病時(shí)間＜12 h；（3）出血風(fēng)險(xiǎn)CRUSADE 評(píng)分＞40 分，屬于高出血風(fēng)險(xiǎn)［8］；（4）符合行PCI 手術(shù)適應(yīng)證；（5）患者及家屬簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者長(zhǎng)期口服華法林，PCI 術(shù)前48 h 內(nèi)已用靜脈溶栓藥物，PCI 術(shù)前12 h 內(nèi)皮下注射低分子肝素，或PCI術(shù)前4 h 內(nèi)已靜脈注射普通肝素；（2）近1 個(gè)月內(nèi)有大手術(shù)、深部穿刺或活動(dòng)性出血病史；（3）合并血液系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤、嚴(yán)重肝功能不全等；（4）存在抗凝或PCI 術(shù)禁忌，或?qū)Π⑺酒チ帧⒙冗粮窭?、阿加曲班、替格瑞洛、肝素、碘造影劑等藥物過(guò)敏。按照隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分為A、B、C 3組，每組52 例，采用雙盲法試驗(yàn)。本研究經(jīng)焦作市人民醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 治療方法三組患者在PCI 術(shù)前及術(shù)后均給予阿司匹林腸溶片+替格瑞洛或+氯吡格雷。同時(shí)依據(jù)病情給予相應(yīng)的冠心病二級(jí)預(yù)防治療，如他汀類藥物、ACEI/ARB類藥物和β受體拮抗劑?；颊呔捎肧eldinger 法穿刺右側(cè)橈動(dòng)脈，置入6F 或7F 鞘管，通過(guò)鞘管注入普通肝素3 000 U，行冠脈造影，明確梗死相關(guān)動(dòng)脈（infarction related artery，IRA），評(píng)估IRA 血栓負(fù)荷及術(shù)前心肌灌注指標(biāo)。三組患者術(shù)中均靜脈注射國(guó)產(chǎn)阿加曲班（規(guī)格：10 mg/20 mL，達(dá)貝，天津藥物研究院藥業(yè)有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20050918），但給藥劑量及設(shè)定維持ACT目標(biāo)范圍不同：A 組先給予負(fù)荷劑量165 μg/kg 靜脈注射，之后以（260 ～310）μg/（kg·h）持續(xù)靜脈泵入，及時(shí)調(diào)整劑量維持ACT 在（200 ～249）s 區(qū)間內(nèi)至術(shù)畢；B 組先給予負(fù)荷劑量200 μg/kg 靜脈注射，之后以（325 ～375）μg/（kg·h）持續(xù)靜脈泵入，及時(shí)調(diào)整劑量維持ACT 在（250 ～300）s 區(qū)間內(nèi)至術(shù)畢；C 組先給予負(fù)荷劑量235 μg/kg 靜脈注射，之后以（390 ～440）μg/（kg·h）持續(xù)靜脈泵入，及時(shí)調(diào)整劑量維持ACT 在（301 ～350）s 區(qū)間內(nèi)至術(shù)畢［9］。PCI 術(shù)畢再次行冠脈造影，觀察支架位置及心肌灌注指標(biāo)，手術(shù)完成。以殘余狹窄≤20%，術(shù)畢TIMI血流Ⅲ級(jí)定義為PCI 手術(shù)成功。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 ACT 值的動(dòng)態(tài)變化在導(dǎo)管室內(nèi)應(yīng)用ITC Hemochron Jr. Signature 型全血血凝測(cè)定儀（美國(guó)International Technidyne Corporation 公司生產(chǎn)，國(guó)食藥監(jiān)械進(jìn)字2008 第2401140 號(hào)），分別于阿加曲班給藥前和給藥后5、10、30 min 以及停藥即刻、停藥后30、60 min 檢測(cè)并記錄活化凝血時(shí)間（activated cloting time，ACT）的動(dòng)態(tài)變化。

1.3.2 心肌灌注指標(biāo)PCI 術(shù)前后均由2 名獨(dú)立術(shù)者進(jìn)行評(píng)價(jià)并記錄。檢測(cè)兩組患者心肌梗死溶栓試驗(yàn)（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）血流分級(jí)、TIMI 心肌灌注分級(jí)（TIMI myocaidial perfusion grade，TMPG）、校正TIMI 血流計(jì)幀數(shù)（corrected TIMI frame count，cTFC）。即cTFC=左前降支幀數(shù)/1.7。

1.3.3 出血事件觀察并記錄三組患者PCI 術(shù)后7 d 內(nèi)的出血事件。出血程度參照TIMI 出血分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)［10］分為：（1）大量出血：包括嘔血、大量血便或顱內(nèi)大出血，臨床可見(jiàn)明顯出血（包括影像學(xué)診斷）使血紅蛋白下降≥50 g/L 或紅細(xì)胞比容下降≥15%；（2）少量出血：自發(fā)性肉眼血尿、咯血、嘔血、血便，臨床可見(jiàn)出血（包括影像學(xué)診斷）使血紅蛋白下降≥30 g/L 或紅細(xì)胞比容下降≥10%，臨床未見(jiàn)出血（包括影像學(xué)診斷）而血紅蛋白下降≥40 g/L但≤50 g/L，或紅細(xì)胞比容下降≥12%，但≤15%；（3）微量出血：臨床可見(jiàn)輕微出血，包括鼻出血、牙齦出血、皮膚黏膜出血、穿刺部位瘀斑或血腫、肉眼血尿，但失血程度未達(dá)到以上標(biāo)準(zhǔn)。

1.3.4 主要不良心腦血管事件（major adverse cardiac events，MACE）PCI 術(shù)后6 個(gè)月內(nèi)，通過(guò)電話、門診復(fù)查進(jìn)行定時(shí)隨訪，MACE 包括再發(fā)心絞痛、再發(fā)心肌梗死、靶血管血運(yùn)重建、腦梗塞、腦出血、心力衰竭、心源性死亡。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 23.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料符合正態(tài)分布以（）表示，多組間比較采用單因素方差分析，正態(tài)分布方差齊的組間兩兩獨(dú)立樣本間比較采用t檢驗(yàn)，偏態(tài)計(jì)量資料采用非參數(shù)Mann-WhitneyU檢驗(yàn)；不同時(shí)間點(diǎn)重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)的比較采用重復(fù)測(cè)量方差分析。計(jì)數(shù)資料以率表示，組間等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)；組間非等級(jí)資料比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher 確切概率法。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線資料三組患者的性別、年齡、發(fā)病時(shí)間、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、危險(xiǎn)因素、體質(zhì)量指數(shù)等之間比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），具有可比性。

2.2 ACT 值動(dòng)態(tài)變化術(shù)中ACT 值監(jiān)測(cè)結(jié)果顯示：給藥后10 min 至停藥，A 組（52 例）均在（200 ～249）s；B 組（52 例）均在（250 ～300）s；C 組（52 例）均在（301 ～350）s。達(dá)到了研究對(duì)分組的要求。各時(shí)間點(diǎn)三組患者ACT 值之間比較采用單因素方差分析，給藥前三組患者ACT 值之間比較（P＞0.05），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；給藥后三組患者ACT值之間比較（均P＜0.001）；給藥后ACT 值動(dòng)態(tài)變化的比較，采用重復(fù)測(cè)量方差分析，A 組ACT 值低于B 組（F組間= 615.384，P組間＜0.001）；B 組ACT 值低于C 組（F組間=1246.550，P組間＜0.001）。見(jiàn)表1。

表1 三組患者ACT 值動(dòng)態(tài)變化的比較Tab.1 Comparison of ACT value dynamic change among three groups ±s，s

表1 三組患者ACT 值動(dòng)態(tài)變化的比較Tab.1 Comparison of ACT value dynamic change among three groups ±s，s

組別A 組（n=52）B 組（n=52）C 組（n=52）F 值P 值重復(fù)測(cè)量方差分析給藥前163.1±19.2 158.8±15.4 155.7±18.1 2.267 0.107 F 時(shí)間=1 147.191，F(xiàn) 組間=615.384，F(xiàn) 交互=96.759；P 時(shí)間＜0.001，P 組間＜0.001，P 交互＜0.001給藥后5 min 193.4±15.2 215.0±14.5 249.8±15.5 185.373＜0.001給藥后10 min 222.7±12.0 268.8±11.0 324.9±12.1 989.169＜0.001給藥后30 min 223.1±11.8 274.4±11.1 325.7±12.7 967.605＜0.001停藥即刻223.6±10.3 278.0±13.4 322.4±11.7 904.245＜0.001停藥后30 min 161.1±11.0 163.7±13.4 218.5±16.1 293.935＜0.001停藥后60 min 160.6±14.2 164.64±15.9 186.0±15.0 43.104＜0.001

2.3 心肌灌注水平PCI 術(shù)前A 組與B 組、B 組與C組患者TIMI血流分級(jí)、TMPG分級(jí)及cTFC幀數(shù)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），具有可比性。PCI術(shù)后B組患者的心肌灌注指標(biāo)（TIMI血流分級(jí)、TMPG 分級(jí)、cTFC 幀數(shù)）均優(yōu)于A 組（P= 0.012、0.006、0.005）；B 組與C 組患者的心肌灌注指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。見(jiàn)表2-3。

表2 3 組患者PCI 術(shù)前心肌灌注水平的比較Tab.2 Comparison of myocardial perfusion level among three groups before PCI 例（%）

表3 3 組患者PCI 術(shù)后心肌灌注水平的比較Tab.3 Comparison of myocardial perfusion level among three groups after PCI 例（%）

2.4 出血事件PCI 術(shù)后7 d 內(nèi)，A 組出血事件發(fā)生率與B 組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P= 0.057）；B 組出血事件發(fā)生率低于C 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.216，P=0.022）。見(jiàn)表4。

表4 3 組患者PCI 術(shù)后7 d 內(nèi)出血事件發(fā)生率的比較Tab.4 Comparison of incidence of internal bleeding events 7 days after PCI among three groups of patients 例（%）

2.5 MACEPCI 術(shù)后6 個(gè)月內(nèi)，B 組MACE 發(fā)生率低于A 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2= 4.308，P=0.038）；B 組MACE 發(fā)生率與C 組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表5。

表5 三組患者PCI 術(shù)后6 個(gè)月內(nèi)MACE 發(fā)生率的比較Tab.5 Comparison of the incidence of MACE within 6 months after PCI among three groups of patients 例（%）

3 討論

本文結(jié)果顯示，PCI 術(shù)中三組患者按照設(shè)定的阿加曲班不同給藥劑量及維持ACT 目標(biāo)范圍進(jìn)行給藥，迅速獲得了ACT 不同目標(biāo)范圍的分組：A 組（52 例）均在（200 ～249）s；B 組（52 例）均在（250 ～300）s；C 組（52 例）均在（301 ～350）s，達(dá)到了研究對(duì)分組的要求。同時(shí)每組患者的抗凝強(qiáng)度ACT 水平隨著阿加曲班給藥量的增加而升高。可見(jiàn)阿加曲班的劑量-抗凝效應(yīng)呈量效關(guān)系，說(shuō)明ACT 值的變化幅度與阿加曲班給藥劑量呈現(xiàn)劑量、濃度依賴性［11］。靜脈注射阿加曲班起效迅速，可在5 min內(nèi)達(dá)到PCI 的有效抗凝范圍（ACT ＞225 s），并可始終保持穩(wěn)定有效的血藥濃度，停藥后ACT 水平迅速回落至基礎(chǔ)值，說(shuō)明阿加曲班沒(méi)有蓄積性。在相當(dāng)寬的劑量范圍或者抗凝水平內(nèi)無(wú)明顯出血，抗凝強(qiáng)度和安全性可以預(yù)測(cè)和控制［12-13］。因?yàn)榘⒓忧嗍且环N高選擇性直接凝血酶抑制劑，其分子質(zhì)量小，對(duì)于游離的和與血凝塊結(jié)合的凝血酶均能發(fā)揮作用［14］。其可穿過(guò)纖維蛋白柵欄，可直接進(jìn)入到血栓內(nèi)部，通過(guò)與凝血酶催化位點(diǎn)可逆性結(jié)合，直接抑制已經(jīng)與纖維蛋白結(jié)合的凝血酶，發(fā)揮抗凝作用［15］。同時(shí)還能阻斷凝血瀑布的正反饋，間接抑制凝血酶的產(chǎn)生［16］。與普通肝素不同，它無(wú)抗原性，構(gòu)效關(guān)系明確，其作用不依賴于抗凝血酶Ⅲ，不會(huì)被蛋白酶分解，不與血漿蛋白結(jié)合，個(gè)體差異小，有效的血藥濃度易于穩(wěn)定［17］。其代謝快，半衰期39～51 min，比肝素類藥物半衰期短［18］。阿加曲班主要通過(guò)肝臟代謝，腎功能不全時(shí)無(wú)須減量，肝功能不全時(shí)應(yīng)適當(dāng)減量，并必須加強(qiáng)監(jiān)測(cè)［19］。阿加曲班與肝素抗體無(wú)任何交叉反應(yīng)，不會(huì)誘發(fā)HIT 抗體或抗血小板抗體的產(chǎn)生，其發(fā)揮抗凝作用不影響血小板功能，不引起血小板數(shù)量減少，不會(huì)導(dǎo)致出血時(shí)間延長(zhǎng)［20］，因此，其安全劑量范圍均較寬。

本文結(jié)果發(fā)現(xiàn)，三組患者維持三個(gè)不同ACT目標(biāo)范圍，其心肌灌注指標(biāo)、出血風(fēng)險(xiǎn)及臨床預(yù)后也出現(xiàn)明顯不同。PCI 術(shù)畢即刻，B 組和C 組患者的心肌灌注指標(biāo)均優(yōu)于A 組；PCI 術(shù)后7 d 內(nèi)，A 組和B 組患者的出血事件發(fā)生率均低于C 組；PCI術(shù)后6 個(gè)月內(nèi)，B 組和C 組患者的MACE 發(fā)生率均低于A 組。綜合分析，B 組維持ACT（250 ～300）s，其同時(shí)滿足了心肌灌注好、出血事件少、臨床預(yù)后好三個(gè)方面，因此B 組的抗凝方案為高出血風(fēng)險(xiǎn)STEMI 患者的較優(yōu)抗凝方案。對(duì)于高出血風(fēng)險(xiǎn)STEMI 患者的患者，建議應(yīng)用阿加曲班給予負(fù)荷劑量200 μg/kg 靜脈注射，之后以（325 ～375）μg/（kg·h）持續(xù)靜脈泵入，及時(shí)調(diào)整劑量維持ACT 在250 ～300 s 區(qū)間內(nèi)至術(shù)畢。其抗凝療效較好，出血發(fā)生率較低，安全性較好。但本研究也存在一定的局限性，作為單中心研究，樣本量較少，隨訪時(shí)間僅有6 個(gè)月。根據(jù)既往常規(guī)抗凝維持ACT 范圍（200 ～350）s 人為地均等劃分為3 個(gè)區(qū)域，最終發(fā)現(xiàn)（250 ～300）s 為相對(duì)較好方案，尚不足說(shuō)明其為最佳方案。更科學(xué)的ACT 維持范圍仍有待大規(guī)模、多中心、長(zhǎng)期隨訪的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。