人表皮生長因子受體陽性晚期非小細(xì)胞肺癌的治療進(jìn)展

賈佳 陳點(diǎn)點(diǎn) 阮新建

近年來肺癌在全球發(fā)病人數(shù)持續(xù)增高，在男性、女性最常見的惡性腫瘤中分別居首位及第二，而其死亡率在男性女性中均排名首位。世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機(jī)構(gòu)的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明，2020年全球新發(fā)肺癌病例達(dá)221萬，其中男性144萬、女性77萬；肺癌死亡人數(shù)180萬，其中男性119萬、女性61萬。肺癌也是我國發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤，2020年我國肺癌新發(fā)病例為82萬，死亡病例71萬。肺癌總體預(yù)后較差，5年生存率較乳腺癌、血液系統(tǒng)腫瘤等其他多種惡性腫瘤明顯偏低，其重要原因是大多數(shù)患者確診時(shí)已屬晚期，治療方法較少，治療效果差。根據(jù)組織病理類型的差別，肺癌主要分為非小細(xì)胞肺癌(non-small lung cancer,NSCLC)和小細(xì)胞肺癌(small lung cancer,SCLC)，其中前者約占肺癌總數(shù)的80%～85%[1]，NSCLC中最主要的病理類型又分為腺癌和鱗癌。近50年來肺癌的傳統(tǒng)治療手段包括手術(shù)、放療和化療，晚期NSCLC治療方法的選擇則更加有限。針對晚期NSCLC的治療，早已從傳統(tǒng)的放化療過渡到結(jié)合精準(zhǔn)分子靶向治療、免疫治療在內(nèi)的個(gè)體化綜合治療。自從以吉非替尼為代表的表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor-tyrisine kinase inhibitors,EGFR-TKIs)廣泛應(yīng)用以來，越來越多的肺癌驅(qū)動基因得到研究，針對癌癥驅(qū)動基因的靶向治療已經(jīng)成為NSCLC重要的治療手段，顯著改善了NSCLC患者的生存期和生活質(zhì)量。EGFR作為NSCLC中最常見的驅(qū)動基因突變已經(jīng)得到相當(dāng)多的研究，已有多種EGFR-TKIs投入臨床應(yīng)用。除此之外，NSCLC中較少見的驅(qū)動基因突變包括間變性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase，ALK)、ROS1、RET以及更為罕見的HER2等。HER2陽性NSCLC發(fā)病率低、病例少，且治療效果并不理想，治療方面已有一些臨床進(jìn)展，還有部分研究仍在進(jìn)行，但目前仍無國際指南認(rèn)同的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，本文對HER2陽性NSCLC的機(jī)制、預(yù)后及診療進(jìn)展做一總結(jié)。

1 HER2基因背景及在NSCLC中的臨床意義

HER2為原癌基因，定位于染色體 17q21-21.32，其編碼產(chǎn)物HER2蛋白為具有酪氨酸蛋白激酶活性的跨膜糖蛋白，分子量為185 Kd，和EGFR基因同屬人類表皮生長因子受體(human epithelial growth factor receptor,HER)家族成員。該家族共包括四名成員：ErbB1/EGFR、ErbB2/HER2、HER3、HER4，均為跨膜受體酪氨酸激酶，參與生長因子介導(dǎo)的致癌信號級聯(lián)放大傳遞。HER2蛋白具有很強(qiáng)的結(jié)合活性，與家族中其他成員形成異源二聚體并結(jié)合配體，誘導(dǎo)胞內(nèi)酪氨酸激酶區(qū)發(fā)生自身磷酸化，并激活一系列下游的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，包括PI3K/Akt/mTOR、Ras/Raf/MAPK和PLC通路等激活酪氨酸激酶，調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖、凋亡和新生血管的發(fā)生、粘附[2]。目前已證實(shí)HER2基因異常與多種惡性腫瘤如乳腺癌、胃癌、肺癌、結(jié)直腸癌等的發(fā)生以及侵襲相關(guān)[3]，約30%惡性腫瘤組織中檢測出HER2陽性，抗HER2治療在存在相關(guān)基因突變的腫瘤中尤為重要。

1.1 HER2基因在NSCLC中的機(jī)制及分類 HER2基因變異包括蛋白過表達(dá)、基因擴(kuò)增和基因突變[4]，而蛋白過表達(dá)通常是因后兩者引起。三者在不同惡性腫瘤中發(fā)生率不同，如乳腺癌中最常見的HER2變異為基因擴(kuò)增、蛋白過表達(dá)，而在NSCLC中三種機(jī)制都存在。早在2003年，一項(xiàng)對563例NSCLC患者的研究發(fā)現(xiàn)，20%患者存在HER2蛋白過表達(dá)，2%存在基因擴(kuò)增，6%患者血漿HER2水平升高[5]。另有研究報(bào)道，HER2陽性的NSCLC患者中，HER2蛋白過表達(dá)約占6%～35%，HER2擴(kuò)增約占20%，HER2突變比例較低，約為1%～2%[6,7]。

NSCLC患者中HER2基因突變中最常見的為酪氨酸激酶區(qū)20外顯子框內(nèi)非移碼插入突變，我國患者中最常見的插入突變片段依次為A775_G776insYVMA、G776delinsVC、P780_Y781insGSP，三者共占HER2基因20外顯子插入突變總數(shù)約94%[3]。目前研究結(jié)果表明，HER2突變更傾向于出現(xiàn)在女性、不吸煙人群、年齡≤65周歲、病理類型為腺癌的NSCLC人群中[6]。一項(xiàng)2021年發(fā)表的研究結(jié)果，644例NSCLC患者中HER2 20外顯子插入突變占32例(4.97%)，且病理類型均為腺癌。其中合并EGFR突變1例，合并RET突變1例[8]。除了20外顯子插入突變外，NSCLC患者中HER2還可能出現(xiàn)錯(cuò)義突變，如胞外區(qū)8外顯子S310F/Y突變、跨膜區(qū)17外顯子V659E、R678Q突變等。在細(xì)支氣管肺泡癌患者中HER2基因擴(kuò)增更普遍，約占總數(shù)的30%[9]。

1.2 HER2常用檢測方法 HER2的檢測依據(jù)檢測對象不同可分為組織檢測和血清檢測。目前應(yīng)用免疫組織化學(xué)(immonohistochemistry,IHC)法檢測HER2蛋白的表達(dá)水平：ICH 0/+為HER2陰性，ICH +++為HER2陽性，而ICH 2+需要采用原位雜交法進(jìn)一步檢測有無HER2基因擴(kuò)增，其中最常用的為熒光原位雜交法(fluorescence in situ hybridization,FISH)，是目前最為準(zhǔn)確的檢測方法。針對HER2基因突變，目前多采用突變擴(kuò)增阻滯系統(tǒng)(Amplification Refractory Mutation System,ARMS)法或者二代測序法進(jìn)行檢測。

1.3 HER2陽性在NSCLC中的意義 在多種惡性腫瘤如乳腺癌、食管鱗狀細(xì)胞癌、胃癌中HER2過表達(dá)或基因擴(kuò)增都被證實(shí)與預(yù)后更差相關(guān)[10-12]。NSCLC中，HER2陽性是否提示更差的預(yù)后尚不完全明確，不同的研究中結(jié)果并不一致。一項(xiàng)研究表明HER2 基因擴(kuò)增明顯影響NSCLC患者的化療效果[13]；一項(xiàng)Meta分析發(fā)現(xiàn)，HER2過表達(dá)提示NSCLC預(yù)后更差，尤其在病理類型為腺癌的患者中，但HER2基因擴(kuò)增與 NSCLC 的預(yù)后并不相關(guān)[14]；與之相反一項(xiàng)生存分析認(rèn)為 Her2 基因擴(kuò)增與 NSCLC 患者預(yù)后更差有相關(guān)性[15]。一項(xiàng)研究顯示 HER2陽性提示NSCLC更容易發(fā)生轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因子，但與患者預(yù)后并不相關(guān)[16]。一項(xiàng)研究中，納入98例HER2突變的NSCLC患者，治療前腦轉(zhuǎn)移所占比例與其他驅(qū)動基因突變患者相仿，但在治療后腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率達(dá)28%，遠(yuǎn)高于KRAS突變(8%)及EGFR突變?nèi)巳?16%),治療后存在腦轉(zhuǎn)移的患者占比高達(dá)47%，且總生存期更短[17]。

2 HER2陽性NSCLC患者靶向治療研究匯總

HER2陽性NSCLC一線化療方案目前以聯(lián)合鉑類藥物的雙藥化療為主，根據(jù)病理類型不同選擇具體化療藥物，2015年一項(xiàng)回顧性研究顯示含鉑雙藥化療一線治療HER2陽性NSCLC時(shí)客觀緩解率(objective response rate,ORR)為43.5%，中位無進(jìn)展生存期(progression-free survival,PFS)為6個(gè)月[18]。針對HER2的靶向治療已成為熱點(diǎn)，主要包括單克隆抗體和TKIs。多種HER2抑制劑包括曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、恩美曲妥珠單抗、拉帕替尼、來那替尼等已被美國國家藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)批準(zhǔn)用于HER2陽性乳腺癌的治療，其中曲妥珠單抗還可以用于HER2陽性的轉(zhuǎn)移性胃腺癌和胃食管交界腺癌患者的治療。EGFR/HER2 雙靶向抑制劑阿法替尼獲批準(zhǔn)用于EGFR敏感突變的NSCLC治療。中國國家藥品監(jiān)督管理局已批準(zhǔn)吡咯替尼用于治療HER2陽性、既往未接受或接受過曲妥珠單抗的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。在美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)NSCLC指南2019及2020版中，恩美曲妥珠單抗作為HER2突變NSCLC的治療的2A級推薦。但目前HER2陽性NSCLC的靶向治療尚無標(biāo)準(zhǔn)治療方案，對現(xiàn)有治療藥物作出概述，為臨床工作提供參考。

2.1 恩美曲妥珠單抗 恩美曲妥珠單抗(Trastuzumab Emtasine)，也稱為T-DM1，即Kadcyla，是由靶向HER2的曲妥珠單抗與美登素衍生物微管抑制劑DM1連接而成的抗體偶聯(lián)藥物(antibody-drug conjugate,ADC),于2013年正式獲得美國FDA批準(zhǔn)在美國和歐洲上市，用于治療既往接受過曲妥珠單抗及紫杉類化療的HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，T-DM1在 HER2陽性胃癌的應(yīng)用也在Ⅲ期臨床研究中。

在2017年一項(xiàng)Basket研究中，應(yīng)用T-DM1治療HER2基因突變的18例NSCLC患者，ORR為 44%，中位治療起效時(shí)間為2個(gè)月，中位緩解持續(xù)時(shí)間(duration of response,DOR)為4個(gè)月，中位PFS和中位中生存期(overall survival,OS)分別為5個(gè)月和11個(gè)月[19]。在8例部分緩解(partial response,PR)患者中，2例為一線治療，6例既往接受過超過二線的抗腫瘤治療，治療相關(guān)不良反應(yīng)(treatment-related adverse events，TRAEs)也多為1/2級。在另一項(xiàng)針對HER2過表達(dá)NSCLC的研究中，納入了49名HER2陽性患者，其中29名為IHC2+，20名為IHC3+?？傮w患者的ORR為44%，中位PFS為5個(gè)月，中位DOR為4個(gè)月，中位治療起效時(shí)間為2個(gè)月。亞組分析數(shù)據(jù)顯示，IHC 2+的患者有效率為0，中位PFS為2.6個(gè)月；IHC 3+的患者有效率為20%，中位PFS為2.7個(gè)月，中位DOR為7.3個(gè)月，OS可達(dá)12.2個(gè)月[20]。TDM-1表現(xiàn)出良好的安全性，大部分的TRAEs為1～2級，主要包括輕微輸液反應(yīng)，血小板減少和轉(zhuǎn)氨酶升高等。1例患者出現(xiàn)4級不良反應(yīng)為癲癇，但并不能證實(shí)該反應(yīng)和T-DM1治療有關(guān)。這些研究證實(shí)，T-DM1在HER2高表達(dá)(IHC3+)晚期NSCLC患者中具有一定療效和較高的安全性。

2.2 DS-8201(Enhertu/Trastuzumab deruxtecan/T-DXd) 2020年5月美國臨床腫瘤學(xué)會公布了DS-8201的研究成果。DS-8201和T-DM1都屬于靶向HER2的新型ADC，由抗HER2的人源抗體曲妥珠單抗IgG1和Ⅰ型拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑喜樹堿衍生物(DX-8951 derivative,DXd)偶聯(lián)而成，藥物抗體比為8。在一項(xiàng)Ⅱ期臨床實(shí)驗(yàn)(NCT03948492)中，184例接受TDM-1治療后進(jìn)展的HER2陽性、晚期乳腺癌患者應(yīng)用DS-8201單藥治療，ORR達(dá)60.9%，DCR達(dá)97.3%，11例患者達(dá)到CR(6.0%)，中位PFS達(dá)16.4個(gè)月[21]。在Ⅰ期臨床試驗(yàn)NCT02564900中，根據(jù)癌種不同進(jìn)行多隊(duì)列研究，試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明DS-8201不僅在晚期乳腺癌，在其他多種惡性實(shí)體瘤如胃癌、NSCLC、結(jié)直腸癌等也顯示出一定的療效。2019年12月20日，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)DS-8201用于治療不可切除/轉(zhuǎn)移性且已接受過兩種以上抗HER2治療的HER2陽性乳腺癌患者。2021年1月15日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)DS-8201用于治療既往曾接受曲妥珠單抗治療的局部晚期/不可切除的HER2陽性胃及胃食管交界腺癌。

多項(xiàng)有關(guān)DS-8201并針對多種惡性腫瘤的臨床研究正在進(jìn)行中?；贒S-8201對于HER2陽性惡性實(shí)體腫瘤的良好抗腫瘤活性，其在晚期NSCLC患者中的療效也值得進(jìn)一步研究和期待。在一項(xiàng)Ⅰ期臨床研究中，DS-8201治療HER2突變陽性NSCLC患者ORR達(dá)72.2%(8/11)[22]。在Ⅱ期臨床試驗(yàn)(NCT03505710，即DESTINY-Lung01)的中期分析中，HER2突變陽性和HER2過表達(dá)/擴(kuò)增分為兩隊(duì)列研究[23]。42例HER2突變陽性NSCLC患者接受了DS-8201治療，其中女性占64.3%，絕大多數(shù)患者(90.5%)既往接受過鉑類化療，超過半數(shù)患者(54.8%)接受過抗PD-1(程序性死亡受體，programmed cell death receptor 1)或抗PD-L1(程序性死亡配體，PD-ligand 1)治療。至2019年11月25日，中位治療時(shí)間為7.76個(gè)月，ORR為61.9%，26例產(chǎn)生應(yīng)答的患者中有16例仍在接受治療，DCR為90.5%。安全性方面，所有患者(42/42)出現(xiàn)了TEAEs，且3級以上占64.3%，主要表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞減少(26.2%)和貧血(16.7%)。10例患者(23.8%)因TAEs中止治療，其中5例患者出現(xiàn)了嚴(yán)重不良事件：藥物相關(guān)性間質(zhì)性肺炎。而在HER2過表達(dá)/擴(kuò)增隊(duì)列中，納入49例患者，其中女性占38.8%，值得注意的是，該組中有17例患者(34.7%)有中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移癌。與HER2突變陽性隊(duì)列相仿，絕大多數(shù)患者(91.8%)也曾接受過鉑類化療，73.5%患者接受過抗PD-1/L1治療。中位治療時(shí)間為18.0周，截至2020年5月31日，22.4%的患者繼續(xù)接受治療，ORR為24.5%，DCR為69.4%，中位DOR為6.0個(gè)月，中位PFS為5.4個(gè)月。該隊(duì)列中不良反應(yīng)較為突出，患者均出現(xiàn)了TRAEs，最常見的三種TRAEs為惡心(59.2%)、食欲下降(38.8%)及乏力(32.7%)。8例患者出現(xiàn)藥物相關(guān)性間質(zhì)肺病。

NCT03505710試驗(yàn)研究仍在進(jìn)行中，相對于HER2過表達(dá)/擴(kuò)增，HER2突變陽性晚期NSCLC患者中DS-8201有更好的療效和安全性，ORR、PFS數(shù)據(jù)也更理想，而在前者中DS-8201療效并不明顯，且TRAEs發(fā)生率更高。2020年5月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)DS-8201作為突破性藥物用于鉑類藥物治療后出現(xiàn)病情進(jìn)展的HER2陽性轉(zhuǎn)移性NSCLC患者。

2.3 阿法替尼 阿法替尼(afatinib)屬于二代EGFR-TKI，能夠通過不可逆性地阻斷EGFR(HER1)、HER2、HER4發(fā)揮關(guān)閉癌細(xì)胞信號通路的作用，已在我國獲批準(zhǔn)治療EGFR突變陽性的NSCLC以及含鉑化療期間或化療后疾病進(jìn)展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性鱗狀組織學(xué)NSCLC。2017年NCCN指南曾把阿法替尼治療HER2突變的NSCLC作為2B級推薦，但因其實(shí)際療效不理想在2018年的NCCN指南中取消了該治療推薦。

2012年的一項(xiàng)研究顯示，5例HER2突變陽性、既往接受過抗EGFR或抗HER2治療的晚期肺腺癌患者中，3例接受阿法替尼治療后仍能達(dá)PR，且治療1～3周后即有明顯疾病緩解，但緩解維持時(shí)間短，3名患者OS為12～32個(gè)月[24]。2019年，F(xiàn)ang等[25]報(bào)道了對阿法替尼治療32例IV期或復(fù)發(fā)的HER2突變肺腺癌患者。32例患者中，9例為一線治療，6例為二線治療，17例為三線及以上治療。根據(jù)HER2突變位點(diǎn)不同再次分組：根據(jù)突變位點(diǎn)不同，又分為：組1(A775_G776insYVMA,n=14)，組2(G778_P780dup，G776delinsVC，n=10)和組3(HER2錯(cuò)義突變，n=8)?；颊呖傮wORR和DCR分別為15.6%和68.8%，其中組1 的ORR為0，組2為40%，組3為13%；并且組1的DCR35.7%，顯著低于組2(100%)和組3(87.5%)。組2突變亞型(G776delinsVC，G778_P780dup)與更好的PFS顯著相關(guān)(P=0.001)。而在組2患者中，G776delinsVC突變患者(n=5)的中位PFS為10.4個(gè)月，比G778_P780dup突變患者(n=5)的中位PFS(6.1個(gè)月)更長。證實(shí)HER2突變型肺癌具有顯著異質(zhì)性，G778_P780dup和G776delinsVC突變亞型患者可從阿法替尼治療中獲益更多。

2.4 吡咯替尼 吡咯替尼(Pyrotinib，艾瑞尼)是我國自主研發(fā)的泛HER家族小分子酪氨酸激酶抑制劑，作用靶點(diǎn)包括EGFR、HER2和HER4，可與胞內(nèi)酪氨酸激酶區(qū)ATP結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合后阻斷HER家族同源及異源二聚體的形成來抑制腫瘤細(xì)胞增殖。值得特別注意的是，吡咯替尼可通過血腦屏障，適用于伴有中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的患者。我國已批準(zhǔn)吡咯替尼用于治療HER2陽性、既往接受過蒽環(huán)類或紫杉類化療的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。在一項(xiàng)吡咯替尼治療15例攜帶HER2突變的晚期NSCLC患者的Ⅱ期臨床試驗(yàn)(NCT02535507)[26]中，研究結(jié)果顯示ORR為53.3%，中位PFS為6.4個(gè)月。

為了進(jìn)一步驗(yàn)證吡咯替尼在HER2突變NSCLC患者中的療效和安全性，Wang等[27]開展了多中心Ⅱ期臨床研究，已納入60例HER2外顯子20突變且既往接受過至少一種含鉑方案化療的ⅢB和Ⅳ期NSCLC患者，均無免疫治療史，接受吡咯替尼400 mg，1/日治療。中位DOR為6.9個(gè)月，中位PFS為6.9個(gè)月，中位OS為14.4個(gè)月。不同HER2突變類型的患者亞組均顯示出良好的ORR，伴有或不伴有腦轉(zhuǎn)移的患者ORR也相似(25.0%vs 31.3%)。值得注意的是，28.3%的患者發(fā)生了3級或4級TRAEs，其中最常見的癥狀為腹瀉。

2.5 達(dá)克替尼 達(dá)克替尼(Dacomitinib)與阿法替尼均屬于第二代EGFR-TKI，作用機(jī)制及靶點(diǎn)相似，在我國已獲批用于單藥一線治療EGFR突變陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者。2015年在Kris等[28]在Ⅱ期臨床研究(NCT00818441)中納入了30例HER2突變或擴(kuò)增的NSCLC患者，接受達(dá)克替尼治療后4例HER2擴(kuò)增的患者均未出現(xiàn)腫瘤治療反應(yīng)，26例HER2突變患者中ORR 僅為12%(3/26)，中位PFS為3個(gè)月，中位OS為9個(gè)月，3例PR的患者緩解持續(xù)時(shí)間分別為3、11和14個(gè)月。根據(jù)目前臨床試驗(yàn)結(jié)果，達(dá)克替尼在HER2陽性NSCLC患者中療效并不理想。

2.6 波齊替尼 波齊替尼(Poziotinib)是靶向EGFR和HER2 20外顯子突變的不可逆抑制劑。在一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)(NCT03066206)中[29]，13例HER2 20外顯子突變、至少接受過2線全身治療的NSCLC患者接受波齊替尼治療，ORR為42%，DCR為83%，中位PFS 5.1個(gè)月。2021年歐洲醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)會靶向抗癌療法虛擬大會上公布了正在進(jìn)行中的Ⅱ期ZENITH20試驗(yàn)(NCT03318939)的最新數(shù)據(jù)，波齊替尼在HER2外顯子20突變的轉(zhuǎn)移NSCLC患者中，ORR為27.8%，DCR為86.1%。FDA已經(jīng)授予波齊替尼快速通道資格認(rèn)定，用于HER2外顯子20突變轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的二線及以上治療。在我國波齊替尼針對EGFR和HER2 20外顯子插入突變并且已接受過至少1種全身治療的NSCLC患者的臨床試驗(yàn)也正在進(jìn)行中，進(jìn)一步的數(shù)據(jù)還在研究中。

2.7 其他靶向HER2的TKIs 來那替尼屬于泛HER家族抑制劑，作用靶點(diǎn)為EGFR、HER2和HER4；拉帕替尼作用靶點(diǎn)為EGFR、HER2，在HER2陽性乳腺癌中已得到廣泛應(yīng)用，但在NSCLC的研究中顯示療效均不理想。

此外，還有一些抗HER2的藥物正在進(jìn)行相關(guān)臨床研究。Mobocertinib(TAK-788)是小分子EGFR/HER2抑制劑，正在進(jìn)行的Ⅰ/Ⅱ期EXCLAIM試驗(yàn)(NCT02716116)[30]的結(jié)果顯示：26例EGFR/HER2 20外顯子插入的患者ORR為43%，5例HER2突變NSCLC患者中有1例PR，提示TAK-788對經(jīng)治EGFR 20外顯子插入患者中具有良好的抗腫瘤活性，TAEs主要為腹瀉、皮疹和惡心，安全性可控。TAK-788在2019年被FDA授予孤兒藥資質(zhì)用于治療HER2及EGFR突變的肺癌，又在2020年授予突破性藥物認(rèn)證，目前我國已有兩項(xiàng)EGFR 20外顯子插入的臨床研究正在開展。Tarloxotinib(TH-4000)是只在乏氧條件下激活的EGFR/HER2抑制劑，對腫瘤組織具有高選擇性。2020年發(fā)布的Tarloxotinib RAIN-701(NCT03805841)Ⅱ期臨床試驗(yàn)首次分析中，共納入11例HER2突變的NSCLC患者，4例(44%)患者腫瘤縮小，2例(22%)患者達(dá)到PR，大多數(shù)患者TAEs為1/2度，主要變現(xiàn)為QTC(校正后Q-T間期)延長、皮疹和惡心、腹瀉[31]。

CLN-081(TAS6417)是新型全EGFR突變抑制劑，針對EGFR20外顯子插入突變的I/2a期臨床試驗(yàn)初步結(jié)果顯示17例可評估患者中6例PR，11例病情穩(wěn)定(stable disease，SD)，ORR35%，DCR100%，TAEs主要為皮疹、咳嗽和貧血，大多為1/2度，未出現(xiàn)重度TAEs，該試驗(yàn)仍在進(jìn)行中，針對HER2突變的結(jié)果也值得期待。DZD9008 是我國研發(fā)的新型EGFR/HER2 抑制劑，針對EGFR20外顯子插入及HER2突變的Ⅱ期臨床試驗(yàn)(NCT03974022)正在進(jìn)行中，擬納入中國國家藥監(jiān)局藥品審評中心突破性治療品種。

3 HER2陽性NSCLC患者免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療研究匯總

除了靶向治療之外，近年來免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitors，ICIs)也為晚期NSCLC患者的治療方法帶來了重要變革。目前臨床應(yīng)用的ICIs主要包括PD-1抗體、PD-L1抗體和細(xì)胞毒性T細(xì)胞相關(guān)抗原4(cytotoxic T lymphocyte-associate antigen 4,CTLA-4)抗體，已廣泛應(yīng)用于治療包括NSCLC在內(nèi)的多種惡性腫瘤。但I(xiàn)CIs目前在NSCLC中主要用于驅(qū)動基因陰性患者，ICIs在EGFR、ALK等基因突變陽性NSCLC患者中療效并不理想。究其原因，基因突變可以通過調(diào)節(jié)腫瘤組織中PD-L1表達(dá)水平、下調(diào)腫瘤微環(huán)境中的浸潤性淋巴細(xì)胞來減弱ICIs的作用。NSCLC中HER2作為少見驅(qū)動基因突變，接受ICIs治療后的臨床療效尚不完全清楚，在不同研究中結(jié)論并不統(tǒng)一。目前常用的ICIs生物標(biāo)志物包括PD-L1表達(dá)、腫瘤突變負(fù)荷(tumor mutation burden,TMB)、微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(microsatellite instability,MSI)和新生抗原(neoantigen)等。

一項(xiàng)對4 000余名NSCLC患者的研究分析提示，與野生型相比，存在少見突變包括HER2、BRAF、MET的患者TMB沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[32]。2018年在一項(xiàng)對122例HER2突變NSCLC患者的研究中發(fā)現(xiàn)，TMB與未選擇人群無明顯差異，但有94例(77%)患者PD-L1檢測<1%，遠(yuǎn)低于未選擇人群，其中26例患者在接受ICIs治療后ORR也較低，僅為12%,DCR為42%，中位PFS為1.9個(gè)月，中位OS為10.4個(gè)月[33]。同年的另一項(xiàng)研究納入了47例包括HER2在內(nèi)的少見突變NSCLC患者，發(fā)現(xiàn)全部為微衛(wèi)星穩(wěn)定型(microsatellite stable,MS-S)，與整體肺腺癌患者統(tǒng)計(jì)結(jié)果相符，其中的5例HER2擴(kuò)增患者在接受ICIs治療后1例達(dá)到PR；13例HER2突變患者接受ICIs治療后ORR為14%，中位PFS為3.4個(gè)月，中位OS為17.5個(gè)月[34]。而2020年的一項(xiàng)回顧性研究匯總了107例有HER2、MET、RET或BRAF少見突變的晚期NSCLC患者，其中HER2突變?yōu)?3例(21.5%)，所有患者均在接受過包括靶向治療的其他治療后出現(xiàn)進(jìn)展，應(yīng)用ICIs治療后分析，突變類型不同對于ICIs治療有效率無明顯影響，HER2突變組患者療效較理想，ORR為27%，DCR達(dá)50%，中位PFS為2.2個(gè)月，中位OS為20.4個(gè)月[35]。值得注意的是，所有患者中PD-L1陽性者療效更理想，中位OS達(dá)35.2個(gè)月，對比PD-L1陰性患者中位OS為 13.3個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

基礎(chǔ)研究已經(jīng)證實(shí)，以血管內(nèi)皮生長因子為靶點(diǎn)的抗血管生成治療可以改變腫瘤微環(huán)境通透性，增加T細(xì)胞向腫瘤組織的遷移，抑制腫瘤細(xì)胞生長、浸潤。Ⅲ期臨床研究Impower150發(fā)現(xiàn)，Ⅳ期非鱗NSCLC患者接受抗血管生成治療(貝伐珠單抗)+ICIs(阿特利珠單抗)聯(lián)合治療后獲得生存改善，而進(jìn)一步的亞組分析提示：124例經(jīng)靶向治療后病情進(jìn)展的患者接受聯(lián)合治療后，獲益更加明顯，OS長達(dá)29.4個(gè)月，對比僅使用抗血管生成藥物組OS(18.1個(gè)月)延長11.3個(gè)月，改變了既往認(rèn)為EGFR突變NSCLC對ICIs“免疫豁免”的情況，其原因很可能是抗血管生成治療改善了腫瘤免疫微環(huán)境、促進(jìn)免疫治療發(fā)揮更大作用[36]。

研究結(jié)果提示我們，HER2陽性的NSCLC患者在靶向治療等其他方法進(jìn)展后仍可考慮采用ICIs治療。并可根據(jù)患者個(gè)體情況合并化療、抗腫瘤血管生成治療等，其中PD-L1陽性等經(jīng)基因檢測更適用于免疫治療的患者可從ICIs治療中受益更多。