前列腺癌分子靶向治療的研究進展

彭旭輝，羅紅梅，汪 翼

(1. 南華大學(xué)附屬第二醫(yī)院泌尿外科一區(qū)，湖南省衡陽市 421001；2.南華大學(xué)衡陽醫(yī)學(xué)院應(yīng)用解剖與生殖醫(yī)學(xué)研究所 組織學(xué)與胚胎學(xué)教研室，湖南省衡陽市 421001)

前列腺癌(prostate cancer，PCa)是全世界范圍內(nèi)第二常見的男性腫瘤，僅次于肺癌的發(fā)生[1]。隨著物質(zhì)水平的提高，中國前列腺癌的發(fā)病率愈來愈高，目前是國內(nèi)70歲以上男性泌尿生殖系統(tǒng)發(fā)病率最高的腫瘤[2]。常見的治療方案包括手術(shù)切除、內(nèi)分泌治療、放化療及免疫治療等，但普遍具有不良反應(yīng)和激素抵抗力發(fā)生的缺陷，最終進展為難治性前列腺癌，這給前列腺癌患者的健康和生存質(zhì)量帶來了巨大的傷害。分子靶向治療(molecular targeted therapy，MTT)指的是通過干擾腫瘤生長和發(fā)展的某些或某個特定分子，實現(xiàn)在微觀世界里抑制腫瘤細(xì)胞過度繁殖及其運動侵襲能力的目的。這是在細(xì)胞分子水平上限制腫瘤生長的治療方法，依據(jù)這些特定分子已經(jīng)明確多個致癌位點。某些特定類型癌癥的分子靶向治療藥物已經(jīng)獲得了認(rèn)可，有一些已經(jīng)處于臨床試驗階段。

1 腫瘤細(xì)胞的靶向治療

分布于前列腺癌細(xì)胞的細(xì)胞膜、細(xì)胞器、細(xì)胞核上的具有促進細(xì)胞惡性生長能力的特定腫瘤惡性表型分子稱為靶點。它們可能是某些存活的特異性細(xì)胞抗原或受體，也可能是某些細(xì)胞生長增殖、細(xì)胞周期調(diào)節(jié)等信號傳導(dǎo)通道的重要組成部分，或者是腫瘤細(xì)胞內(nèi)的一個蛋白分子、一個基因片段等。由于前列腺癌細(xì)胞治療的傳統(tǒng)方案是針對雄激素受體進行,一旦進展為轉(zhuǎn)移性去勢抵抗型前列腺癌(Metastatic castration resistant prostate cancer，mCRPC)，療效受到嚴(yán)重影響，因此，前列腺癌治療新途徑的需求愈來愈大，潛在的靶點不斷被發(fā)覺并呈現(xiàn)在人們的視野中，其中前列腺特異性膜抗原(prostate specific membrane antigen，PSMA)、DNA損傷反應(yīng)抑制劑(DNA damage response inhibitor,DDRi)、前列腺干細(xì)胞抗原(prostate stem cell antigen,PSCA)等受到了熱點關(guān)注。

1.1 前列腺特異性膜抗原靶向途經(jīng)

PSMA是前列腺上皮細(xì)胞Ⅱ型跨膜糖蛋白,分子大小約100 kDa，無論是早期還是進展期前列腺癌，PSMA都呈現(xiàn)出過表達狀態(tài)，是前列腺癌獨特的診斷和治療靶點。Hofman等[3]發(fā)現(xiàn)，PSMA高親和力分子抑制劑聯(lián)合多西他塞(docetaxel,DOC)、第二代抗雄激素在去勢抵抗性前列腺癌中能有效降低患者血液前列腺特異性抗原(prostate specific antigen，PSA)值，延長PSA的中位進展時間和中位總生存期。多項相關(guān)研究表明PSMA抑制劑是一種有效的具有低毒性的前列腺癌治療手段，并且是晚期mCRPC治療的標(biāo)準(zhǔn)方案[4]。PSMA腫瘤體積(PSMA tumor volume，PSMA-TV)是患者總體生存率的預(yù)測指標(biāo)、PSMA總病變商(PSMA total lesion quotient，PSMA-TLQ)可以對每個患者進行量化是一個獨立和優(yōu)越的整體生存預(yù)測指標(biāo)，對于PSMA在前列腺癌的治療中具有指導(dǎo)性意義[5]。Kratochwil等[6]報道了一種新型[225Ac]-PSMA-617的靶向治療，不僅具有更好的治療功效，同時還能降低藥物毒性。PSMA不僅表達于前列腺癌，還富集于腫瘤新生血管內(nèi)，在其他腫瘤中也廣泛表達。抗體-藥物結(jié)合物(antibody-drug conjugate，ADC)藥物的開發(fā)與利用是未來潛在的治療方向，目前針對PSMA的ADC已有研究，并已處于臨床前測試階段[7]。

1.2 DNA損傷反應(yīng)抑制劑

DNA損傷反應(yīng)(DNA damage response，DDR)指的是遺傳物質(zhì)復(fù)制過程中發(fā)生的DNA核苷酸序列不可逆變化，而導(dǎo)致其特征永久性改變的現(xiàn)象。其中外界環(huán)境與生物體內(nèi)通常存在引起DNA分子的損傷的因素，若遺傳信息的改變不能及時得到糾正，便會影響到體細(xì)胞的功能，而生殖細(xì)胞則可能影響到后代。因此，生物細(xì)胞需要修復(fù)DNA損傷的能力占據(jù)著十分重要的地位，并且是生物體能保持遺傳穩(wěn)定性的關(guān)鍵。由于外界環(huán)境產(chǎn)生的遺傳毒性應(yīng)激反應(yīng)或隨著細(xì)胞老化帶來的遺傳保護機制的衰退，需要多種DNA修復(fù)途徑來防止遺傳物質(zhì)的突變及誘變。若參與DNA修復(fù)的基因發(fā)生功能喪失或體內(nèi)細(xì)胞基因組產(chǎn)生畸變，將導(dǎo)致細(xì)胞的某些功能改變，甚至是細(xì)胞的急性死亡。聚二磷酸腺苷-核糖聚合酶[poly(ADP-ribose)polymerase,PARP]是一種DNA修復(fù)的酶家族，它作為一種重要的細(xì)胞周期調(diào)節(jié)因子，發(fā)揮著不可或缺的作用，已成為一種新的癌癥治療方法。乳腺癌2號基因(breast cancer 2，BRCA2)是一種遺傳性乳腺癌相關(guān)基因，有研究表明BRCA2是前列腺癌最常見的突變點[8]，特別是存在于8%～12%的mCRPC中[9]。值得關(guān)注的是，PARP抑制劑就是針對BRCA2使用的[10]。代表性藥物奧拉帕利(Olaparib，OLA)等能明顯延長mCRPC的無進展生存期[11]；恩扎魯胺(Enzalutamide，ENZ)與OLA聯(lián)合治療能有效促使前列腺癌細(xì)胞死亡[12]。PARP抑制劑可能成為前列腺癌新的治療方法。而將BRCA2突變因子納入高風(fēng)險、高級別和轉(zhuǎn)移前列腺癌篩選中，許多專家都達成了強烈的共識[13]。

1.3 前列腺干細(xì)胞抗原及其他靶向途徑

PSCA是一種細(xì)胞表面抗原，位于染色體8q24.2上，屬于Thy-1/Ly-6家族。正常組織中PSCA的表達主要是前列腺特異性的。據(jù)報道，PSCA在前列腺癌的所有階段都過表達[14]，并且其表達水平的增加與前列腺癌的復(fù)發(fā)及進展呈正相關(guān)[15]。Nejatollahi等[16]使用了針對PSCA的菌噬體抗體，這種小而高親和力的單鏈抗體已被引入作為癌癥免疫靶向途徑的有效藥物。在一項裸鼠實驗中，I131-PSCA-mAb在前列腺癌細(xì)胞中呈現(xiàn)強烈的抑制作用并能促進細(xì)胞凋亡[17]。不僅在前列腺癌，靶向PSCA很可能在耐藥的乳腺癌中提供另一種有效的治療方案[18]。除此之外，針對前列腺癌細(xì)胞的治療靶點還有很多，例如：抑癌基因PTEN、微管蛋白秋水仙素結(jié)合位點S-40、miR-92a、miR-3175、咪唑吖啶酮C-1311等都是近年來的研究熱點，相關(guān)藥物的研制都可能成為前列腺癌治療的新途徑，繼而開創(chuàng)前列腺癌靶向治療的新時代。

2 腫瘤血管的靶向治療

腫瘤的發(fā)生發(fā)展常常伴隨著血管的生成，血供是腫瘤生長不可缺少的部分，因此針對腫瘤新生血管形成的治療在抑制腫瘤生長方面發(fā)揮著不可忽視的作用。與之相關(guān)的血管靶向途徑及其藥物都已被人們廣泛探尋及研究，其中血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、內(nèi)皮素(endothelin，ET)是目前公認(rèn)的腫瘤途徑，某些相關(guān)治療藥物及腫瘤疫苗的開發(fā)已處于臨床試驗中。

2.1 血管內(nèi)皮生長因子靶向途徑

VEGF是一種具有高度特異性的糖蛋白，能促進血管內(nèi)皮細(xì)胞有絲分裂，在體外可促進血管內(nèi)皮細(xì)胞的生長，在體內(nèi)可誘導(dǎo)血管增生，并且在大多數(shù)癌細(xì)胞中都有表達。VEGF相關(guān)的前列腺癌治療的腫瘤疫苗、靶向藥物都在研究開發(fā)中。GV1001源于人類端粒酶,由16-mer小肽組成，能顯著下調(diào)VEGF的表達，從而抑制前列腺癌的進展，目前該腫瘤疫苗已經(jīng)進入臨床試驗階段[19]。Wang等[20]發(fā)現(xiàn)hVEGF121-M2-G，RH3-hinge-MVP是一種有效的抑制前列腺癌生長的雙重機制腫瘤疫苗，這種疫苗將會在mCRPC的治療上發(fā)揮重要作用?？筕EGF重組人化單克隆抗體與DOC等抗血管生成化合物的結(jié)合，為轉(zhuǎn)移性前列腺癌的治療提供了一種優(yōu)良方案[21]。某些中草藥及植物對前列腺癌的治療，也都表現(xiàn)出與VEGF的強烈相關(guān)性，例如：槲皮素與二甲雙胍聯(lián)合對前列腺癌有協(xié)同抗腫瘤作用，且強烈抑制VEGF/Akt/PI3K通路[22]。地膚種子提取物(Kochia scoparia seed extract，KSE)能抑制人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞中的血管生成，并促進前列腺癌細(xì)胞的凋亡。提示KSE可能是一種預(yù)防前列腺癌進展和血管生成的中草藥，是一種很有前途的癌癥治療藥物[23]。

2.2 內(nèi)皮素及其他靶向途徑

ET是一種由21個氨基酸組成的多肽，主要功能是調(diào)節(jié)心血管張力，對心血管系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)起重要作用。研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮素在多種腫瘤中均有表達，其中在發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的晚期前列腺癌中顯示出高度的特異性[24]。前列腺癌有很強的骨轉(zhuǎn)移傾向，并促進成骨細(xì)胞病變。近期研究發(fā)現(xiàn)ET受體在前列腺癌患者中高度表達,可為現(xiàn)有治療提供補充方案[25]。Moon等[26]發(fā)現(xiàn)，ET受體拮抗劑聯(lián)合雄激素剝奪治療的療效非常好，能顯著減少成骨細(xì)胞病變。因此，內(nèi)皮素靶向途徑在骨轉(zhuǎn)移的晚期前列腺癌中具有很大的治療前景。近年來，研究發(fā)現(xiàn)，在禁食狀態(tài)下使用二甲雙胍可以顯著抑制腫瘤生長,并提出PP2A-GSK3β-MCL-1通路可能是腫瘤治療的新靶點[27]。

3 免疫調(diào)節(jié)的靶向治療

加強機體免疫系統(tǒng)的防御能力，是抑制腫瘤生長、殺死腫瘤細(xì)胞的有效途徑。

免疫檢查點(immune checkpoint，IC)是指在免疫反應(yīng)過程中具有抑制性免疫調(diào)節(jié)作用的位點。在抗腫瘤免疫反應(yīng)的T細(xì)胞活化后，其表面多種抑制性調(diào)節(jié)受體表達上調(diào)，與腫瘤細(xì)胞表面高表達的相應(yīng)配體結(jié)合，產(chǎn)生抑制免疫反應(yīng)的作用，下調(diào)腫瘤相關(guān)免疫反應(yīng)的強度。免疫檢查點抑制劑(Immune checkpoint inhibitors，ICIS)通過抑制該類受體能激發(fā)和增強機體的免疫功能，以達到控制和殺滅腫瘤細(xì)胞的目的。目前研究較多的是程序性死亡受體1(Programmed death receptor 1，PD-1)、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(Cytotoxic T lymphocyte associated antigen 4，CTLA-4)等。其中已經(jīng)應(yīng)用于臨床的藥物有伊匹單抗、曲美莫單抗、納武單抗、派姆單抗、匹利珠單抗等。這些藥物目前主要用于非小細(xì)胞肺癌(Non-small cell lung cancer，NSCLC)、膀胱癌(Bladder Cancer,BCa)等進展較快的腫瘤，在前列腺癌的治療上應(yīng)用較少。最近有研究提示PD-1、CTLA-4兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用能明顯延長前列腺癌生存期，但不良反應(yīng)較多，藥物的劑量用法有待進一步試驗[28]。有關(guān)于ICIS的臨床運用也不斷在探索，有報道指出微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(Microsatellite instability,MSI)能指導(dǎo)該類藥物的使用，對腫瘤的預(yù)后具有重要意義[29]。

4 總結(jié)與展望

前列腺癌分子靶向治療對正常細(xì)胞損失小、特異性強的特點，能針對性地殺傷甚至殺死腫瘤細(xì)胞，在未來一定會得到廣泛的運用。臨床工作中，盡管一些靶向藥物已進入標(biāo)準(zhǔn)治療方案中，藥物的療效也具有一定的肯定性，但還是有不良反應(yīng)的發(fā)生，這需要進一步的臨床試驗去探索。