鼻咽癌放療技術(shù)與靶區(qū)的研究進(jìn)展

梁忠國(guó) 朱小東，2

從世界范圍看，鼻咽癌發(fā)病極不均衡，＞70%的新發(fā)病例來(lái)自東亞和東南亞地區(qū)，而我國(guó)新發(fā)鼻咽癌病例占全世界的47.7%［1］。在我國(guó)南方地區(qū)，鼻咽癌發(fā)病率高達(dá)25/10萬(wàn)～50/10萬(wàn)［2?3］，給人民生命健康帶來(lái)極大威脅。放療是鼻咽癌的主要治療手段。當(dāng)前，調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)（intensity modulated radiotherapy，IMRT）已被廣泛開(kāi)展應(yīng)用。近年來(lái)，螺旋斷層放療技術(shù)（helical tomotherapy，TOMO）、質(zhì)子放療、碳粒子放療也已用于鼻咽癌的治療，其療效及相關(guān)毒副反應(yīng)陸續(xù)被報(bào)道。而在精準(zhǔn)放療時(shí)代，針對(duì)不同鼻咽癌患者的腫瘤特點(diǎn)進(jìn)行個(gè)體化靶區(qū)設(shè)置，在保證療效的同時(shí)，盡可能縮小照射范圍，有助于改善患者生存質(zhì)量。本文綜述了近年來(lái)鼻咽癌放療技術(shù)以及放療靶區(qū)的研究進(jìn)展。

1 鼻咽癌放療技術(shù)

1.1 調(diào)強(qiáng)放療

與二維放療技術(shù)相比，調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)具有顯著的劑量學(xué)分布優(yōu)勢(shì)，即在提高腫瘤靶區(qū)放療劑量的同時(shí)，降低鄰近器官輻射劑量。目前為止，PENG等［4］報(bào)道了唯一一項(xiàng)前瞻性研究比較調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)與二維放療技術(shù)治療鼻咽癌的療效與毒副反應(yīng)。該研究發(fā)現(xiàn)調(diào)強(qiáng)放療組T3期、T4期患者的5年局部復(fù)發(fā)率分別降低了11%和19.3%，顳葉損傷、顱神經(jīng)麻痹等晚期毒副反應(yīng)發(fā)生率也顯著降低。2020年，LIAO等［5］報(bào)道了IMRT對(duì)比二維放療治療伴有顱底骨質(zhì)侵犯的無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移晚期鼻咽癌的療效與毒副反應(yīng)，結(jié)果顯示，對(duì)于顱底嚴(yán)重侵犯患者（n=466），IMRT組在4年總生存率以及無(wú)局部區(qū)域復(fù)發(fā)生存率等方面顯著優(yōu)于二維放療組，張口困難（＜1 cm）、顳葉壞死的發(fā)生率也顯著低于二維放療組?？梢?jiàn)，IMRT可使局部晚期鼻咽癌患者的局部控制得到顯著改善，降低放療毒副反應(yīng)。

與靜態(tài)調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)相比，容積旋轉(zhuǎn)調(diào)強(qiáng)放療（volumetric modulated arc therapy，VMAT）在同等劑量照射情況下，患者的每次放療時(shí)間縮短，該技術(shù)可有效緩解大醫(yī)療中心患者多、治療時(shí)間長(zhǎng)的狀況。HE等［6］比較了鼻咽癌患者IMRT與VMRT兩種技術(shù)的腫瘤靶區(qū)、危及器官限量，發(fā)現(xiàn)在鼻咽腫瘤計(jì)劃靶區(qū)（planning target volume of nasophaynx gross，PGTVnx）劑量方面，VMRT技術(shù)的中位D（95）、D（98）顯著高于IMRT，而腦干、脊髓以及視神經(jīng)所受最大放療劑量以及耳毒性、張口困難、顳葉壞死等晚期毒副反應(yīng)發(fā)生率則低于IMRT組。CHEN等［7］比較兩種放療技術(shù)治療鼻咽癌的差異，發(fā)現(xiàn)VMRT組腦干、脊髓、視神經(jīng)等危及器官所受最大放療劑量顯著高于IMRT組，兩組患者在2年局部區(qū)域控制率、無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率、總生存率方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2020年，HUANG等［8］比較了VMRT組（n=66）與IMRT組（n=74）鼻咽癌患者的療效，也發(fā)現(xiàn)兩組患者在3年局部區(qū)域控制率、無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率、總生存率方面無(wú)顯著差異。綜上所述，與IMRT相比，VMRT治療鼻咽癌患者的時(shí)間得到有效縮短，療效相似，但VMRT能否有效降低危及器官照射劑量存在爭(zhēng)議，有待進(jìn)一步探索。

1.2 TOMO技術(shù)

2018年，LI等［9］對(duì)比了TOMO與VMAT技術(shù)治療10例T早期鼻咽癌患者的放射計(jì)劃，結(jié)果顯示，TOMO放療計(jì)劃在PGTVnx的D（98）劑量分布均勻性方面與VMAT相當(dāng)，在腦干、顳葉、晶體、腮腺保護(hù)方面顯著優(yōu)于VMAT；而VMAT在視神經(jīng)、視交叉保護(hù)方面顯著優(yōu)于TOMO。WANG等［10］通過(guò)回顧性研究對(duì)比TOMO與IMRT治療咽部腫瘤的療效，兩組各480例，發(fā)現(xiàn)兩組患者在疾病控制率、總生存率方面無(wú)明顯差異，但該研究中TOMO、IMRT組各有101例為非鼻咽癌患者，且為回顧性研究，因此TOMO與IMRT的療效仍需進(jìn)一步探討。

1.3 質(zhì)子放療

質(zhì)子是一種典型的高能射線，理論上患者不僅可以得到很高的腫瘤放療劑量，正常器官所受劑量也非常有限。2020年，JIRI等［11］報(bào)道質(zhì)子放療治療40例鼻咽癌患者的療效，其中80%的患者為Ⅲ～ⅣB期，質(zhì)子放療劑量為70～76 GyE/35～38 f，結(jié)果2年總生存率、疾病控制率、局部控制率分別為80%、75%、84%，3級(jí)以上急性放射性皮膚損傷、口腔黏膜炎、吞咽困難發(fā)生率分別為14%、7%、9.3%，5%的患者出現(xiàn)3級(jí)以上晚期毒副反應(yīng)（吞咽困難及腦壞死）。與IMRT相比，質(zhì)子放療技術(shù)能否改善患者生存、降低毒副反應(yīng)尚缺少“頭對(duì)頭”研究報(bào)道。目前，質(zhì)子放療治療復(fù)發(fā)鼻咽癌患者也有報(bào)道。DIONISI等［12］報(bào)道質(zhì)子放療治療17例復(fù)發(fā)鼻咽癌患者，鼻咽復(fù)發(fā)病灶所受中位劑量為60 GyE，未見(jiàn)3級(jí)以上急性毒副反應(yīng)發(fā)生，但23.5%的患者發(fā)生了3級(jí)以上晚期毒副反應(yīng)，18個(gè)月的總生存率、局部控制率分別為54.4%、66.6%。復(fù)發(fā)鼻咽癌再程放療嚴(yán)重的毒副反應(yīng)為鼻咽大出血、顳葉壞死，這也是導(dǎo)致患者死亡的重要原因，因此認(rèn)為如果質(zhì)子放療能有效降低這些風(fēng)險(xiǎn)，將有助于改善復(fù)發(fā)患者生存質(zhì)量，但遠(yuǎn)期療效需進(jìn)一步觀察。

1.4 碳離子放療

碳離子是一種高能射線，理論上可使輻射劑量主要分布在腫瘤組織中，更好地保護(hù)腫瘤周?chē)＝M織。WANG等［13］對(duì)比了碳離子放療與IMRT治療鼻咽癌患者的放療計(jì)劃，發(fā)現(xiàn)兩種計(jì)劃在腫瘤靶區(qū)劑量分布上差異不大，前者在腦干、脊髓、腮腺、視交叉、顳葉、晶體等危及器官保護(hù)方面均優(yōu)于IMRT，但是該劑量學(xué)優(yōu)勢(shì)能否轉(zhuǎn)換成毒副反應(yīng)的降低、生存質(zhì)量的提高有待進(jìn)一步研究。2020年，HU等［14］也報(bào)道碳離子放療治療206例局部復(fù)發(fā)鼻咽癌患者的療效，放療劑量為 50～69 GyE（2.0～3.0 GyE/f），中位隨訪時(shí)間為22.8個(gè)月，2年總生存率、局部控制率、區(qū)域控制率、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移控制率分別為83.7%、58.0%、87.3%和94.7%，放療期間未見(jiàn)3級(jí)以上急性毒副反應(yīng)，3級(jí)以上晚期毒副反應(yīng)發(fā)生率分別為顳葉壞死0.97%，顱神經(jīng)麻痹0.49%，聽(tīng)力下降1.46%，口干0.49%以及黏膜壞死16.02%。

2 鼻咽癌放療靶區(qū)制定

鼻咽癌患者療效提高的同時(shí)，如何改善患者生存質(zhì)量成為越來(lái)越受關(guān)注的問(wèn)題。研究認(rèn)為，通過(guò)縮小靶區(qū)或減少部分區(qū)域照射范圍而不影響療效，放療毒副反應(yīng)及后遺癥有望減輕，生活質(zhì)量也將得到提升。近年來(lái)，一些臨床研究中心圍繞鼻咽癌靶區(qū)的勾畫(huà)展開(kāi)了相關(guān)研究。

2.1 放療靶區(qū)勾畫(huà)定義

鼻咽癌具有較強(qiáng)的侵襲性，能夠突破咽顱底筋膜，向周?chē)M織結(jié)構(gòu)浸潤(rùn)，并可沿著顱底孔道播散。目前報(bào)道的常見(jiàn)侵襲路徑：咽隱窩→破裂孔→斜坡；咽隱窩→破裂孔→海綿竇→眶尖；咽隱窩→破裂孔、斜坡、巖尖、蝶骨基底部→海綿竇、蝶竇；頸動(dòng)脈鞘區(qū)→斜坡（舌下神經(jīng)管）、頸椎；莖突前間隙→蝶骨大翼（卵圓孔）→海綿竇；鼻腔→翼腭窩→眶下裂→眶尖→海綿竇。LI等［15］觀察2 366例初診鼻咽癌患者的核磁共振影像學(xué)表現(xiàn)，依據(jù)腫瘤侵犯解剖結(jié)構(gòu)的發(fā)生率將鼻咽周?chē)Y(jié)構(gòu)分為高危組（受侵犯概率＞30%）、中危組（受侵犯概率為5%～30%）、低危組（受侵犯概率＜5%）?；诒茄拾┑那忠u路徑及周?chē)Y(jié)構(gòu)風(fēng)險(xiǎn)分組［15?16］，鼻咽癌靶區(qū)國(guó)際指南于2018年得以公布，腫瘤靶區(qū)（primary gross target volume，GTVp）為影像學(xué)所見(jiàn)的鼻咽腫瘤；臨床靶區(qū)1（primary clinical target volume 1，CTVp1）為高危區(qū)，范圍包含GTVp+5 mm+鼻咽部；CTVp2為低危區(qū)，包含GTVp+10 mm+鼻咽部。在臨床靶區(qū)勾畫(huà)過(guò)程中，對(duì)如何處理鄰近結(jié)構(gòu)如上頜竇、后組篩竇、顱底斜坡、蝶竇、翼狀窩、鼻后孔等進(jìn)行定義［17］。2020年中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）鼻咽癌診療指南更詳細(xì)地介紹了鼻咽癌靶區(qū)定義［18］。在鼻咽癌臨床靶區(qū)國(guó)際指南中，無(wú)論是否鄰近重要正常結(jié)構(gòu)，CTVp1、CTVp2在GTVp基礎(chǔ)上均分別外擴(kuò)5 mm、10 mm；而CSCO指南指出：在外擴(kuò)過(guò)程遇到鄰近重要危及結(jié)構(gòu)方向，CTVp1在GTVp基礎(chǔ)上可僅外擴(kuò)1 mm，CTVp2在GTVp基礎(chǔ)上僅外擴(kuò)2 mm。

然而，無(wú)論是國(guó)際指南還是CSCO指南，均未對(duì)不同T分期的臨床靶區(qū)勾畫(huà)進(jìn)行區(qū)分，這將導(dǎo)致T1?2期鼻咽癌患者照射范圍可能偏大，從而引起不必要的放射性損傷。針對(duì)不同T分期患者，如何進(jìn)行個(gè)體化臨床靶區(qū)勾畫(huà)，有學(xué)者已進(jìn)行了探索性研究。2020年，MIAO等［19］報(bào)道了T1?2期鼻咽癌患者個(gè)體化靶區(qū)的可行性。該研究中對(duì)于T1患者，CTVp1、CTVp2定義為在GTVp基礎(chǔ)上向后外擴(kuò)3 mm。在上頜竇層面，國(guó)內(nèi)外指南認(rèn)為對(duì)于任意T分期患者，CTVp2均需要至少包含上頜竇后份5 mm。但該研究中，T1期患者CTVp2范圍并不包括上頜竇后份。在斜坡層面，T1期患者CTVp1包含頭長(zhǎng)肌及椎前間隙，CTVp2包含斜坡皮質(zhì)；T2期患者CTVp1包含斜坡皮質(zhì)，CTVp2包含斜坡髓質(zhì)。該研究共納入103例T1?2N0?1期（第六版AJCC分期）患者，中位隨訪時(shí)間為15.2年，結(jié)果僅有1例出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)，且為野內(nèi)復(fù)發(fā)。2018年，SANFORD等［20］共納73例鼻咽癌患者（T3?4期患者占72%），探索根據(jù)增強(qiáng)MRI、CT、PET，以及鼻咽癌的侵犯范圍、侵襲路徑特點(diǎn)而針對(duì)不同T分期患者進(jìn)行靶區(qū)個(gè)體化設(shè)置的可行性，如對(duì)于腫瘤基本偏向一側(cè)的T1期鼻咽癌，CTV只包含同側(cè)咽旁間隙，而不包含對(duì)側(cè)咽旁間隙，結(jié)果降低了患者放療后張口困難的風(fēng)險(xiǎn)；鼻腔、上頜竇、篩竇不常規(guī)包含在CTV中，只有被腫瘤侵犯或處于高危風(fēng)險(xiǎn)時(shí)才給予照射。對(duì)于單側(cè)圓孔、咽旁間隙受侵的T4期患者，該研究還對(duì)雙側(cè)的CTV進(jìn)行了不同設(shè)置，對(duì)側(cè)的側(cè)界僅為鼻咽側(cè)緣、前界為鼻咽前緣、上界為破裂孔、下界為鼻咽下緣。與國(guó)際指南推薦的靶區(qū)定義相比，該研究中T1期患者CTV縮減了62%，T4期患者CTV縮減了36%；對(duì)側(cè)腮腺、耳蝸的所受劑量分別下降了54%、34%，對(duì)側(cè)視神經(jīng)的所受劑量分別下降了50%。對(duì)于T4期患者，視交叉和對(duì)側(cè)視神經(jīng)所受最大劑量分別下降了46%和37%。該研究共納入73例患者（T3?4期患者占據(jù)72%）。中位隨訪時(shí)間90個(gè)月，局部鼻咽復(fù)發(fā)4例，頸部淋巴結(jié)復(fù)發(fā)1例，復(fù)發(fā)部位均位于GTV區(qū)域。由上述研究可見(jiàn)，對(duì)不同T分期鼻咽癌患者進(jìn)行個(gè)體化靶區(qū)設(shè)置，可縮小照射范圍，降低周?chē)＝Y(jié)構(gòu)的照射劑量，同時(shí)未增加復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。然而，上述研究中鼻咽癌的個(gè)體化靶區(qū)設(shè)置是否值得推廣，尚需要開(kāi)展大樣本的前瞻性對(duì)照研究進(jìn)一步探討。

2.2 單側(cè)或雙側(cè)頸部淋巴結(jié)陰性患者的靶區(qū)制定

單側(cè)或雙側(cè)頸部淋巴結(jié)陰性的患者既往均采用雙側(cè)頸部Ⅱ?Ⅴb區(qū)域進(jìn)行照射，近年來(lái)有學(xué)者對(duì)選擇性照射某些區(qū)域進(jìn)行了研究。2017年，TANG等［21］探討關(guān)于單側(cè)頸部淋巴結(jié)陽(yáng)性鼻咽癌患者放療時(shí)對(duì)側(cè)頸部?jī)H照射Ⅱ、Ⅲ、Ⅴa區(qū)域的可行性，共189例患者在頸部淋巴結(jié)陰性側(cè)僅進(jìn)行上半頸部區(qū)域照射（A組），357例患者對(duì)雙側(cè)頸部均行Ⅱ?Ⅴb區(qū)域照射（B組）；中位隨訪時(shí)間為49.9個(gè)月，與B組相比，A組患者未出現(xiàn)頸部淋巴結(jié)復(fù)發(fā)率升高的態(tài)勢(shì)，且總生存狀況與之相當(dāng)。2019年，XIAO等［22］也比較了不同頸部照射區(qū)域下的雙側(cè)頸部淋巴結(jié)陰性鼻咽癌患者的影像資料，該研究中一組患者采用雙側(cè)頸部Ⅱ?Ⅴb區(qū)域進(jìn)行照射，另一組患者采用雙側(cè)頸部Ⅱ、Ⅲ、Ⅴa區(qū)域照射，Ⅳ、Ⅴb區(qū)域不照射。與下頸部照射組相比，上頸部照射組總生存與之相當(dāng)，且頸部淋巴結(jié)區(qū)域復(fù)發(fā)率未表現(xiàn)出增加態(tài)勢(shì)。在放療結(jié)束32個(gè)月時(shí)，上頸部照射組患者在與人交流、對(duì)話、發(fā)音音量方面均優(yōu)于下頸部照射組，患者生活質(zhì)量得到提升?？梢?jiàn)，對(duì)于單側(cè)或雙側(cè)頸部淋巴結(jié)陰性的患者，選擇性進(jìn)行頸部淋巴結(jié)區(qū)域照射安全可行，且有助于改善患者生活質(zhì)量。

2.3 誘導(dǎo)化療后鼻咽癌的靶區(qū)制定

依據(jù)美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南，誘導(dǎo)化療聯(lián)合同步放化療為局部晚期鼻咽癌患者的推薦方案之一（1類(lèi)證據(jù)）［23］。鼻咽癌患者接受新輔助化療后腫瘤區(qū)域會(huì)出現(xiàn)不同程度的縮退，如何放療靶區(qū)設(shè)置成為需要考慮的問(wèn)題。2019年，ZHAO等［24］報(bào)道關(guān)于新輔助化療后鼻咽癌患者依據(jù)腫瘤縮退情況調(diào)整放療靶區(qū)的長(zhǎng)期隨訪結(jié)果。該研究共納入112例Ⅲ?Ⅳb期患者（第六版AJCC分期），靶區(qū)調(diào)整如下：新輔助化療前、后影像檢查所見(jiàn)的鼻咽腫瘤范圍分別為化療前、化療后GTVnx；高危臨床區(qū)域：在pre?GTVnx、post?GTVnx基礎(chǔ)上分別外擴(kuò)5～10 mm為化療前、后臨床靶區(qū)體積，其中post?CTV1必須包括新輔助化療后pre?GTVnx縮退的區(qū)域；新輔助化療后淋巴結(jié)臨床靶區(qū)（post?CTVnd）依據(jù)化療前淋巴結(jié)腫塊體積（gross tumor volume of node，GTVnd）勾畫(huà)；放療劑量調(diào)整如下：post?GTVnx 68 Gy/30 f，post?GTVnd 62～66 Gy/30 f，post?CTV1 60 Gy/30 f，post?CTV2 54 Gy/30 f。該研究結(jié)果顯示10年總生存率達(dá)79.5%，10年無(wú)局部區(qū)域復(fù)發(fā)生存率為89.0%，12例復(fù)發(fā)患者中，僅有1例發(fā)生野外復(fù)發(fā)，邊界復(fù)發(fā)1例。2018年，YANG等［25］報(bào)告一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)，主要對(duì)比依據(jù)新輔助化療前、后鼻咽腫塊區(qū)域勾畫(huà)的GTVnx、CTV1、CTV2進(jìn)行照射治療的療效與生活質(zhì)量，其中97例以新輔助化療前靶區(qū)勾畫(huà)方式照射（A組），115例以新輔助化療后靶區(qū)勾畫(huà)方式照射（B組），結(jié)果顯示，B組患者的GTVnx、CTV1體積均顯著小于A組，部分危及器官（如顳葉、視神經(jīng)、晶體、腮腺等）所接受的照射范圍體積也顯著小于A組；生存分析顯示，兩組患者3年總生存率相當(dāng)，B組患者局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)并未增加，且治療結(jié)束2年后的認(rèn)知功能顯著優(yōu)于A組?？梢?jiàn)，關(guān)于新輔助化療后腫瘤出現(xiàn)縮退的患者，對(duì)鼻咽腫塊靶區(qū)體積、臨床靶區(qū)體積進(jìn)行一定程度的縮野照射是安全可行的，且能夠降低危及器官受量，提升生存質(zhì)量。

3 小結(jié)

在調(diào)強(qiáng)放療時(shí)代，鼻咽癌患者療效得以提高的同時(shí)，放療毒副反應(yīng)也減輕。IMRT、VMRT、TOMO療效相當(dāng)，但能否有效降低危及器官照射劑量尚需進(jìn)一步探討，其中VMRT可有效縮短治療時(shí)間。當(dāng)前，報(bào)道質(zhì)子、碳離子放療技術(shù)治療初診鼻咽癌的研究較少且樣本量小，能否實(shí)現(xiàn)降低患者近期和遠(yuǎn)期毒副反應(yīng)，尚需大樣本、前瞻性研究證實(shí)。在鼻咽癌靶區(qū)勾畫(huà)方面，基于鼻咽癌侵襲路徑及周?chē)Y(jié)構(gòu)不同風(fēng)險(xiǎn)分組的國(guó)內(nèi)外指南已公布，這有助于提高我國(guó)各中心進(jìn)行臨床實(shí)踐的同質(zhì)性。此外，針對(duì)不同T分期、單側(cè)或雙側(cè)頸部淋巴結(jié)陰性、誘導(dǎo)化療后腫瘤縮退等患者的個(gè)體化靶區(qū)設(shè)置，在不降低療效的同時(shí)可顯著降低周?chē)＝M織的放射劑量，改善生活質(zhì)量。如何通過(guò)新的放療技術(shù)及個(gè)體化靶區(qū)設(shè)置降低患者正常組織器官的放療劑量，提高生活質(zhì)量，是未來(lái)的重要研究方向。