原發(fā)性高血壓中醫(yī)證型與客觀化指標相關性研究進展

王子鏵 楊紫文 陳愛菊 解洪剛

原發(fā)性高血壓(essential hypertension,EH)是指以體循環(huán)動脈壓升高為特征的循環(huán)系統(tǒng)疾病。本病屬于中醫(yī)學“頭?！薄帮L?！狈懂??！端貑枴ぶ琳嬉笳撈分^“諸風掉眩,皆屬于肝”,《景岳全書》謂“無虛不作?！?《丹溪治法心要·頭?！分^“無痰不作?！?可見中醫(yī)學多從肝風、血虛、痰飲論治EH。目前對于EH的中醫(yī)辨證分型仍處于不斷探索中,《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》(2002年)將高血壓病分為肝火亢盛證、陰虛陽亢證、痰濕壅盛證、陰陽兩虛證[1]?！陡哐獕褐嗅t(yī)診療指南》(2011年)將高血壓病分為肝火上炎證、陰虛陽亢證、瘀血內(nèi)阻證、痰濕內(nèi)阻證、腎精不足證、氣血兩虛證及沖任失調(diào)證[2]?！吨嗅t(yī)內(nèi)科臨床診療指南眩暈病(原發(fā)性高血壓)》(2020年)將高血壓病分為肝火亢盛證、痰瘀互結證、陰虛陽亢證、腎氣虧虛證[3]。近5年來,隨著應用現(xiàn)代醫(yī)學的技術和方法對EH中醫(yī)證型客觀化研究日趨深入,各中醫(yī)證型與客觀化指標之間存在緊密的聯(lián)系,現(xiàn)綜述如下。

1 證型與功能指標的相關性

1.1 EH中醫(yī)證型與腎功能指標的相關性研究

EH會導致腎小球結構改變,囊內(nèi)壓升高,濾過功能降低,形成高血壓腎病。黃培紅等[4]檢測各證型微量白蛋白尿(microscale albuminuria,MAU)陽性率,發(fā)現(xiàn)氣虛痰濁證MAU陽性率顯著高于陰陽兩虛、陰虛陽亢、肝火亢盛證。徐立思等[5]研究發(fā)現(xiàn)陰陽兩虛、痰濕壅盛證患者尿白蛋白數(shù)值顯著高于其他證型,且尿白蛋白陽性(尿白蛋白≥20 mg/L)率更高,提示陰陽兩虛證和痰濕壅盛證是EH腎功能損害早期的危險證型。上述研究為EH早期腎損害中醫(yī)辨證分型提供了客觀依據(jù),有利于EH客觀化辨證的發(fā)展。

1.2 EH中醫(yī)證型與心功能指標的相關性研究

EH中醫(yī)證型與心功能的相關性研究有利于病情預估和中醫(yī)干預治療。解靜等[6]通過分析不同證型EH患者的相對室壁厚度和左心室質(zhì)量指數(shù),發(fā)現(xiàn)肝火亢盛證相對室壁厚度和左心室質(zhì)量指數(shù)最高,多表現(xiàn)為向心性重構;陰陽兩虛證最低,多表現(xiàn)為離心性肥厚?；蓰惥萚7]研究顯示EH患者陰陽兩虛證的心律失常發(fā)病率為71.3%,顯著高于肝火亢盛證(42.6%)、痰濕壅盛證(57.6%)和陰虛陽亢證(48.3%)。付彥君等[8]分析113例EH患者的心臟彩超及相關指標,發(fā)現(xiàn)陰陽兩虛證患者舒張末期容積、收縮末容量均高于肝陽上亢證、陰陽兩虛證、陰虛陽亢證患者。與肝陽上亢證比較,左房前后徑及左室后壁厚度顯著增高,射血分數(shù)顯著降低,原因可能為陰陽兩虛證多氣血虧虛,導致心臟射血困難,產(chǎn)生代償性肥厚。

1.3 EH中醫(yī)證型與血管結構指標的相關性研究

何云等[9]認為血管內(nèi)皮一氧化氮(nitric oxide,NO)、內(nèi)皮素-1(endothelin-1,ET-1)、臂踝脈搏波傳導速度值異常可能與EH患者陰陽兩虛、痰濕壅盛有關。侯丕華等[10]發(fā)現(xiàn)痰濕壅盛證動脈粥樣硬化發(fā)病率為27.5%,氣陰兩虛證發(fā)病率為48.7%,顯著高于肝火亢盛證。葉煥文等[11]研究認為動脈硬化可能是EH痰濕壅盛證發(fā)生機制之一,痰濕壅盛證患者的動態(tài)動脈硬化指數(shù)、對稱性動態(tài)動脈硬化指數(shù)顯著高于其他證型。原因可能為濕性黏著,脈為血之府,濕邪損傷脈道,形成動脈硬化。頸動脈內(nèi)膜中膜厚度可以特異性的反應動脈粥樣硬化程度[12]。孫建春[13]通過對120例EH患者頸動脈內(nèi)膜中膜厚度與中醫(yī)證型相關性研究,發(fā)現(xiàn)痰濕壅盛證頸動脈內(nèi)膜中膜厚度水平最高,提示痰濕壅盛證動脈硬化程度較重,患心血管疾病風險更高,是EH的高危證型。

2 證型與生化指標的相關性

2.1 EH中醫(yī)證型與高同型半胱氨酸血癥的相關性研究

同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)是人體含硫氨基酸的重要代謝產(chǎn)物,為心血管疾病的獨立危險因子。賈冕等[14]研究表明不同中醫(yī)證型EH患者Hcy水平具有差異。痰濕壅盛證Hcy水平顯著高于其他證。另有研究顯示高水平Hcy與痰濕體質(zhì)和血脂異常有關。痰濕壅盛證的血脂三項,即總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇水平升高明顯[15]?？梢姼逪cy水平與中醫(yī)的病理產(chǎn)物“痰濕”關系密切,究其原因可能是患者嗜食肥甘厚味,血脂運化失常,聚濕成痰,痰濕體質(zhì)狀態(tài)下人體代謝異常。

2.2 EH中醫(yī)證型與血清膽紅素水平的相關性研究

膽紅素氧化可以使細胞免受自由基損傷,預防心血管疾病的發(fā)生發(fā)展。蘇梅云等[16]分析96例EH患者和30例正常人的糖代謝指標,發(fā)現(xiàn)EH患者總膽紅素、直接膽紅素、間接膽紅素水平最高的證型是痰濕壅盛證,最低的為陰陽兩虛證。提示BIL水平能為EH中醫(yī)證型診斷提供一定的客觀依據(jù)。由于EH臨床表現(xiàn)的復雜性,加上此研究的樣本量小,尚需將來作進一步探討。

2.3 EH中醫(yī)證型與血尿酸的相關性研究

尿酸不僅能夠反映腎臟損傷,還是心腦血管疾病獨立的危險因子[17]。周敏等[18]檢測60例EH患者血尿酸水平,發(fā)現(xiàn)陰虛陽亢證顯著高于肝火亢盛證、痰濕壅盛證。王廣[19]發(fā)現(xiàn)血尿酸水平陰陽兩虛證最高,其次為痰濕壅盛證,肝火亢盛證最低?？梢娧蛩崴脚cEH中醫(yī)證型有密切的相關性:痰濕壅盛證及肝火亢盛證處于EH早期,血尿酸水平較低,對腎臟及心血管損害較輕,隨著EH病程發(fā)展,血尿酸水平升高,腎臟及心血管損害程度加重,此時患者多為陰虛陽亢證和陰陽兩虛證。

3 證型與血壓升高因素的相關性

3.1 EH中醫(yī)證型與炎癥介質(zhì)的相關性研究

超敏C-反應蛋白能夠引起人體的炎癥應激反應。袁玉嬌等[20]研究發(fā)現(xiàn)痰濕壅盛證C-反應蛋白水平顯著高于陰虛陽亢證、陰陽兩虛證及肝火亢盛證,其中肝陽上亢證C-反應蛋白水平最低。孫建春[13]分析120例EH患者的超敏C-反應蛋白水平,結果顯示實證C-反應蛋白水平明顯低于虛證。可見EH后期伴隨嚴重的炎癥反應時,患者多表現(xiàn)為虛證,且病程進展呈現(xiàn)由實轉(zhuǎn)虛的趨勢。該研究從分子生物學的角度說明中醫(yī)的辨證分型不是粗略、主觀的體系和方法,而是一種客觀、量化指標的投射。

3.2 EH中醫(yī)證型與激素水平的相關性研究

激素是調(diào)節(jié)人體各項生理功能的重要物質(zhì)之一。姜婷等[21]研究顯示腎氣虧虛證患者性激素水平和睪酮/雌二醇比值明顯下降,提示性激素失調(diào)與EH腎氣虧虛證的表達有一定關系。李霽等[22]通過對EH患者瘦素與脂聯(lián)素的研究,發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素水平分布為痰濕壅盛證＜肝火亢盛證＜陰虛陽亢證,瘦素水平為肝火亢盛證＜陰虛陽亢證＜痰濕壅盛證。周文等[23]研究顯示痰濕壅盛證瘦素和抵抗素水平最高,脂聯(lián)素水平最低。與上述研究相符,說明痰濕壅盛可能是脂類代謝紊亂的危險因素。

3.3 EH中醫(yī)證型與血壓晝夜節(jié)律的相關性研究

《靈樞·歲露》曰:“人與天地相參也,與日月相應也?！比梭w生理與自然界節(jié)律有密切的聯(lián)系。駱沁文等[24]研究發(fā)現(xiàn)痰熱擾心證及肝火擾心證EH患者匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)評分顯著高于心脾兩虛證及心腎不交證患者,且24小時平均收縮壓更高,提示痰熱擾心證、肝火擾心證與慢性失眠存在內(nèi)在聯(lián)系。研究表明EH不同證型患者的24小時平均收縮壓和血壓晝夜節(jié)律存在顯著差異。葉煥文等[11]發(fā)現(xiàn),夜間杓型節(jié)律組EH患者肝火亢盛證發(fā)生率最高、陰陽兩虛證最低,非杓型節(jié)律組EH患者與之相反。另有研究發(fā)現(xiàn)EH肝火亢盛證患者24小時平均脈壓最低,陰陽兩虛證24小時平均脈壓最高,晝夜節(jié)律基本消失[25]。該相關性研究提示臨床治療EH時需調(diào)節(jié)紊亂的晝夜節(jié)律,減少夜間心血管事件的發(fā)生,可以采用“因時制宜”的治療方法加以干預。

4 證型與高血壓危險因素的相關性

4.1 EH中醫(yī)證型與胰島素抵抗的相關性研究

胰島素抵抗指胰島素的生物學效應低于正常水平,是EH前期重要危險因素之一。桂明泰等[26]研究顯示,胰島素抵抗發(fā)生率陰陽兩虛證最低,肝火亢盛證次之,痰濕壅盛證最高。朱丹溪認為“實脾土、燥脾濕是治痰濕之本”,但該治法是否有助于改善痰濕壅盛證EH患者胰島素抵抗狀況值得進一步研究證實。

4.2 EH中醫(yī)證型與性別、年齡的相關性研究

郭晨賢等[27]研究發(fā)現(xiàn),男性EH患者多表現(xiàn)為肝火亢盛證,女性多表現(xiàn)為陰虛陽亢證。另有研究分析了EH男女性患者的一般資料、病程、血壓分級與EH中醫(yī)辨證分型的相關性,結果顯示陰虛陽亢證男女比例約為1∶2,陰陽兩虛證比例相等[28]。隨著年齡增長,主要證型分布呈現(xiàn)由實致虛的演變過程。唐曉婷等[29]研究顯示EH男性患者以肝火亢盛證為主,女性則多表現(xiàn)為陰虛陽亢證。以上研究均表明,EH中醫(yī)證型的分布與性別、年齡存在一定聯(lián)系。究其原因,可能與男性女性的生活習慣不同有關。男性多嗜食煙酒,性情剛烈,容易傷肝動氣,故多表現(xiàn)肝火亢盛證;女性以血為本,性情柔軟,多傷陰血,所以多表現(xiàn)為陰虛陽亢證?！端貑枴ど瞎盘煺嬲撈分^“女子六七,三陽脈衰于上,面皆焦,發(fā)始白”“男子六八,陽氣衰竭于上,面焦,發(fā)鬢斑白”?？梢婋S著人體年齡增長,氣血逐漸不足,機體機能下降,中醫(yī)證型由實證向虛證轉(zhuǎn)變,故老年人體質(zhì)多虛?！鹅`樞·營衛(wèi)生會》“老者之氣血衰,其肌肉枯,氣道澀”也說明了這一觀點。

4.3 EH中醫(yī)證型與鹽敏感性的相關性研究

白嘉玥等[30]研究發(fā)現(xiàn)EH患者血壓隨鹽閾值增加而升高,各中醫(yī)證型鹽閾值排序為:腎精虧損證＞肝陽上亢證＞瘀血阻絡證＞痰濕壅盛證,其中痰濕壅盛證與腎精虧損證的鹽閾分布存在顯著差異。從中醫(yī)角度分析咸味屬水,與腎相關,咸味過重則傷腎,腎水不足則不能涵養(yǎng)肝陽,則陽亢而無所制約,故陽亢證偏多,與研究結論相符。

4.4 EH中醫(yī)證型與靶器官損害的相關性研究

魯成等[31]在研究靶器官損害時發(fā)現(xiàn)頸動脈硬化多表現(xiàn)肝腎陰虛證,心室肥厚多表現(xiàn)痰濕壅盛證,血清肌酐值升高多表現(xiàn)為肝腎陰虛證,尿蛋白升高多表現(xiàn)為肝陽上亢證。袁玉嬌等[20]研究發(fā)現(xiàn)肝火亢盛證、陰虛陽亢證以腦損害為主,痰濕壅盛證以血管損害為主,陰陽兩虛證以心臟、腎損害為主。蘆波等[32]通過對EH患者中醫(yī)證型與尿微量白蛋白/尿肌酐水平的相關性研究,發(fā)現(xiàn)痰濕壅盛證患者尿微量白蛋白/尿肌酐水平明顯高于其他證型,提示痰濕壅盛證患者發(fā)生早期腎臟損傷的風險更大。陶麗麗[33]研究顯示高血壓性視網(wǎng)膜病變中醫(yī)證型分布以陰虛陽亢證最多,而氣虛血瘀證和痰瘀互阻證的比例會隨病程延長逐漸增加?？梢奅H各中醫(yī)證型的表達與靶器官損害有密切的聯(lián)系,利用中醫(yī)理論闡述其機制或?qū)槠漕A防、治療提供一定依據(jù),應充分發(fā)揮中醫(yī)辨證施治的優(yōu)勢,控制、改善甚至逆轉(zhuǎn)靶器官的損害。

5 證型與基因表達的相關性

特定的基因組基礎和基因多態(tài)性表達可能是中醫(yī)證型的多樣性內(nèi)在原因,研究EH中醫(yī)證型與基因及其多態(tài)性表達的關系有利于EH客觀化辨證的發(fā)展。

5.1 EH中醫(yī)證型與腎素—血管緊張素系統(tǒng)相關基因的相關性研究

汪莉等[34]研究發(fā)現(xiàn)EH中醫(yī)證型與腎素—血管緊張素系統(tǒng)相關基因的表達有關,其中肝火亢盛證、痰濕壅盛證與血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(angiotensin converting enzyme,ACE)、血管緊張素原(angiotensinogen,AGT)基因的協(xié)同作用有一定聯(lián)系。廖慧玲等[35]研究血管緊張素原基因M235T及T174M表達,結果顯示:與其他證型相比,痰濕壅盛證T174M基因組表達有顯著差異,說明痰濕壅盛證型可能與T174M基因組表達有關。周雪梅等[36]認為AGT rs5049基因型可能是痰濕壅盛證發(fā)生機制之一,CC基因型影響EH陰陽兩虛型的表達。ACE的不同基因型會導致人體ACE水平差異。一項Meta分析指出ACE基因D/D基因型以及D等位基因會增加EH發(fā)病風險[37]。邵明晶等[38]發(fā)現(xiàn)心率變異性(heart rate variability,HRV)指標SDNN、SDANN在D/D組均值最小,I/I組最大,且I/D型肝火亢盛的概率是I/I型的12.625倍。SDNN反映人體自主神經(jīng)整體變化,SDANN反映交感神經(jīng)活性,HRV降低常提示自主神經(jīng)功能紊亂和血壓危險級別升高,ACE基因多態(tài)性或許是HRV下降和EH肝火亢盛證發(fā)病機制之一。

5.2 EH中醫(yī)證型與白細胞介素6基因的相關性研究

白細胞介素6(interleukin-6,IL-6)參與人體免疫細胞的調(diào)節(jié)與激活,在炎癥反應中起重要作用。趙外榮[39]認為IL-6基因多態(tài)性與EH痰瘀互結證有聯(lián)系,發(fā)現(xiàn)IL-6基因的C/G基因型主要表現(xiàn)為痰瘀互結證,CC基因型主要表現(xiàn)為肝火亢盛證、腎氣虧虛證和陰虛陽亢證。

5.3 EH中醫(yī)證型與白細胞介素10基因的相關性研究

張少言等[40]通過對 IL-10啟動因子區(qū)rs1800871基因多態(tài)性研究,發(fā)現(xiàn)EH陰虛陽亢證患者中,rs1800871位點CT型顯著高于其他基因型。此外,TT型和CT型與EH患者虛實證型變化有密切聯(lián)系。

上述研究表明基因的表達和基因多態(tài)性決定個體的差異。是否可以根據(jù)基因多態(tài)性作為EH中醫(yī)辨證分型標準,不同的基因表型對EH中醫(yī)辨證施治是否具有指導價值,以及中醫(yī)治療能否影響到EH患者基因的表達等,都需要進一步研究探索。

6 結語

近5年來,隨著技術水平的進步和研究的不斷深入,EH中醫(yī)客觀化研究已經(jīng)涉及基因?qū)用?但研究中也存在一些不足:(1)EH證候標準繁多,且標準并非統(tǒng)一量化制定,導致研究結果多不具有對比性,對臨床治療缺乏廣泛的指導意義。(2)疾病進程是動態(tài)發(fā)展的,中醫(yī)證候更為復雜多變,EH中醫(yī)證型客觀化研究多為臨床觀察,往往缺乏對證型和客觀化指標的追蹤研究。(3)動物模型為EH客觀化研究和探索中醫(yī)藥干預的調(diào)控機制提供了途徑,而動物模型能否真正反映臨床患者證型的內(nèi)在變化仍需進一步研究。(4)許多研究的樣本數(shù)量過少而缺乏統(tǒng)計學意義,導致醫(yī)學資源和時間的浪費。(5)目前仍缺乏EH中醫(yī)證型與多因素的相關性研究,EH作為多系統(tǒng)疾病,致病因素往往是多元的,多因素與中醫(yī)證型的相關性研究對于中醫(yī)客觀化本質(zhì)的探索不可或缺。(6)臨床EH患者往往患有其他合并證,是一個復雜的個體,會影響中醫(yī)證型與單一客觀指標的相關性分析。

筆者認為應在循證醫(yī)學的前提下,開展多層次、多指標、多中心、大樣本的臨床研究,結合中醫(yī)學臨床經(jīng)驗與現(xiàn)代醫(yī)學客觀指標,更深入地探討EH中醫(yī)證型的本質(zhì)及規(guī)律,制定統(tǒng)一的EH中醫(yī)辨證分型標準。此外,要規(guī)范科研設計,加強動態(tài)和綜合研究,客觀評價中醫(yī)藥治療高血壓的療效。目前因中醫(yī)療效評價多具有主觀性,所以應更加重視觀察治療前后客觀化指標的改變,為中醫(yī)臨床治療提供依據(jù)。從分子生物學層面進一步闡明中醫(yī)藥治療EH的機制與內(nèi)涵,為EH中醫(yī)標準化診療奠定基礎,從而建立完善的辨證方法乃至新的辨證體系。