交叉性小腦失聯(lián)絡(luò)的發(fā)病機制及影像研究進(jìn)展

吳英寧,李岳勇,黃莉娜

【關(guān)鍵詞】交叉性小腦神經(jīng)機能聯(lián)系不能;發(fā)病機制;多模態(tài)影像技術(shù)

中圖分類號：R742文獻(xiàn)標(biāo)志碼：ADOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2021.11.013

交叉性小腦失聯(lián)絡(luò)又稱為交叉性小腦神經(jīng)機能聯(lián)系不能（crossed cerebellar diaschisis，CCD），是指各種中樞神經(jīng)系統(tǒng)原因（如腦梗死、腦出血、腦外傷、腦內(nèi)腫瘤、煙霧病、腦炎、癲癇等）導(dǎo)致幕上腦組織神經(jīng)元損傷后，繼發(fā)對側(cè)小腦半球血流量及代謝率降低的現(xiàn)象[1]，其中缺血性腦梗死是誘發(fā)CCD現(xiàn)象發(fā)生率最高的原因[2～4]。BARON等[5]首先提出CCD這個概念，描述了遠(yuǎn)離但與大腦缺血區(qū)域相關(guān)的小腦障礙，并率先提出交叉性小腦代謝抑制導(dǎo)致CCD的機制。隨著早期Baron等采用正電子發(fā)射斷層成像技術(shù)（positron emission tomography，PET）描述CCD現(xiàn)象，許多學(xué)者陸續(xù)采用單光子發(fā)射型計算機斷層顯像（single photon emission computed tomography，SPECT）、CT和MRI等多種影像技術(shù)研究CCD現(xiàn)象，CCD現(xiàn)象得到了證實，使人們?nèi)嬲J(rèn)識了CCD現(xiàn)象。由于CCD臨床癥狀沒有特異性，在臨床上往往容易被忽略，而CCD的發(fā)生可直接影響臨床預(yù)后，故深入了解CCD現(xiàn)象對臨床治療、功能康復(fù)起到一定的輔助作用?，F(xiàn)對CCD的發(fā)病機制、影像檢查方法等予以綜述。

1發(fā)病機制

近年來，隨著影像新技術(shù)的發(fā)展，人們不斷對CCD的發(fā)病機制進(jìn)行深入研究，但是尚無統(tǒng)一定論。神經(jīng)傳導(dǎo)通路受抑制、遲發(fā)性的腦神經(jīng)元死亡以及血流動力學(xué)改變這三個假說是國內(nèi)外大多數(shù)學(xué)者[6～7]比較認(rèn)可的發(fā)病機制。

1.1神經(jīng)傳導(dǎo)通路受抑制多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，CCD是由于神經(jīng)功能通路受到抑制或中斷導(dǎo)致幕下遠(yuǎn)隔部位的功能降低。大腦皮質(zhì)-橋腦-小腦（cortical-ponts-cerebellum，CPC）纖維束通路的受損或阻斷是導(dǎo)致CCD發(fā)生的解剖學(xué)因素。CPC神經(jīng)沖動傳導(dǎo)起于大腦皮層，主要分布在額頂葉（以中央前回、中央后回為主），集中在內(nèi)囊前、后肢，傳導(dǎo)至同一側(cè)橋腦，再沿同側(cè)橋腦-對側(cè)小腦中腳傳導(dǎo)至對側(cè)小腦半球皮層，終止于小腦皮層[8～9]。幕上腦組織神經(jīng)元損傷后，病灶區(qū)域支配的神經(jīng)纖維的軸突發(fā)生華勒氏變性，導(dǎo)致髓鞘或者軸索損傷甚至斷裂，造成神經(jīng)纖維通路中斷，失去了胞體營養(yǎng)支持的遠(yuǎn)離病灶一側(cè)的軸突將會變性、解體，大腦皮層傳至對側(cè)小腦半球的神經(jīng)興奮沖動也隨之減少，甚至傳遞終止，故小腦半球浦肯野細(xì)胞出現(xiàn)了功能下降[10]。部分神經(jīng)元傳入信息減少，局部區(qū)域代謝率的減少可造成局部動脈的收縮，導(dǎo)致小腦半球血流灌注降低，從而出現(xiàn)小腦功能的抑制以及CCD現(xiàn)象[11]。FRANCESCHI等[12]研究中，70例疑似神經(jīng)退行性疾病的患者行18F-FDG PET/MRI檢查，檢出10例交叉小腦分離的患者中幕上皮層代謝減低，對側(cè)小腦半球FDG活性降低，認(rèn)為小腦區(qū)域代謝和血流抑制可能是由解剖分離但功能相關(guān)的區(qū)域功能障礙引起的，可能跟皮質(zhì)-橋腦-小腦通路的破壞有關(guān)。目前大部分學(xué)者認(rèn)為導(dǎo)致CCD最可能的原因是連接大腦半球-對側(cè)小腦半球的CPC通路的中斷。

1.2遲發(fā)性的腦神經(jīng)元死亡當(dāng)幕上的腦實質(zhì)損傷后，可產(chǎn)生部分神經(jīng)元的死亡，損傷部位中央?yún)^(qū)域的神經(jīng)元發(fā)生壞死時間較周圍的神經(jīng)細(xì)胞早。ZHANG等[13]認(rèn)為形態(tài)學(xué)退化導(dǎo)致的興奮性跨突觸神經(jīng)元輸入的減少是小腦新陳代謝減低及血流量減少的原因。目前遲發(fā)性神經(jīng)元壞死機制的相關(guān)性研究相對少見，有待進(jìn)一步研究。

1.3血流動力學(xué)改變該機制認(rèn)為對側(cè)小腦半球的功能異?？赡芘c神經(jīng)-血管偶聯(lián)機制相關(guān)，即神經(jīng)突觸活動與腦組織局部血流量的改變有著密切關(guān)系。各種因素引起的幕上腦實質(zhì)病變使神經(jīng)通路中的傳入神經(jīng)元減少，皮質(zhì)的興奮性傳導(dǎo)沖動抵達(dá)對側(cè)小腦半球的顆粒細(xì)胞也隨之減少，對側(cè)小腦半球的活性及代謝率將下降[14]。功能受到抑制的對側(cè)小腦仍然保持完好的血管反應(yīng)性，其偶聯(lián)的局部血流量會發(fā)生相應(yīng)改變，即局部血管收縮使小腦血流灌注減低。有研究[15]發(fā)現(xiàn)CCD可通過及時的血運重建而達(dá)到腦組織的再生和恢復(fù)，說明了血流動力學(xué)改變可導(dǎo)致CCD現(xiàn)象，CCD的發(fā)生可能與血管因素相關(guān);還認(rèn)為可以用慢性缺血來解釋小腦半球的功能性代謝改變以及伴隨的血管變化，原因是嚴(yán)重的血流動力學(xué)障礙導(dǎo)致纖維束失活，有活性的神經(jīng)元失去了血液供應(yīng)進(jìn)入冬眠狀態(tài)，導(dǎo)致CCD的發(fā)生。 KIDANI等[16]應(yīng)用短暫性大腦中動脈閉塞的大鼠模型通過SPECT評估小腦半球血流量改變以及小腦基因表達(dá)的時間變化發(fā)現(xiàn)，短暫性大腦中動脈閉塞造成的局灶性腦缺血繼發(fā)CCD現(xiàn)象，引起對側(cè)小腦血流量明顯降低，而這種橫向失調(diào)可在一周內(nèi)恢復(fù)，同時還發(fā)現(xiàn)與細(xì)胞凋亡、氧化應(yīng)激有關(guān)的基因表達(dá)增強。

2CCD的影像檢查技術(shù)

近年來隨著影像檢查技術(shù)的不斷發(fā)展，越來越多的影像學(xué)技術(shù)被應(yīng)用于CCD的研究中。

2.1SPECT和PETSPECT和PET是最早用于CCD現(xiàn)象的研究，評估對側(cè)小腦半球氧代謝率、血流量及攝氧分?jǐn)?shù)等指標(biāo)的影像學(xué)方法。NOCU等[17]在單側(cè)大腦半球慢性缺血性病變患者的研究中發(fā)現(xiàn)，幕上病變的大小和嚴(yán)重程度是CCD的決定因素，與小腦半球低灌注程度相關(guān)。UCHINO等[18]使用SPECT在煙霧病患者血運重建術(shù)后即刻、術(shù)后第2天和第7天測量連續(xù)腦血流量，結(jié)果顯示CCD 的發(fā)生與腦過度灌注顯著相關(guān)，認(rèn)為CCD 可能成為煙霧病患者術(shù)后繼發(fā)嚴(yán)重腦過度灌注的指標(biāo)。NISHIOKA等[19]收集首次發(fā)生腦出血的患者行SPECT，小腦不對稱指數(shù)大于10%診斷為CCD，結(jié)果發(fā)現(xiàn)幕上腦出血量和病變部位可能是CCD的易感因素，CCD的存在可能會影響中風(fēng)后6個月的運動預(yù)后。JOYA等[20]用18F-FDG和PET顯像對大鼠長期腦缺血后CCD活體評估的研究中，結(jié)果提示腦缺血后CCD的程度可能預(yù)示著神經(jīng)功能的恢復(fù)。由于SPECT和PET檢查有輻射、價格昂貴，檢查前需要注射放射性藥物及禁食，對于急性缺血性腦病的患者，達(dá)不到立即行急診檢查、快速診斷的要求，在臨床工作中不是首選的檢查手段。

2.2CT 灌注成像（CT perfusion，CTP）相對于SPECT和PET來說，CTP具有檢查費用低、檢查時間短、輻射劑量相對小、多參數(shù)成像、圖像分辨力高的優(yōu)勢，在臨床上可替代 SPECT和PET作為常規(guī)檢查，用于評估CCD的一種可靠的影像檢查手段。晁慧美等[21]研究115例急性和亞急性期單側(cè)新發(fā)的幕上腦梗死患者均行CTP，認(rèn)為幕上腦梗死患者低灌注體積越大，CCD越容易發(fā)生，且低灌注體積對 CCD 的嚴(yán)重程度有影響，呈線性正相關(guān)。鄭凱等人[22]對66例超急性期（發(fā)病6 h內(nèi)）單側(cè)幕上腦梗死的患者均行全腦CTP檢查，結(jié)果顯示患者幕上腦灌注異常體積的大小及患者臨床運動功能與CCD的發(fā)生有相關(guān)性，這研究結(jié)果與晁慧美等一致，但鄭凱等人發(fā)現(xiàn)幕上腦異常灌注體積對CCD的嚴(yán)重程度無影響。而VON等[23]研究認(rèn)為CCD的發(fā)生受幕上腦梗死灌注減少的位置和程度的影響，腦梗死的其他臨床因素（如年齡、性別和癥狀出現(xiàn)的時間）不影響CCD的發(fā)生。關(guān)于CTP檢測出CCD發(fā)生的決定性因素，國內(nèi)外報道結(jié)論不一，部分學(xué)者認(rèn)為研究結(jié)果可能跟腦梗死時期的不同以及檢查技術(shù)有關(guān)。由于CTP檢查的圖像質(zhì)量以及各灌注參數(shù)受到掃描條件、心臟功能的影響，患者還需注射造影劑、接受輻射量，這使CTP成像在臨床應(yīng)用過程中也有一定的局限性。

2.3MRI灌注成像（perfusion-weighted imaging，PWI）PWI根據(jù)使用內(nèi)源性、外源性對比劑的原理，分為動態(tài)磁敏感對比成像（dynamic susceptibility contrast enhanced-weighted imaging，DSC）和動脈自旋標(biāo)記成像（arterial spin labeling，ASL）。PWI可通過血流動力學(xué)參數(shù)（血流量、血容量、平均通過時間及達(dá)峰時間）的數(shù)值分析腦組織血流灌注狀態(tài)，評價出現(xiàn)幕上腦損傷后對側(cè)小腦半球腦血流量的變化，借此評估CCD現(xiàn)象是否發(fā)生。劉宵雪等[24]采用3D-ASL探討大腦膠質(zhì)瘤導(dǎo)致CCD的研究中，結(jié)果表明3D-ASL灌注成像可通過定量參數(shù)評估小腦低灌注程度，但CCD現(xiàn)象的發(fā)生與病灶大小、膠質(zhì)瘤的級別以及大腦半球CBF值不對稱指數(shù)沒有明顯的相關(guān)性。趙珊珊等[25]使用DSC-PWI評估81例單側(cè)幕上腦梗死后CCD的發(fā)病因素，研究結(jié)果表明CCD的發(fā)生可能與梗死部位、時間及患者的活動受限情況相關(guān)。LIN等[26]通過比較3D-ASL和DSC對腦膠質(zhì)瘤患者治療后CCD的檢測效果，結(jié)果顯示以PET的診斷效能作為參照，ASL-CBF和DSC-rCBF圖的診斷準(zhǔn)確率最高，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義;還發(fā)現(xiàn)ASL灌注圖的不對稱指數(shù)比DSC灌注圖更顯著;分析得出在ASL-CBF、DSC-rCBF和DSC-rCBV灌注圖像上可檢測到膠質(zhì)瘤治療后發(fā)生CCD的研究結(jié)論。DSC由于需使用對比劑及受到磁敏感偽影的干擾等因素，所以在CCD中的應(yīng)用有待評估。而3D-ASL無需使用對比劑、對CCD檢出率相對高的優(yōu)勢將會使其在未來的應(yīng)用研究中越來越廣泛。

2.4體素內(nèi)不相干運動（intravoxel incoherent motion，IVIM）IVIM是指一種無創(chuàng)、無需注入造影劑，且同時獲得彌散及灌注信息的磁共振功能成像技術(shù)。IVIM對CCD檢測的研究相對較少。WANG等[27]研究比較IVIM、SPECT、ASL檢測39名亞急性缺血性腦卒中后發(fā)生CCD的可行性，測量IVIM的相關(guān)參數(shù)（快速擴散系數(shù)、血管容積分?jǐn)?shù)），研究結(jié)果提示在CCD陽性組中，對側(cè)小腦的快速彌散系數(shù)低于患側(cè)，而血管體積分?jǐn)?shù)明顯升高，認(rèn)為IVIM的快速彌散系數(shù)對評估幕上卒中患者的CCD有一定價值。

2.5血氧水平依賴（blood oxygenation level dependent，BOLD）功能成像BOLD功能成像是通過某區(qū)域腦組織中神經(jīng)元興奮發(fā)生的血氧飽和度比例變化引起的磁場信號改變，在特定序列中能被檢測到，從而間接反映神經(jīng)元的活動強度及位置等。BOLD在CCD的評估中主要用的參數(shù)是血管反應(yīng)性（cerebrovascular reactivity，CVR）。SEBK等[28]利用BOLD顯像檢測18例彌漫性膠質(zhì)瘤患者中CCD的存在，并用FET-PET來驗證 CCD 的診斷，結(jié)果提示CCD 發(fā)生的患者其幕上半球（受/不受腫瘤影響）均存在顯著的 BOLD-CVR 損傷，這些均與腫瘤體積無關(guān)，研究認(rèn)為彌漫性膠質(zhì)瘤患者出現(xiàn)CCD及幕上CVR受損跟臨床預(yù)后較差有一定的關(guān)系。SEBK等[29]在25例有癥狀的單側(cè)腦血管狹窄閉塞性疾病患者的研究中還發(fā)現(xiàn)，BOLD功能成像檢測CCD的診斷效能比較高，特異性及敏感性分別約為81%、91%，BOLD-CVR檢測CCD的敏感性與PET相似，這意味著BOLD有望在CCD 未來研究中發(fā)揮著重要的作用。因應(yīng)用BOLD對CCD研究的相關(guān)文獻(xiàn)比較少見，需要更多的臨床研究數(shù)據(jù)來證實BOLD對CCD的應(yīng)用價值。

3 小結(jié)

綜上所述，CCD是幕上腦組織損傷后繼發(fā)的現(xiàn)象，CCD的機制及影像學(xué)表現(xiàn)均比較復(fù)雜，正確認(rèn)識CCD現(xiàn)象在一定程度上對臨床的診療起到輔助作用，改善患者的預(yù)后。但CCD機制仍無定論，還需更多研究來驗證。多模態(tài)影像技術(shù)在 CCD研究中各有其優(yōu)勢、劣勢，今后將會有更多的MRI功能成像技術(shù)聯(lián)合應(yīng)用在CCD的研究，相互彌補不足。

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（收稿日期：2021-07-22修回日期：2021-08-12）

（編輯：梁明佩）