重組人粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子凝膠應用于糖尿病患者中厚皮移植術后供皮區(qū)的臨床效果

夏衛(wèi)東，陳光夷，戴文統(tǒng)，趙 勝，李 粟，林 才

溫州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院燒傷·傷口中心，溫州 325000

糖尿病在人群中的發(fā)病率極高。據(jù)第6版國際糖尿病聯(lián)盟糖尿病地圖［1］報道，全球大約有3.82 億人患糖尿病，預計到2035 年全世界糖尿病患者將增加至5.92 億人次。2020 年，我國糖尿病患病率上升至11.2%［2］，其所引起的難愈性皮膚潰瘍也逐漸增多。糖尿病足潰瘍是糖尿病患者較常見且嚴重的并發(fā)癥之一，我國糖尿病足潰瘍的年發(fā)病率為0.9%～14.5%，復發(fā)率31.6%［3-4］；16%～29%的糖尿病足潰瘍患者常因創(chuàng)面修復困難，需行截肢術［5］。自體皮片游離移植能夠有效減少患者的截肢率［6］，然而糖尿病足潰瘍患者由于高糖和晚期糖基化終末產(chǎn)物（advanced glycation end products，AGEs）導致的皮膚組織“隱性損害”，皮膚組織對外源性損害的易損性增加，因此中厚皮片移植術后供皮區(qū)常難以如期愈合［7］。 重組人粒細胞- 巨噬細胞集落刺激因子（recombinant human granulocyte-macrophage colony stimulating factor，rhGM-CSF）凝膠作為一種新型凝膠狀外用集落刺激因子，近年來相繼應用于各種急性及慢性創(chuàng)面。文獻［8］報道其可以促進上皮細胞遷移和增殖，加速創(chuàng)面愈合。但該凝膠在糖尿病清潔創(chuàng)面愈合中的應用價值尚不明確。本研究擬回顧性分析rhGM-CSF 凝膠在糖尿病皮膚潰瘍患者中厚皮移植術后供皮區(qū)創(chuàng)面愈合中的作用及安全性。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組

回顧性分析2016 年3 月—2021 年4 月于溫州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院燒傷·傷口中心行中厚皮移植的糖尿病皮膚潰瘍患者74 例。納入標準：①年齡40～80 歲。②符合糖尿病的診斷標準［9］或者已被明確診斷為糖尿病的患者，且規(guī)律服用降糖藥物或注射胰島素，術前空腹血糖≤8.0 mmol/L 或者餐后2 h 血糖≤12 mmol/L。③合并皮膚潰瘍需行中厚皮移植術，供皮區(qū)位于大腿外側，面積20～200 cm2，厚度0.35 mm。排除標準：①合并心、肝、腎功能不全等慢性基礎疾病。②正在進行放射治療、化學治療或者使用免疫抑制劑、激素等患者，以及哺乳期、孕期的婦女。③明確對rhGM-CSF、凝膠劑、類似藥物過敏或者近期有過敏經(jīng)歷的患者。④對創(chuàng)面愈合有影響的皮膚病患者。⑤患有精神分裂癥、妄想癥等精神疾病的患者。根據(jù)患者意愿，供皮區(qū)分別采用rhGM-CSF 凝膠治療和常規(guī)換藥治療。將38 例供皮區(qū)采用rhGM-CSF凝膠治療的患者設為rhGM-CSF 組；36 例供皮區(qū)采用常規(guī)換藥治療的患者設為對照組。所有患者術前均告知治療方案并取得同意。

1.2 治療方法

1.2.1 全身治療 2組患者均接受積極血糖監(jiān)測，藥物控制血糖，適當?shù)目寡?、補液、營養(yǎng)等對癥支持治療。

1.2.2 創(chuàng)面局部治療 2 組患者取皮后供皮區(qū)立即予1 mL 含5 μg 腎上腺素的溫生理鹽水紗布壓迫止血10～15 min。rhGM-CSF 組采用外用rhGM-CSF 凝膠劑（商品名為金扶寧，長春金賽藥業(yè)有限責任公司）均勻涂抹于創(chuàng)面，每100 cm2使用100 μg/支rhGM-CSF 凝膠1 支，外層使用防黏凡士林紗布覆蓋，普通紗布加壓包扎；以后每次換藥均予碘伏消毒后，生理鹽水清洗至無明顯殘留，干紗布擦拭干凈，涂抹rhGM-CSF凝膠（100 μg/100 cm2）后同上述方法包扎。對照組僅使用防黏凡士林紗布覆蓋，普通紗布加壓包扎；以后每次換藥均予碘伏消毒后，生理鹽水清洗至無明顯殘留，干紗布擦拭干凈，同法包扎。2組術后均隔日換藥，創(chuàng)面滲出較多的患者按需增加換藥次數(shù)，直至供皮區(qū)愈合。

1.3 評價指標

1.3.1 供皮區(qū)愈合率及供皮區(qū)完全愈合時間 計算2 組患者治療第8 日和第14 日供皮區(qū)愈合率，供皮區(qū)愈合率=（治療前面積－治療后面積）/治療前面積×100%。供皮區(qū)完全愈合時間以供皮區(qū)完全上皮化為愈合標準。

1.3.2 rhGM-CSF 組治療前后實驗室檢查結果 比較rhGM-CSF 組治療前后，患者有無出現(xiàn)血常規(guī)、肝功能、腎功能異常等。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 19.0 軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學分析。服從正態(tài)分布的定量資料用±s表示，采用獨立樣本t檢驗；不服從正態(tài)分布的定量資料使用M（Q1，Q3）表示，采用Mann-Whitney U檢驗。P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 2組患者基線資料比較

共納入74 例行中厚皮移植的糖尿病皮膚潰瘍患者，其中男性49 例、女性25 例，平均年齡（64±10）歲。入院時糖化血紅蛋白（8.6±2.1） mg/dL，白蛋白（32.5±5.4）g/L。2 組患者的年齡，治療前白蛋白、糖化血紅蛋白水平和供皮區(qū)面積比較，差異均無統(tǒng)計學意義（表1）。

表1 2組患者基線資料比較Tab 1 Comparison of baseline data in the two groups

2.2 供皮區(qū)愈合率及愈合時間比較

如表2 所示，rhGM-CSF 組在治療第8 日和第14 日的供皮區(qū)愈合率高于對照組（均P=0.000）。rhGM-CSF組供皮區(qū)愈合時間為（14±3）d，少于對照組的（16±3）d，差異具有統(tǒng)計學意義（t=3.452，P=0.000）。

表2 2組不同時間供皮區(qū)愈合率比較Tab 2 Comparison of healing rate of donor site in the two groups at different time

2.3 rhGM-CSF組治療前后實驗室檢查結果比較

rhGM-CSF 組患者治療前后的血小板計數(shù)，血紅蛋白、谷丙轉氨酶、肌酐水平比較，差異無統(tǒng)計學意義；治療后的白細胞計數(shù)低于治療前（P=0.000），但均在正常參考值范圍（表3），無臨床意義。

表3 rhGM-CSF組治療前后實驗室檢查結果比較Tab 3 Comparison of laboratory examination results before and after treatment in the rhGM-CSF group

3 討論

隨著社會的發(fā)展、人民生活方式的改變、人口老齡化的加速，糖尿病足潰瘍的發(fā)病率也日益提高［10］。糖尿病患者的免疫力低下，并且由于血管和神經(jīng)病變，使得其皮膚菲薄、感覺遲鈍，更易受到損傷；受損后的創(chuàng)面因膠原形成不良、上皮遷移延遲、炎癥反應異常以及局部AGEs過多蓄積使得創(chuàng)面常難以愈合，易演變成糖尿病難愈創(chuàng)面，常需手術治療［11］。游離皮片移植是一種較為常見的創(chuàng)面修復技術，在糖尿病患者的難愈創(chuàng)面中應用廣泛。然而由于糖尿病患者高血糖狀態(tài)的長期存在，以及神經(jīng)、血管等并發(fā)癥的影響，其供皮區(qū)愈合較為困難，使得該技術在糖尿病難愈創(chuàng)面中的應用受到限制。

rhGM-CSF凝膠作為促進創(chuàng)面愈合的新型藥物，其發(fā)揮主要作用的生物活性成分是rhGM-CSF［12］。rhGM-CSF凝膠目前多用于燒傷患者和放射治療患者的創(chuàng)面［13］，在糖尿病患者供皮區(qū)的臨床應用價值尚不明確。GM-CSF促進創(chuàng)面愈合的機制可能是通過促進粒細胞和巨噬細胞活化、趨化、增殖、分化，促進創(chuàng)面血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF） 的表達［14］，從而加速新生血管形成，同時促進細胞因子的合成分泌，加速創(chuàng)面的再上皮化［15］。此外，其能夠促進膠原纖維正常沉積，提高創(chuàng)面愈合質量［16］。而作為一種新型的凝膠劑型rhGM-CSF，相比于注射劑更安全便捷；相比噴劑，凝膠劑不易揮發(fā)，為創(chuàng)面愈合提供了一個持續(xù)的濕潤環(huán)境，同時還可以長時間地維持創(chuàng)面局部高濃度的生長因子，加速創(chuàng)面愈合進程。

本研究表明，rhGM-CSF組在治療第8日和第14日供皮區(qū)愈合率高于對照組，表明rhGM-CSF凝膠能夠有效促進供皮區(qū)上皮化；rhGM-CSF組的供皮區(qū)愈合時間較對照組縮短2 d，也顯示了其良好的促愈合作用。另外，rhGM-CSF組治療前后的實驗室檢查結果表明，雖然部分指標差異具有統(tǒng)計學意義，考慮可能與患者創(chuàng)面愈合后炎癥消退、一般情況好轉有關，且其數(shù)值均在正常范圍，這也進一步顯示供皮區(qū)外用rhGM-CSF凝膠具有良好的安全性。但本研究納入病例數(shù)有限，還需要開展大樣本、多中心、前瞻性的隨機對照研究來驗證本研究的結果。

綜上所述，rhGM-CSF凝膠用于糖尿病皮膚潰瘍患者中厚皮移植術后供皮區(qū)安全有效，能促進創(chuàng)面愈合，縮短愈合時間，值得在臨床上進一步推廣應用。