不同血液凈化方式對(duì)尿毒癥病人皮膚瘙癢療效的研究進(jìn)展

竇俊凱，陶秀彬，馬 原，吳銀銀

尿毒癥皮膚瘙癢(UP)是血液透析(HD)病人最常見的癥狀之一[1]，據(jù)最新流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)，全球范圍內(nèi)大約40%的尿毒癥病人患有中度及重度皮膚瘙癢癥狀，我國尿毒癥病人有中度及以上皮膚瘙癢者達(dá)48.78%[2]。UP臨床治療非常困難，目前除了藥物治療，不同方式的血液凈化也是UP病人主要的治療方式之一，如高通量血液透析(HFHD)、血液透析濾過(HDF)、血液灌流聯(lián)合血液透析(HP+HD)、腹膜透析(PD)等，在臨床上也都取得了一定的效果，但國內(nèi)外的報(bào)道中缺乏較全面的對(duì)不同透析方式緩解UP的比較性研究，國內(nèi)目前只有唐倩[3]對(duì)血液灌流(HP)與HFHD治療UP做了一項(xiàng)定量分析。本研究主要是將不同血液凈化方式治療UP效果進(jìn)行綜合性比較，并描述UP病人皮膚瘙癢原因和不同透析方式原理，以便為臨床醫(yī)務(wù)工作者能針對(duì)UP病人的具體情況，選擇有效的透析方式，緩解UP病人瘙癢的痛苦，提高生活質(zhì)量，同時(shí)也為日后研究不同血液凈化方式治療UP的具體比較研究提供參考。

1 尿毒癥病人皮膚瘙癢評(píng)估

皮膚瘙癢是讓尿毒癥病人感到最不適的癥狀之一，有研究表明，UP可導(dǎo)致睡眠障礙、生活質(zhì)量下降、抑郁甚至病死率升高[4]。UP的臨床表現(xiàn)雖然多變，但也有一定規(guī)律性。國內(nèi)一項(xiàng)調(diào)查表明，瘙癢多好發(fā)于背部與下肢，并且于夜間和冬天更多見[5]。對(duì)于UP程度的評(píng)估主要應(yīng)用國外已經(jīng)開發(fā)并驗(yàn)證的測(cè)量工具，如單維度瘙癢程度量表：數(shù)值評(píng)分量表(NRS)、視覺模擬評(píng)分量表(VSA)、語言評(píng)分量表(VRS)；多維度量表：5-D瘙癢量表、14項(xiàng)尿毒癥皮膚瘙癢量表。其中運(yùn)用最廣泛的是VSA與5-D瘙癢量表。

2 尿毒癥病人皮膚瘙癢的原因

2.1 甲狀旁腺素(PTH)與β2微球蛋白(β2-MG) 尿毒癥病人常會(huì)發(fā)生低鈣血癥，長時(shí)間對(duì)甲狀旁腺刺激會(huì)引起甲狀旁腺功能亢進(jìn)進(jìn)而分泌大量PTH入血。PTH與β2-MG屬于中、大分子多肽物質(zhì)，一般的HD治療難以清除，大多數(shù)研究者在進(jìn)行UP發(fā)生機(jī)制的研究中都發(fā)現(xiàn)病人PTH、β2-MG含量過高與UP的發(fā)生有關(guān)。Makhlough等[6]的一項(xiàng)橫斷面研究表明，患有甲狀旁腺功能亢進(jìn)的尿毒癥病人皮膚瘙癢評(píng)分要高于未患有者，UP病人血清完整PTH水平要明顯高于沒有皮膚瘙癢的尿毒癥病人。國內(nèi)很多學(xué)者利用可以有效清除血液內(nèi)中、大分子的透析方式(如HFHD、HP等)對(duì)UP病人進(jìn)行治療后發(fā)現(xiàn)，許多病人的瘙癢癥狀都得到了不同程度的改善。國內(nèi)學(xué)者李麗等[7]的研究發(fā)現(xiàn)，病人血液中PTH與β2-MG含量降低后瘙癢癥狀也隨之緩解。Andoh等[8]對(duì)小鼠臉頰與鼻背區(qū)域皮內(nèi)注入β2-MG后發(fā)現(xiàn)局部注射部位出現(xiàn)瘙癢，并通過實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證明了β2-MG可能會(huì)誘導(dǎo)表達(dá)瞬時(shí)受體電位香草酸受體1(TRPV1)初級(jí)感覺神經(jīng)元產(chǎn)生瘙癢。

2.2 炎癥反應(yīng) 尿毒癥病人由于體內(nèi)代謝廢物不能及時(shí)排出，透析過程中透析液含有的內(nèi)毒素以及與生物透析膜的相容性問題等，使病人機(jī)體處于炎癥反應(yīng)狀態(tài)。目前炎癥反應(yīng)是UP發(fā)生機(jī)制的兩大主要假說之一，多項(xiàng)研究已經(jīng)證實(shí)了UP的發(fā)生與C反應(yīng)蛋白(CRP)、白細(xì)胞介素2(IL-2)、白細(xì)胞介素6(IL-6)、白細(xì)胞介素31(IL-31)等炎性介質(zhì)有關(guān)。CRP是機(jī)體發(fā)生炎癥反應(yīng)的重要指標(biāo)，梁馨苓等[9]認(rèn)為CRP可作為尿毒癥病人慢性炎癥的預(yù)測(cè)因子。Malekmakan等[10]研究發(fā)現(xiàn)，UP病人與高水平的CRP有正相關(guān)。Tseng等[11]發(fā)現(xiàn)，素食病人發(fā)生皮膚瘙癢例數(shù)較非素食者少，6例非素食UP病人飲食改為素食后發(fā)現(xiàn)，病人CRP濃度下降，皮膚瘙癢癥狀緩解，間接證明了CRP與尿毒癥皮膚瘙癢有關(guān)。Fallahzadeh等[12]發(fā)現(xiàn)，IL-2在UP的發(fā)生中具有潛在作用。

2.3 鈣、磷代謝紊亂 尿毒癥病人由于低鈣血癥繼發(fā)甲狀旁腺功能亢進(jìn)及胃腸道癥狀等原因，容易導(dǎo)致鈣磷代謝紊亂，皮膚中磷酸鈣(CaP)的沉積可能是引起皮膚瘙癢的重要因素。Keshari等[13]最新一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)研究指出，CaP的沉積可誘導(dǎo)局部皮膚IL-6激活，IL-6可能會(huì)與背根神經(jīng)節(jié)(DRG)細(xì)胞中的受體結(jié)合，激活布魯頓酪氨酸激酶(p-BTK),p-BTK會(huì)上調(diào)DRG細(xì)胞的胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(p-ERK)，引起局部皮膚瘙癢。

2.4 化學(xué)傳導(dǎo)物質(zhì) 調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，維持性血液透析UP病人血清中的某些化學(xué)傳導(dǎo)物質(zhì)較高。國內(nèi)學(xué)者梁云川等[14]研究發(fā)現(xiàn)，HD病人透析前后血清組胺含量具有明顯差異，透析后血清組胺上升，瘙癢程度加重。這與Narita等[15]調(diào)查發(fā)現(xiàn)透析間期UP發(fā)病率為50%～90%，而透析前為15%～49%的結(jié)果相符合。組胺的增多可能與血液長期與透析器接觸產(chǎn)生的過敏反應(yīng)、肥大細(xì)胞激活直接釋放組胺等有關(guān)，當(dāng)然也有許多研究表明，抗組胺治療在臨床并不都能取得良好的療效，因此認(rèn)為組胺是主要致敏物質(zhì)的假說遭到了質(zhì)疑。最新研究指出，UP可能與血清中5-羥色胺升高有關(guān)，Mehrpooya等[16]利用米氮平(5-羥色胺受體阻滯劑)對(duì)病人進(jìn)行治療后發(fā)現(xiàn)，病人皮膚瘙癢癥狀改善，從而間接證明了5-羥色胺導(dǎo)致皮膚瘙癢的可能性。當(dāng)然，其他致癢的化學(xué)物質(zhì)還需要不斷探索證實(shí)。

2.5 阿片受體的表達(dá) 阿片受體的假說近幾年成了熱點(diǎn)，研究發(fā)現(xiàn)m-μ阿片受體與k阿片受體是與皮膚瘙癢信號(hào)有關(guān)的受體。病人發(fā)生UP與中樞和外周阿片受體的表達(dá)異常有關(guān)。據(jù)報(bào)道，μ阿片受體的激活導(dǎo)致瘙癢加重，k阿片受體的激活作用相反[17]。Wieczorek等[18]研究發(fā)現(xiàn)，維持性血液透析尿毒癥病人皮膚瘙癢與非瘙癢病人相比，外周皮膚阿片受體表達(dá)下降，并且k阿片受體與皮膚瘙癢明顯相關(guān)。另外一項(xiàng)服用Difelikefalin(k阿片受體激動(dòng)劑)藥物的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)也顯示，Difelikefalin藥物緩解皮膚瘙癢效果明顯[19]。

2.6 尿素清除指數(shù)(Kt/V) Kt/V可反映透析充分性，腎臟病預(yù)后質(zhì)量指南(KDOQI)表明，Kt/V在1.2～1.4時(shí)透析才能達(dá)到治療效果[20]。已有對(duì)Kt/V與皮膚瘙癢進(jìn)行相關(guān)性分析的多項(xiàng)研究。Ko等[21]的一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究顯示，Kt/V與瘙癢程度呈明顯負(fù)相關(guān)，并指出Kt/V為1.5才是治療皮膚瘙癢的最小值。Tinoco等[22]的研究也指出，透析質(zhì)量可能是皮膚瘙癢的保護(hù)因素。而Malekmakan等[10]發(fā)現(xiàn)瘙癢與透析充分性之間存在正相關(guān)。這些結(jié)果的差異需在未來研究中進(jìn)一步驗(yàn)證。

2.7 皮膚干燥 透析脫水過程會(huì)使得病人丟失大量水分，長時(shí)間的透析治療會(huì)導(dǎo)致病人皮膚汗腺萎縮、角質(zhì)層脫水，最終引起皮膚含水量下降，皮膚干燥。Ozen等[23]研究發(fā)現(xiàn)，皮膚干燥病人HD治療發(fā)生皮膚瘙癢的可能性比不干燥者高20%。但有研究報(bào)告，并非皮膚干燥者都有皮膚瘙癢，這可能與所調(diào)查病人瘙癢的程度不同有關(guān)，說明瘙癢的產(chǎn)生可能是多因素作用的結(jié)果。

3 不同血液凈化方式對(duì)瘙癢的影響

3.1 HD HD是根據(jù)彌散原理利用透析器中的半透膜將血液中的一些代謝廢物清除，并維持血液中K+、Ca2+、Na+等重要電解質(zhì)平衡的血液凈化方式之一。有研究指出，只通過HD治療的病人皮膚瘙癢的緩解率僅為21.1%[24]。這可能與普通透析器中的半透膜只能濾過小分子物質(zhì)，對(duì)于較大的中分子及蛋白質(zhì)結(jié)合物清除能力差[25]。張明霞等[26]通過單純HD治療與血液灌流聯(lián)合HD治療的對(duì)照試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，HD治療對(duì)β2-MG、PTH清除效果不明顯，皮膚瘙癢癥狀沒有得到有效緩解。

3.2 HFHD HFHD與普通HD的區(qū)別主要在于透析膜特性不同，HFHD一方面可以利用彌散作用去除小分子物質(zhì)，另一方面HFHD膜多為合成膜，膜表面具有疏水性，對(duì)蛋白質(zhì)及較大的中間分子有很好的吸附作用，而且HFHD膜的生物相容性較低通量好。Jiang等[27]通過對(duì)HFHD與HDF的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究表明，HFHD對(duì)于UP的治療效果優(yōu)于HDF，并指出這與微炎癥反應(yīng)的減輕有關(guān)。劉偉等[28]通過一項(xiàng)低通量與高通量HD的對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，HFHD可以減少UP以及其他并發(fā)癥的發(fā)生，并也認(rèn)為這與機(jī)體內(nèi)微炎癥狀態(tài)的改善有關(guān)。Han等[29]研究進(jìn)一步表明，HFHD可以降低體內(nèi)炎性反應(yīng)主要在于，與低通量血液透析相比，HFHD病人體內(nèi)血清蛋白質(zhì)明顯減少，誘發(fā)的生物反應(yīng)隨之減少。以上研究表明，炎性反應(yīng)在UP的發(fā)生機(jī)制中有重要作用。需要注意的是，HFHD容易引起蛋白質(zhì)(包括白蛋白)的丟失，因此在進(jìn)行HFHD過程中需要注意病人機(jī)體蛋白質(zhì)情況。

3.3 新型中型截留膜的血液透析(MCO HD) 新型中型截留膜(MCO)是一種新型膜，目前國內(nèi)外對(duì)此研究數(shù)據(jù)較少。最新研究表明，MCO HD較HFHD可以有效清除各種中間分子；對(duì)于較大的中分子物質(zhì)清除，MCO HD的效果甚至超過血液濾過；但MCO HD過程中白蛋白的丟失超過了HFHD與血液濾過[30]。這與García-Prieto等[31]的研究結(jié)果基本一致。目前僅查到一項(xiàng)MCO HD與HFHD治療UP效果的研究，報(bào)告顯示MCO HD治療病人UP與提高生活質(zhì)量方面優(yōu)于HFHD[32]，提示未來可以開展相關(guān)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行深入研究。

3.4 HDF HDF是利用彌散原理濾過小分子物質(zhì)，對(duì)流原理清除血液中的中、大分子物質(zhì)，同時(shí)還可以通過透析裝置產(chǎn)生的吸附作用去除低分子量蛋白結(jié)合物。張芬等[33]通過對(duì)HDF與HD病人的對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，HDF組病人皮膚瘙癢緩解率為66.7%，HD組病人僅為18.8%。HDF與HFHD各有自己的優(yōu)勢(shì)，有研究發(fā)現(xiàn)HDF對(duì)于鈣離子的清除優(yōu)于HFHD，而在皮膚瘙癢的治療上，HFHD治療效果要更為明顯[34]，這與李娟等[35]的研究結(jié)果一致。而孟嵩[36]的研究認(rèn)為，HDF與HFHD對(duì)UP病人的瘙癢癥狀改善都較為明顯，HFHD要略優(yōu)于HDF。但HDF本質(zhì)是在體外模仿腎小球?yàn)V過，需要大量置換液，并且操作較復(fù)雜，成本較HFHD高，因此建議將HFHD作為治療UP病人的優(yōu)選。

3.5 HP+HD HP運(yùn)用的血液灌流器是一種由中性大孔有機(jī)樹脂構(gòu)成的高分子聚合物，它利用了物理吸附的作用，在清除血液中中、大分子物質(zhì)過程中具有吸附容量大、吸附速度快及吸附效率高的特點(diǎn)，但對(duì)小分子物質(zhì)如肌酐、尿素氮等清除效果較差，所以聯(lián)合HD可以彌補(bǔ)這一不足。目前HP+HD治療UP被認(rèn)為是相對(duì)理想的治療方式，對(duì)于中、大分子的清除效果，學(xué)者普遍認(rèn)為HP+HD>HDF>HFHD>HD。HP設(shè)備(RHA)有5種型號(hào)，國內(nèi)應(yīng)用最廣泛的是HA130。童仙女[37]通過HD與HP+HD的對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，HP+HD組皮膚瘙癢病人改善率達(dá)91.6%，血液中PTH、β2-MG等中大分子物質(zhì)明顯減少。鄧偉謙[38]研究指出HP+HD對(duì)于血清鈣、磷與PTH的清除率要優(yōu)于HDF。張成果等[39]對(duì)HD組、HD+HP組、HDF組進(jìn)行對(duì)照研究表明，HD+HP組在瘙癢緩解率上要高于HDF組，并且HDF治療瘙癢無效的病人在改用HD+HP治療后，UP癥狀得到改善。有研究者進(jìn)行了一項(xiàng)HDF、HP+HDF及HD的對(duì)照試驗(yàn)，最后發(fā)現(xiàn)HP+HDF對(duì)UP的改善作用強(qiáng)于HDF，HDF組優(yōu)于HD組[40]。也有研究發(fā)現(xiàn)，每周3次HDF對(duì)于皮膚瘙癢緩解效果要優(yōu)于每周1次HP+HD[41]。謝少庭等[42]通過HD、HD+HP、HDF+HP的隨機(jī)對(duì)照研究認(rèn)為，在緩解UP癥狀中HDF+HP要優(yōu)于HD+HP。除了最常用的HA130灌流器，有研究者對(duì)其他灌流器型號(hào)的作用進(jìn)行了研究。一項(xiàng)最新的研究顯示，HA330(RHA的不同型號(hào))對(duì)于中大分子、炎癥介質(zhì)、內(nèi)毒素的清除與改善難治性皮膚瘙癢方面要優(yōu)于HA130[43],而目前對(duì)HA330的研究尚不多，能否在臨床廣泛應(yīng)用于治療難治性皮膚瘙癢病人還需開展大規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照研究。因此得出，緩解UP癥狀的效果：HDF+HP>HD+HP>HDF或HFHD>HD。雖然HP+HD或HP+HDF治療UP效果明顯，但費(fèi)用昂貴，選擇時(shí)應(yīng)考慮病人的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

3.6 PD 不同于血液透析，PD是利用彌散、對(duì)流與超濾原理，它具有保護(hù)殘余腎功能、對(duì)心血管系統(tǒng)影響小、治療費(fèi)用較小等優(yōu)點(diǎn)，目前也已經(jīng)在臨床廣泛應(yīng)用。Wu等[44]在研究報(bào)告中指出，接受PD治療的病人較接受HD治療的病人發(fā)生瘙癢情況明顯減少，這可能與PD病人殘余腎功能的保留以及炎癥反應(yīng)較少有關(guān)。金東華等[24]在對(duì)HD、HDF與PD 3種方式治療UP病人中發(fā)現(xiàn)，PD組與HDF組都優(yōu)于HD組，但PD組與HDF組比較無明顯差異，這與呂紅紅等[45]的研究結(jié)果基本一致。李姝瑾[46]將UP病人進(jìn)行上述同樣的分組研究發(fā)現(xiàn)，改善皮膚瘙癢癥狀的效果：PD組>HDF組>HD組。差異可能因UP病人殘余腎功能、瘙癢程度等不同造成，未來還需要納入更大樣本量進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照研究。但綜合考慮，PD較HDF治療更簡便，成本也較小，適合偏遠(yuǎn)地區(qū)病人。臨床工作中可以根據(jù)病人實(shí)際情況綜合考慮，選擇合適的透析方式。

4 小結(jié)

UP的病理生理機(jī)制復(fù)雜，可能主要與PTH、β2-MG等中大分子、炎癥反應(yīng)、阿片受體表達(dá)、鈣磷紊亂等有關(guān)。目前尚無特效療法，血液凈化是UP病人主要治療方式之一，透析方式的選擇直接影響治療的效果。不同的透析方式各有其優(yōu)缺點(diǎn)，臨床醫(yī)務(wù)人員應(yīng)根據(jù)病人瘙癢程度、經(jīng)濟(jì)狀況、居住情況及血液生化指標(biāo)(如白蛋白、鈣、磷及PTH)等進(jìn)行綜合考慮，為病人選擇安全、經(jīng)濟(jì)及有效的透析方式，減輕病人皮膚瘙癢痛苦，預(yù)防其他并發(fā)癥發(fā)生，使治療效果最大化。相信隨著血液凈化技術(shù)的發(fā)展以及對(duì)瘙癢機(jī)制的進(jìn)一步研究，尿毒癥病人皮膚瘙癢癥狀會(huì)得以控制，生活質(zhì)量得到提高。