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    腎功能不全癌癥疼痛患者阿片類藥物的應(yīng)用

    2021-12-29 09:33:06吳菲沈愛宗
    醫(yī)藥導(dǎo)報(bào) 2021年1期
    關(guān)鍵詞:藥動(dòng)學(xué)羥考酮嗎啡

    吳菲,沈愛宗

    [中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院(安徽省立醫(yī)院) 藥劑科,合肥 230001]

    癌癥疼痛(簡(jiǎn)稱癌痛)是慢性疼痛的一種,其治療多以阿片類藥物為主[1]。在一項(xiàng)超過(guò)4500例腫瘤患者的流行病學(xué)調(diào)查中發(fā)現(xiàn),約20%的患者腎小球?yàn)V過(guò)率(glomeruar filtration rate,GFR)<50 mL·min-1[2]。腎功能不全會(huì)導(dǎo)致藥物清除率下降、原藥及代謝產(chǎn)物蓄積、毒副反應(yīng)發(fā)生率上升。如何為這部分患者選擇合適的阿片類藥物,是臨床醫(yī)務(wù)人員的當(dāng)務(wù)之急。筆者從阿片類藥物藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)出發(fā),討論這一類藥物在腎功能不全患者中的應(yīng)用。

    1 常用阿片類藥物的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)

    1.1曲馬多 作為WHO癌痛治療第二階梯代表藥物,曲馬多因其鎮(zhèn)痛效果好、成癮性低,廣泛應(yīng)用于輕中度癌痛患者。曲馬多對(duì)μ受體的親和力為可待因的1/10,但進(jìn)入人體后被代謝為強(qiáng)活性的O-脫甲基化產(chǎn)物M1,M1對(duì)μ受體的親和力比母體高300倍。該藥具有獨(dú)特的雙相鎮(zhèn)痛作用,既是中樞阿片受體激動(dòng)藥,又是去甲腎上腺素和5-羥色胺的再攝取抑制藥,能夠增強(qiáng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)中與疼痛傳遞相關(guān)的下行抑制信號(hào)[3]。曲馬多及其代謝產(chǎn)物90%經(jīng)腎臟排泄,約有0.1%的劑量進(jìn)入乳汁[4]。

    1.2可待因 可待因由嗎啡分子中的3位酚羥基甲基化所得,效力約為嗎啡的1/10。已知可待因的代謝產(chǎn)物中,可待因-6-葡萄糖醛酸(codeine-6-glucuronic acid,C6G)占80%;次要途徑為經(jīng)O-脫甲基化代謝為嗎啡,進(jìn)而通過(guò)腎臟排泄[5]。

    1.3嗎啡 嗎啡是從植物罌粟中提取出來(lái)的一種阿片類生物堿,是治療中重度疼痛的基礎(chǔ)用藥。嗎啡在體內(nèi)主要經(jīng)肝臟的尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶2B7代謝為嗎啡-3-葡萄糖醛酸(morphine 3-glucuronic acid,M3G)和嗎啡-6-葡萄糖醛酸(morphine-6-glucuronic acid,M6G)。M6G可刺激μ受體,參與產(chǎn)生鎮(zhèn)痛活性,而M3G可能與某些不良反應(yīng)相關(guān)[6]。M3G和M6G的排泄主要依靠腎臟,并與肌酐清除率高度相關(guān)[7]。M6G半衰期比母藥更長(zhǎng),易在腎功能受損的患者體內(nèi)蓄積。

    1.4羥考酮 羥考酮口服生物利用度高,為50%~87%,經(jīng)肝臟CYP3A4酶代謝為去甲羥考酮,再由CYP2D6酶代謝為羥嗎啡酮。羥嗎啡酮對(duì)μ受體的親和力比羥考酮高10~45倍,效力是羥考酮的8~30倍,但由于含量極微,一般認(rèn)為不具備藥理學(xué)活性[8]。羥考酮主要與白蛋白結(jié)合,蛋白結(jié)合率38%~45%。羥考酮及其代謝產(chǎn)物主要通過(guò)腎臟排泄,其中原形占9%~11%,去甲羥考酮23%,羥嗎啡酮10%,去甲羥嗎啡酮14%,其他代謝物≤18%[9]。

    1.5芬太尼 芬太尼是一種純合成的阿片類藥物,在體內(nèi)與 μ和κ受體結(jié)合后發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用,鎮(zhèn)痛強(qiáng)度為嗎啡的50~100倍。芬太尼透皮貼劑是應(yīng)用最廣泛的芬太尼劑型,藥物以恒定的速率釋放,機(jī)體的72 h吸收率可達(dá)94%[10]。芬太尼主要經(jīng)肝臟CYP3A4酶代謝為無(wú)藥理活性的去甲芬太尼,隨后經(jīng)腎臟排泄,其中代謝產(chǎn)物占75%,原形占10%,代謝產(chǎn)物沒有藥理活性,不易引起蓄積。研究表明,芬太尼透皮貼劑在腎功能不全患者中長(zhǎng)期應(yīng)用相對(duì)安全[11]。

    1.6丁丙諾啡 丁丙諾啡是 μ阿片受體部分激動(dòng)藥,美國(guó)食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)用于治療中至重度、需連續(xù)不斷長(zhǎng)時(shí)間使用阿片類鎮(zhèn)痛藥物的疼痛。在慢性非癌痛的臨床試驗(yàn)中[12],丁丙諾啡鎮(zhèn)痛效果明顯優(yōu)于安慰藥。舌下制劑吸收迅速,生物利用度30%~40%,在體內(nèi)主要由CYP3A4酶介導(dǎo)經(jīng)N-脫烷基化形成去甲丁丙諾啡。與其他阿片類藥物不同,丁丙諾啡可經(jīng)肝腸循環(huán),最終大部分經(jīng)膽汁由糞便排泄。

    1.7美沙酮 與嗎啡和其他阿片類藥物相比,美沙酮具有成本低、口服生物利用度高、半衰期長(zhǎng)等優(yōu)點(diǎn)。MERCADANTE等[13]比較了3種強(qiáng)阿片類藥物(緩釋嗎啡、芬太尼透皮貼劑和美沙酮)在可待因或曲馬多治療無(wú)效的輕中度癌痛患者中的有效性。結(jié)果表明,3種藥物在控制疼痛(疼痛強(qiáng)度降低>30%)方面效果類似。該藥口服吸收迅速,2.5~4 h血藥濃度達(dá)峰值。體內(nèi)主要經(jīng)CYP3A4和CYP2B6酶系N-去甲基化為無(wú)活性的代謝產(chǎn)物,20%~50%以原形或其代謝產(chǎn)物形式經(jīng)腎排泄,其余由糞便排出[14]。

    1.8氫嗎啡酮 氫嗎啡酮是半合成的 μ阿片受體激動(dòng)藥,鎮(zhèn)痛強(qiáng)度是嗎啡的5~10倍,且更易透過(guò)血腦屏障。氫嗎啡酮在體內(nèi)不通過(guò)P450酶系代謝,而是被葡萄糖苷化為無(wú)鎮(zhèn)痛活性的氫嗎啡酮-3-葡糖苷酸 (hydromortenone -3- glucosidate,H3G),隨后經(jīng)腎排泄[15]。 以上藥物的藥動(dòng)學(xué)特征見表1。

    表1 阿片類藥物的藥動(dòng)學(xué)參數(shù) Tab.1 Pharmacokinetic parameters of opioids

    2 腎功能不全癌痛患者阿片類藥物的選擇

    腎功能不全患者由于藥物的吸收、分布、代謝、排泄,尤其是排泄發(fā)生變化,可致藥物蓄積,導(dǎo)致不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)增加,對(duì)于此類患者應(yīng)根據(jù)阿片類藥物的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)選擇合適的藥物,在鎮(zhèn)痛治療的同時(shí),密切監(jiān)測(cè)腎功能,以達(dá)到安全有效的疼痛管理。

    在中重度腎功能不全患者中,可待因及其代謝產(chǎn)物的清除率顯著降低,半衰期可達(dá)到18 h;此外,代謝產(chǎn)物M6G的蓄積會(huì)進(jìn)一步導(dǎo)致嚴(yán)重的不良反應(yīng),如鎮(zhèn)靜、呼吸抑制和低血壓[19]。鑒于目前可替代的阿片類藥物很多,腎功能不全患者禁用可待因。

    腎功能不全時(shí)使用嗎啡會(huì)致M6G蓄積,可能產(chǎn)生嚴(yán)重的神經(jīng)毒性[20]。有專家提出可以根據(jù)GFR調(diào)整嗎啡劑量[21],但這一建議并沒有被完全接受,特別是當(dāng)有其他更安全的阿片類藥物可用時(shí),應(yīng)避免在腎衰竭患者中使用嗎啡[22]。

    與嗎啡相比,腎功能不全患者使用羥考酮后血藥濃度增幅較小,可以考慮作為輕中度腎功能不全患者的二線用藥[23],但需要根據(jù)肌酐清除率和患者耐受情況調(diào)整劑量及給藥間隔。《慢性腎臟病疼痛管理》指南[24]指出,中度疼痛的腎衰竭患者可以考慮使用小劑量羥考酮速釋劑型(2.5~5 mg,q8 h或q12 h),緩釋制劑在腎功能不全方面缺乏研究數(shù)據(jù),應(yīng)避免使用。

    芬太尼在腎功能不全患者中藥動(dòng)學(xué)改變不明顯,合并腎功能損傷的癌痛患者應(yīng)用芬太尼透皮貼劑前后,腎功能無(wú)明顯變化,不良反應(yīng)輕微[25]。在嚴(yán)密監(jiān)測(cè)的情況下芬太尼可長(zhǎng)期安全地應(yīng)用于腎功能不全患者[26]。

    丁丙諾啡經(jīng)皮給藥避免了腸道阿片受體暴露于活性藥物,不易引起便秘。與其他阿片類藥物相比,丁丙諾啡呼吸抑制風(fēng)險(xiǎn)低,不抑制免疫系統(tǒng),腎功能不全患者體內(nèi)不蓄積,具有良好的安全性[27],在謹(jǐn)慎使用下,可以用于腎功能不全患者。

    美沙酮作用時(shí)間較長(zhǎng),不易產(chǎn)生耐受性,是良好的阿片類維持治療藥物。腎功能不全時(shí),美沙酮可經(jīng)腸道代償性排泄,在體內(nèi)積聚很少,是治療患有慢性腎臟疾病的癌痛患者一種相對(duì)安全的長(zhǎng)效阿片類藥物[28]。盡管美沙酮在腎功能不全人群中具有良好的藥動(dòng)學(xué)特征,但其藥動(dòng)學(xué)較為復(fù)雜,個(gè)體差異較大,重復(fù)給藥后,不同個(gè)體的半衰期可能在8~80 h,且半衰期隨著年齡的增加而延長(zhǎng),臨床在使用該藥時(shí)需要密切監(jiān)測(cè)患者腎功能情況。

    氫嗎啡酮與嗎啡相比,耐受性更好、神經(jīng)興奮效應(yīng)更小,在腎衰竭時(shí)不會(huì)大量蓄積,是晚期腎病患者首選的短效阿片類藥物。研究表明,在未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的情況下,腎功能不全患者使用氫嗎啡酮可以減少65%的疼痛[29]。氫嗎啡酮雖主要經(jīng)歷肝臟代謝,但與腎功能正常的患者相比,中度腎功能不全患者對(duì)氫嗎啡酮的暴露量會(huì)增加2倍,重度時(shí)增加4倍,因此中重度腎功能不全時(shí)建議調(diào)整劑量。常用阿片類藥物在腎功能不全患者中的應(yīng)用見表2。

    表2 阿片類藥物在腎功能不全患者中的劑量調(diào)整 Tab.2 Dose adjustment of opioids in patients with renal dysfunction

    3 透析患者阿片類藥物的選擇

    對(duì)于終末期腎衰竭的患者,最為有效的治療方式為血液透析。在透析過(guò)程中,不同的阿片類藥物穩(wěn)定性可能會(huì)有所不同,應(yīng)用時(shí)需特別謹(jǐn)慎。

    透析對(duì)曲馬多的血藥濃度沒有明顯影響,原藥和代謝產(chǎn)物M1在4 h的透析期間(血液透析、間斷性或持續(xù)性血液濾過(guò)和腹膜透析)被清除的總量小于所給劑量的7%[30],因此患者可以在透析日接受常規(guī)劑量,每天曲馬多的最大劑量不超過(guò)50 mg,bid。筆者目前還未見關(guān)于透析患者接受曲馬多緩釋制劑的研究報(bào)道。透析患者應(yīng)盡量避免使用曲馬多緩釋制劑。

    可待因在體內(nèi)分布廣泛,不被透析清除,會(huì)導(dǎo)致有毒物質(zhì)的積累,禁用于透析患者。

    血液透析可清除嗎啡及其代謝產(chǎn)物,使其血藥濃度產(chǎn)生較大波動(dòng),透析當(dāng)天應(yīng)用的嗎啡可能會(huì)在與靶器官結(jié)合前就被透析膜濾過(guò),導(dǎo)致出現(xiàn)反跳痛,患者需求量增加,易誘發(fā)嚴(yán)重的毒性反應(yīng)。腹膜透析不能有效地清除M6G[31],單次靜脈注射10 mg嗎啡后代謝產(chǎn)物M6G大量積累,濃度幾乎是腎功能正?;颊叩?4倍。如有可能,應(yīng)盡量避免在透析患者中使用嗎啡,若無(wú)可替代藥物,應(yīng)在嚴(yán)密監(jiān)測(cè)下使用。

    羥考酮因缺乏血液透析中的藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù),曾一度認(rèn)為不能應(yīng)用于透析患者。但有研究表明[32],羥考酮能被血液透析清除,在行血液透析的終末期腎病患者中藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)無(wú)明顯變化,可按常規(guī)劑量使用。由于羥考酮的蛋白結(jié)合率低,低蛋白血癥患者在透析過(guò)程中或透析后不容易出現(xiàn)反跳痛,無(wú)需額外補(bǔ)充劑量。

    芬太尼透皮貼劑蛋白結(jié)合率高、相對(duì)分子質(zhì)量及表觀分布容積大、水溶性低,不易透過(guò)透析膜,可以維持穩(wěn)定的血藥濃度,被認(rèn)為是透析患者鎮(zhèn)痛的一線用藥[33],但芬太尼可以直接吸附到某些特定的透析膜上,從而降低血藥濃度,使用時(shí)需注意。

    丁丙諾啡不經(jīng)過(guò)腎臟清除,優(yōu)先考慮用于腎功能不全及透析的患者,但作為阿片受體部分激動(dòng)藥,丁丙諾啡每次最多同時(shí)使用2貼,限制了其在癌痛患者中的應(yīng)用。研究發(fā)現(xiàn),丁丙諾啡及其活性代謝產(chǎn)物去甲丁丙諾啡在透析前后血清總濃度無(wú)明顯變化,但當(dāng)患者有明顯的低蛋白血癥時(shí),處于游離形式的丁丙諾啡可被透析清除,導(dǎo)致藥物濃度顯著降低[34-35]。為了預(yù)防血液透析期間和(或)透析后爆發(fā)痛的發(fā)生,此類患者應(yīng)在透析開始時(shí)考慮補(bǔ)充丁丙諾啡。

    OPDAL等[36]觀察了血液透析對(duì)美沙酮藥動(dòng)學(xué)的影響,結(jié)果表明,美沙酮的清除率低,透析過(guò)程中不需要額外補(bǔ)充劑量。相較其他阿片類藥物,美沙酮具有口服生物利用度高(>80%)、脂溶性、分布體積廣(4.1~6.7 L·kg-1)和蛋白結(jié)合力高(60%~90%)等特點(diǎn),可能是需要血液透析的終末期腎病患者阿片類藥物的替代選擇。

    氫嗎啡酮的低分布容積(1.22 L·kg-1)、低蛋白結(jié)合率(19%)、低相對(duì)分子質(zhì)量和高水溶性,使其能被有效地透析清除,可安全應(yīng)用于血液透析。患者透析前后血藥濃度相比下降了60%[37],透析后出現(xiàn)爆發(fā)痛和阿片類藥物戒斷癥狀的風(fēng)險(xiǎn)更高[38]。

    常見阿片類藥物在透析患者中的應(yīng)用見表3。

    表3 阿片類藥物在透析患者中應(yīng)用 Tab.3 Opioids use in dialysis patients

    4 結(jié)束語(yǔ)

    腎功能不全對(duì)阿片類藥物的藥動(dòng)學(xué)可產(chǎn)生顯著影響,導(dǎo)致治療效果下降、不良反應(yīng)發(fā)生率及嚴(yán)重程度升高。對(duì)于腎功能不全的癌痛患者,選擇合適的阿片類藥物是腎功能不全疼痛管理的重要策略之一??纱蚪糜谀I功能不全的患者。曲馬多、嗎啡、羥考酮、芬太尼、氫嗎啡酮應(yīng)用于腎功能不全患者需注意調(diào)整給藥劑量或延長(zhǎng)給藥間隔時(shí)間;重度腎功能不全者禁用羥考酮。美沙酮和丁丙諾啡在腎功能不全時(shí)無(wú)需調(diào)整劑量,可在某些情況下代替芬太尼應(yīng)用于透析患者,但需在密切監(jiān)測(cè)下使用。總之,對(duì)于腎功能不全的癌痛患者,必須正確評(píng)估患者的腎功能狀態(tài)、盡量準(zhǔn)確評(píng)估疼痛程度,針對(duì)所選藥物的常見和嚴(yán)重不良反應(yīng)進(jìn)行監(jiān)測(cè),密切關(guān)注腎功能,在全面評(píng)估患者病情的基礎(chǔ)上合理選擇藥物。

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