CTRP1血清濃度與患者膿毒癥心肌損傷預(yù)后的關(guān)系

趙錦華 吳青青 唐其柱

膿毒癥是一種復(fù)雜的系統(tǒng)性疾病，是由宿主不受控制的感染反應(yīng)引起的威脅生命的器官功能障礙[1]。由于高發(fā)生率、高病死率和高住院費(fèi)用，膿毒癥受到了越來(lái)越多的關(guān)注。其中，膿毒癥誘發(fā)的心肌損傷是最致命的打擊。膿毒癥伴有嚴(yán)重的心功能不全，表現(xiàn)為血壓下降，射血分?jǐn)?shù)減少，短軸縮短率減少，頑固性心力衰竭和收舒功能障礙，是ICU患者高病死率的主要原因[2]。膿毒癥心肌損傷的發(fā)病機(jī)制是多因素的，涉及炎性細(xì)胞因子失調(diào)，線粒體的功能障礙，氧化應(yīng)激，鈣調(diào)節(jié)紊亂，自主神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)，細(xì)胞凋亡和內(nèi)皮細(xì)胞損傷[3]。近年來(lái)，隨著心功能監(jiān)測(cè)技術(shù)的發(fā)展，人們對(duì)膿毒癥心肌損傷有了新的認(rèn)識(shí)。但是，其具體機(jī)制尚未完全闡明。

C1q/TNF相關(guān)蛋白家族成員(C1q/TNF-α-related protein，CTRP)共有15個(gè)成員，共同結(jié)構(gòu)包括N端膠原樣結(jié)構(gòu)域和C端C1q球狀結(jié)構(gòu)域，其中CTRP1主要表達(dá)于脂肪組織、血管壁組織、心臟、胎盤、肝臟、肌肉、腎臟、前列腺、卵巢等組織器官[4～6]。研究表明CTRP1與眾多心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病、慢性心力衰竭患者中血清CTRP1濃度均增高[7～10]。CTRP1水平與冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度、冠心病及急性心肌梗死的發(fā)生率、急性心肌梗死患者PCI術(shù)后病死率呈正比[10～15]。心力衰竭患者入院時(shí)血清CTRP1濃度較高者對(duì)心力衰竭治療反應(yīng)差，預(yù)后不好[9]。然而CTRP1與膿毒癥患者的心肌損傷及其并發(fā)癥、預(yù)后的關(guān)系尚未明確。本研究目的在于探討血清CTRP1濃度與膿毒癥患者心肌損傷及預(yù)后的關(guān)系。

對(duì)象與方法

1.研究對(duì)象：本研究收集2018年10月～2021年4月就診于武漢大學(xué)人民醫(yī)院膿毒癥患者176例作為研究對(duì)象，然后根據(jù)患者有無(wú)心肌損傷、心功能不全將膿毒癥組患者分為心肌損傷組118例與非心肌損傷組58例，選取體檢患者63例作為健康對(duì)照。膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)為：2016年國(guó)際第3版膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。心肌損傷診斷標(biāo)準(zhǔn)需滿足以下任一條件：①肌鈣蛋白>0.04μg/L；②NT-proBNP：≤50歲患者>250pg/ml，>50歲患者>450pg/ml，且存在明顯胸悶、氣喘、呼吸困難等心功能不全癥狀。排除明顯因肝硬化、肝衰竭、消化道大出血、腦梗死、腦出血等病因?qū)е耂OFA評(píng)分單系統(tǒng)>2分的患者。

2.臨床資料：患者基本信息包括性別、年齡、住院天數(shù)、是否有基礎(chǔ)病尤其是心臟病、出院轉(zhuǎn)歸等，入院時(shí)血清標(biāo)本，實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)結(jié)果如下：血常規(guī)包括白細(xì)胞(WBC)、中性粒細(xì)胞(Neu)、血紅蛋白(Hb)、血小板計(jì)數(shù)(PLT)，肝腎功能包括丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、白蛋白(ALB)、總膽紅素(TBIL)、直膽紅素(DBIL)、血清尿素氮(Urea)、血肌酐(Cr)、腎小球?yàn)V過率(eGFR)，凝血功能包括D-二聚體(D-Dimer)、炎性標(biāo)志物包括乳酸脫氫酶(LDH)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、降鈣素原(PCT)、血氧分壓(PO2)，心肌損傷標(biāo)志物超敏肌鈣蛋白(ultra-TnI)、心功能不全標(biāo)志物B型氨基末端鈉尿肽前體(NT-proBNP)及心電圖、影像學(xué)等數(shù)據(jù)。

3.CTRP1濃度測(cè)定：使用上海卡麥?zhǔn)嫔锟萍加邢薰镜娜薈1q腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白1(CTRP1)ELISA試劑盒測(cè)定人血清CTRP1濃度，嚴(yán)格按照說(shuō)明書進(jìn)行操作。

結(jié) 果

1.膿毒癥組患者與健康人群信息比較：膿毒癥組患者血清CTRP1、ALT、Urea、Cr、WBC、Neu均明顯高于體檢健康對(duì)照(P<0.05)，eGFR、Hb、PLT明顯低于健康對(duì)照(P<0.01)，詳見表1。

表1 膿毒癥組患者與健康人群信息比較

2.膿毒癥組中心肌損傷患者與非心肌損傷組患者臨床信息比較：年齡、住院天數(shù)、基本生命體征及既往史方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)方面，心肌損傷組WBC、Neu、Urea、Cr、D-Dimer、CK-MB、LDH、PO2、ultra-TnI、NT-proBNP高于非心肌損傷組，CTRP1、ALB、eGFR、Hb、RBC低于非心肌損傷組(表2)。

表2 膿毒癥組中心肌損傷患者與非心肌損傷組患者信息比較

3.膿毒癥組中心肌損傷患者與非心肌損傷組患者并發(fā)癥比較：在對(duì)患者住院期間并發(fā)癥的統(tǒng)計(jì)上，心肌損傷組休克、肝腎功能、凝血功能、呼吸衰竭、呼吸機(jī)使用、電解質(zhì)紊亂、低蛋白血癥、心律失常、心肌梗死及血小板減少等并發(fā)癥的比例明顯升高(表3)。

表3 并發(fā)癥比較[n(%)]

4.膿毒癥患者死亡風(fēng)險(xiǎn)分析：以死亡為結(jié)局指標(biāo)對(duì)患者進(jìn)行COX生存分析，單因素COX風(fēng)險(xiǎn)回歸表明，性別、年齡、高血壓病史、并發(fā)癥以及CK-MB、LDH是其相關(guān)因素，而CTRP1濃度、PCT無(wú)明顯相關(guān)。而多因素COX風(fēng)險(xiǎn)回歸表明，年齡、并發(fā)癥(休克、呼吸衰竭、心肌梗死)、CTRP1等影響患者的死亡(表4)。

表4 COX死亡風(fēng)險(xiǎn)分析

5.CTRP1濃度與并發(fā)癥的相關(guān)分析：對(duì)患者并發(fā)癥及實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行斯皮爾曼相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，CTRP1濃度與休克、心功能不全及心律失常呈負(fù)相關(guān)，與死亡無(wú)明顯相關(guān)性(表5)。

表5 CTRP1濃度與并發(fā)癥的相關(guān)性

討 論

本研究結(jié)果表明，與健康對(duì)照組比較，膿毒癥組患者CTRP1水平明顯增高，然而膿毒癥患者中心肌損傷組CTRP1濃度明顯降低，休克、肝腎凝血功能、呼吸衰竭、心律失常等并發(fā)癥發(fā)生率較高，并且CTRP1濃度與休克、心功能不全、心律失常的發(fā)生呈負(fù)相關(guān)，然而CTRP1濃度與死亡無(wú)明顯相關(guān)。

CTRP1是脂聯(lián)素蛋白相關(guān)家族成員，既往研究表明與肥胖、糖尿病、冠心病、高血壓、心力衰竭等密切相關(guān)，且在不同的疾病中可以表現(xiàn)出保護(hù)和損傷兩種截然相反的作用。本研究中膿毒癥組患者CTRP1水平的升高似乎與全身炎性反應(yīng)、代謝紊亂及器官功能障礙相關(guān)。由于CTRP1主要表達(dá)于脂肪組織、血管壁組織、心臟、肝臟、腎臟等組織器官，所以炎性反應(yīng)失調(diào)導(dǎo)致的多器官功能障礙可能使CTRP1水平升高[4～6]。心肌損傷組患者肝腎功能損傷較重，而炎性指標(biāo)無(wú)明顯區(qū)別，這可能是由于心功能不全時(shí)，射血分?jǐn)?shù)下降，全身各器官出現(xiàn)更為嚴(yán)重的缺血、缺氧致使各器官功能損傷加重，然而由于都是膿毒癥患者，所以炎性指標(biāo)未見明顯區(qū)別。心臟中CTRP1的表達(dá)主要來(lái)源于心肌細(xì)胞，由于膿毒癥造成了心肌損傷，導(dǎo)致心肌細(xì)胞表達(dá)的CTRP1水平下降，且炎性反應(yīng)時(shí)可以導(dǎo)致TNF-α、IL-6、IL-1等升高，而這些炎性指標(biāo)又可以導(dǎo)致心臟CTRP1濃度下降，而人工過表達(dá)CTRP1不僅可以降低LDH、cTnI水平從而預(yù)防脂多糖所致的心臟炎性和氧化損傷，還可以降低以上炎性指標(biāo)的水平，所以心肌損傷組CTRP1濃度下降[16,17]。

既往大量實(shí)驗(yàn)表明，CTRP1對(duì)心肌細(xì)胞及心臟的舒縮功能存在保護(hù)作用。CTRP1既可以通過激活NAD+依賴性脫乙酰酶(Sirtuin1)途徑抑制NF-κB的表達(dá)、增加Nrf2的表達(dá)，從而預(yù)防LPS所致的心臟炎性和氧化損傷，還可以通過激活蛋白激酶B(AKT)通路、AMP激活蛋白酶(AMPKa)和鞘氨醇-1-磷酸(sphingosine-1-phosphate，S1P)依賴通路，抑制心肌細(xì)胞調(diào)亡、抑制心肌肥厚和纖維化，從而改善心臟舒縮功能、提高心肌射血分?jǐn)?shù)[16～19]。既往膿毒癥的診斷主要聚焦在多器官感染上，而最新的膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)重點(diǎn)在于患者由于感染導(dǎo)致炎性反應(yīng)失調(diào)從而引起多器官功能障礙，而其心功能不全主要表現(xiàn)在血壓下降、射血分?jǐn)?shù)減少，心力衰竭等方面，而CTRP1可以通過以上多種通路減輕心臟的炎性反應(yīng)，改善患者的心功能，提高射血分?jǐn)?shù)，所以CTRP1濃度較高的組心肌損傷減輕、心功能較好，發(fā)生心源性休克、心律失常的概率降低[1]。

另有一些研究表明，CTRP1血清水平與膿毒癥患者疾病嚴(yán)重程度具有相關(guān)性，且對(duì)短期死亡有預(yù)測(cè)價(jià)值[20]。一項(xiàng)既往合并有糖尿病的患者發(fā)生膿毒癥的研究表明，CTRP1濃度與疾病的嚴(yán)重程度及死亡無(wú)明顯相關(guān)，然而與炎性指標(biāo)、肝腎功能及膽囊標(biāo)志物有明顯的正相關(guān)性，這在本研究中并未體現(xiàn)出來(lái)，這可能是由于CTRP1參與糖代謝與脂質(zhì)代謝，在糖尿病患者中有明顯的升高，對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生影響[21]。由于膿毒癥患者有1/3在第2年內(nèi)死亡，而筆者僅對(duì)住院期間的死亡與否進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)，可能是CTRP1濃度與死亡無(wú)明顯相關(guān)的原因之一[1]。

本研究目前仍存在一定的局限性，如一些膿毒癥患者進(jìn)入筆者醫(yī)院時(shí)已經(jīng)在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院有過治療，或者發(fā)病時(shí)是否及時(shí)入院接受治療等不確定因素，導(dǎo)致CTRP1結(jié)果測(cè)量存在差異。

綜上所述，本研究證明了膿毒癥中患者血清CTRP1濃度升高，而膿毒癥中心肌損傷組患者的CTRP1濃度降低，且CTRP1濃度與患者發(fā)生心功能不全、心律失常、休克等并發(fā)癥呈負(fù)相關(guān)，然而與死亡無(wú)明顯相關(guān)，提示CTRP1能減輕膿毒癥所致的心肌損傷，為防止膿毒癥心肌損傷研究提供新策略。