肥胖促進惡性腫瘤發(fā)生的機制探討及研究進展

李干斌 韓加剛 王振軍

隨著飲食結(jié)構(gòu)和生活方式的改變，肥胖癥日趨增多，其與2型糖尿病、高血壓及心血管疾病等代謝性疾病密切相關(guān)，并增加了結(jié)直腸癌等惡性腫瘤的發(fā)病風險[1-2]。肥胖時，脂肪細胞增生和肥大，血管內(nèi)皮細胞增殖引起血管新生；脂肪細胞因子和炎癥因子合成增加，誘發(fā)機體慢性炎癥反應(yīng)和胰島素抵抗，促血管生成因子分泌增加，促進血管新生；此外，肥胖還引起非編碼RNA的差異化表達，尤其當其表達下降時，可促進與細胞增殖相關(guān)的基因表達，抑制細胞凋亡過程[3]。從細胞、內(nèi)分泌和分子3個水平闡述肥胖時機體發(fā)生的病理生理改變，可能有助于解釋肥胖促腫瘤作用的基本機制。因此，本研究將從肥胖促腫瘤作用的基本機制探討、當前研究熱點以及肥胖相關(guān)性腫瘤的預(yù)防和治療三個方面，對肥胖與惡性腫瘤關(guān)系作一綜述。

一、肥胖促腫瘤作用基本機制

1.脂肪細胞因子：當機體能量攝入和消耗之間失平衡導(dǎo)致脂肪異常堆積，引起脂肪細胞肥大和增生，脂源性細胞因子的合成和分泌增加，從而在調(diào)節(jié)脂代謝、葡萄糖穩(wěn)態(tài)、胰島素敏感性等生理活動中發(fā)揮重要作用[3-4]。(1)瘦素：脂肪細胞增生肥大，脂源性細胞因子-瘦素表達水平升高，與相應(yīng)受體結(jié)合后激活細胞內(nèi)信號通路JAK激酶-2(Janus kinase 2,JAK2)/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子-3(signal transduction and activator of transcription 3,STAT3)以及促絲裂原活化的蛋白激酶(mitogen activated protein kinase,MAPK)信號通路，調(diào)節(jié)相關(guān)基因表達，促進細胞生長，細胞浸潤/遷移和血管新生，同時也抑制細胞凋亡[5]。高瘦素水平與乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌等惡性腫瘤聯(lián)系密切，瘦素水平越高，腫瘤分化和預(yù)后就越差[6]。(2)脂聯(lián)素：脂聯(lián)素是脂肪細胞特異性分泌的與糖耐量和脂代謝相關(guān)的細胞因子。脂聯(lián)素與多數(shù)脂肪細胞因子的作用相反，可增加胰島素敏感性而改善胰島素抵抗，其水平與惡性腫瘤風險負相關(guān)[7]。脂聯(lián)素與跨膜受體AdipoR1和AdipoR2結(jié)合后通過腺苷酸活化蛋白激酶(AMP activated protein kinase,AMPK)信號通路，促進細胞凋亡；通過磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositd 3-kinase,PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B,PKB,又稱AKT)/雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)和MAPK等細胞信號通路，抑制細胞增殖、血管新生和腫瘤細胞生長[8]。(3)內(nèi)臟脂肪素：由脂肪細胞分泌，主要與煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide,NAD)的生物合成有關(guān)，在調(diào)控細胞能量代謝及其他NAD依賴性酶方面發(fā)揮重要作用[9]。

2.慢性炎癥反應(yīng)：研究認為，肥胖與腫瘤密切聯(lián)系的核心環(huán)節(jié)是慢性炎癥反應(yīng)[10]。肥胖時，白細胞介素(IL)-1β,腫瘤壞死因子(TNF)-α，血小板源性生長因子(platelet-derived growth factor,PDGF)等促炎細胞因子合成增加，并通過活化一系列促炎細胞信號通路，使局部呈慢性炎癥反應(yīng)狀態(tài)，形成促進腫瘤發(fā)生發(fā)展的微環(huán)境，進一步促進細胞增殖，組織重構(gòu)和血管新生過程[11]。如IL-6是脂肪基質(zhì)細胞分泌的促炎細胞因子，通過產(chǎn)生急性期蛋白以及其他炎性分子，如C-反應(yīng)蛋白，前列腺素，纖維蛋白原等，活化細胞信號通路MAPK，進一步促進CD3+T淋巴細胞募集，B淋巴細胞增殖，調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)過程[12]。

3.胰島素抵抗：胰島素抵抗與多種惡性腫瘤密切相關(guān)。胰島素抵抗與高胰島素血癥是肝細胞癌和結(jié)直腸癌發(fā)病的獨立危險因素[13]。肥胖時，胰島素水平升高，生長因子受體(growth factor receptor,GHR)表達上調(diào),增加GHR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)并促進肝臟胰島素樣生長因子-1(insulin-like growth factor-1,IGF-1)生物合成，同時，IGF-1結(jié)合蛋白合成減少,游離IGF-1水平升高。IGF-1分子結(jié)構(gòu)與胰島素相似，二者分別與靶細胞胰島素樣生長因子受體和胰島素受體結(jié)合，活化細胞信號通路PI3K/Akt/mTOR以及Ras/Raf/MAPK，促進細胞增殖并抑制細胞凋亡，進而促進腫瘤發(fā)生發(fā)展[14]。

4.性激素：肥胖是絕經(jīng)后婦女發(fā)生乳腺癌的獨立危險因素。胰島素和IGF-1通過影響性激素信號通路而促進激素依賴性乳腺癌的發(fā)生[15]。胰島素和IGF-1促進脂肪組織產(chǎn)生芳香化酶和17β-羥基類固醇脫氫酶(17β-hydroxysteroid dehydrogenase,17β-HSD)，芳香化酶促進雄烯二酮和睪酮分別向雌酮和雌二醇轉(zhuǎn)化，17β-HSD將生物活性低的雄烯二酮和雌酮分別轉(zhuǎn)化為活性高的睪酮和雌二醇。睪酮和雌二醇分別與靶器官(如乳腺上皮和子宮內(nèi)膜)受體結(jié)合，促進腫瘤細胞增殖并抑制細胞凋亡。肥胖時機體胰島素抵抗狀態(tài)和持續(xù)的高胰島素血癥導(dǎo)致肝臟合成能力下降，血循環(huán)中性激素結(jié)合球蛋白(sex-hormone binding globulin，SHBG)減少。SHBG主要與性激素結(jié)合，當SHBG水平下降時，性激素過度表達，乳腺上皮細胞的性激素受體(雌激素受體和孕激素受體)表達上調(diào)，進一步促使乳腺癌的發(fā)生[14-15]。

二、當前研究熱點

1.腸道菌群：研究表明，腸道菌群參與多種惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展[16]。不同腫瘤類型腸道微生物特征存在較大差異，如結(jié)直腸癌，腸道脆弱擬桿菌、大腸埃希菌以及消化性鏈球菌增多。腸道菌群改變后腸緊密連接蛋白表達下降，促進革蘭陰性細菌分泌的脂多糖進入血液循環(huán)，與巨噬細胞、中性粒細胞表面的toll樣受體結(jié)合，活化NF-κB信號通路，促進炎性細胞因子的分泌，產(chǎn)生促瘤代謝物，激活細胞內(nèi)信號通路進一步促進惡性腫瘤的發(fā)生[17]。腸道菌群改變引起脫氧膽酸(deoxycholic acid,DCA)代謝發(fā)生變化。DCA抑制p53基因表達，引起DNA損傷，通過促瘤微環(huán)境、細胞因子和細胞內(nèi)信號通路共同作用誘發(fā)肝細胞癌[18]。

2.microRNAs功能失調(diào)：microRNAs是在轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控基因表達的非編碼RNA，通過影響mRNA的穩(wěn)定性而抑制蛋白質(zhì)的翻譯，其功能失調(diào)與肥胖和腫瘤發(fā)生相關(guān)[19]。microRNAs功能失調(diào)在肥胖的發(fā)生發(fā)展中起到重要作用，多數(shù)microRNAs在肥胖個體中顯著下調(diào)[20]。Xie等[21]等在肥胖個體中共觀察到35個表達水平顯著下調(diào)的microRNAs，如miR-21，miR-143，miR-100等。研究表明，microRNAs能通過抑制過氧化物酶體增殖物活化受體(peroxisome proliferator activated receptor，PPAR-γ)的表達從而負性調(diào)控脂肪細胞分化過程[22]。脂肪細胞因子調(diào)控microRNAs表達水平，影響細胞增殖和凋亡。肥胖時，抗腫瘤與促腫瘤microRNAs之間失平衡，促腫瘤microRNAs占據(jù)主導(dǎo)，促進腫瘤細胞增殖并抑制細胞凋亡，促進腫瘤發(fā)生發(fā)展[22]。

3.血管新生：血管新生是肥胖和腫瘤聯(lián)系的潛在機制之一。除了脂肪細胞增生肥大外，脂肪組織基質(zhì)中的新生血管數(shù)量也明顯增加。脂肪組織分泌內(nèi)皮細胞生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)和PDGF，參與血管新生過程[23]。研究表明，血管新生是一個由促血管新生因子和血管新生抑制因子相互調(diào)控的復(fù)雜過程[24]。VEGF與其受體VEGFR-2結(jié)合后，活化Notch信號通路，促進血管新生[25]。此外，缺氧也與血管新生相關(guān)。脂肪細胞增生使得局部氧和營養(yǎng)物質(zhì)供應(yīng)不足，組織局部缺氧，引起缺氧誘導(dǎo)因子(hypoxia inducible factor-1，HIF-1)釋放，從而調(diào)控促血管新生因子，如VEGF、PDGF、NF-κB等的合成和釋放[26]。

動物實驗發(fā)現(xiàn)，小鼠前脂肪細胞(間充質(zhì)前體細胞)移植后引起大量血管新生和皮下脂肪墊形成[27]。前脂肪細胞分化成熟的同時，新生血管也形成，且研究發(fā)現(xiàn)，抑制脂肪細胞分化后，新生血管的數(shù)量也明顯減少。與正常小鼠比較，VEGF受體阻斷劑可降低高脂飲食誘導(dǎo)型肥胖小鼠的體重[28]，這表明血管新生與前脂肪細胞分化成熟之間相互調(diào)節(jié)，相互促進。VEGF，PDGF與內(nèi)皮細胞表面受體結(jié)合，通過GHR通路促進腫瘤血管新生過程。闡述血管新生與慢性炎癥、免疫細胞、生長因子信號通路之間的聯(lián)系機制，可能為肥胖相關(guān)性腫瘤的預(yù)防和治療提供新策略和思路。

三、肥胖相關(guān)性腫瘤的預(yù)防和治療

改變飲食結(jié)構(gòu)、增加機體活動、調(diào)控炎性細胞因子和脂肪細胞因子的表達、減重手術(shù)、調(diào)節(jié)腸道菌群功能等是當前預(yù)防和 治療肥胖相關(guān)性惡性腫瘤的重要手段。肥胖與多種惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切，減重手術(shù)可降低肥胖相關(guān)惡性腫瘤發(fā)生風險[29]。隨著減重代謝外科的迅速發(fā)展，以腹腔鏡下胃袖狀切除術(shù)、Roux-en-Y胃旁路術(shù)和膽胰轉(zhuǎn)流并十二指腸轉(zhuǎn)位術(shù)為主的減重手術(shù)通過限制食物攝入和營養(yǎng)物質(zhì)吸收、調(diào)控部分胃腸激素分泌而取得了較好的減重效果，肥胖及其合并癥也得到了有效改善[12]。研究表明，胃袖狀切除術(shù)后1年，病人的多余體重減少百分比高達83%，術(shù)后3年的糖尿病緩解率為85.2%，同時，多囊卵巢綜合征和痛風等代謝紊亂性疾病也得到明顯緩解[30]。盡管減重效果可靠，可改善糖尿病，高血壓，高脂血癥等代謝綜合征，增加胰島素敏感性，降低組織炎癥反應(yīng)，但減重手術(shù)的長遠防瘤效果有待于證實。

四、結(jié)論

肥胖及肥胖相關(guān)代謝功能紊亂與多種惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。以調(diào)節(jié)細胞信號通路為核心，進一步闡述慢性炎癥反應(yīng)，胰島素抵抗，脂肪細胞因子和促炎細胞因子，microRNAs功能失調(diào)，血管新生以及腸道菌群與肥胖和腫瘤之間的分子學聯(lián)系機制，通過改善胰島素抵抗、調(diào)控細胞因子表達水平、調(diào)節(jié)腸道菌群和microRNAs功能、減重手術(shù)等控制肥胖，從而為肥胖相關(guān)性惡性腫瘤的預(yù)防和治療提供新策略和新思路。