胱氨酸病嬰兒型（腎病型）1 例報(bào)告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

崔潔媛 葛蘭蘭 張東風(fēng) 劉 玲 韓佩桐 袁曉穎

河北省兒童醫(yī)院腎臟免疫科（河北石家莊 050031）

胱氨酸?。╟ystinosis）是一種罕見的常染色體隱性遺傳的全身系統(tǒng)性疾病，因編碼L-胱氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（cystinosin）的CTNS基因（17 p 13.2）變異所致。L-胱氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白是一類溶酶體胱氨酸-質(zhì)子共同轉(zhuǎn)運(yùn)體，其缺乏導(dǎo)致溶酶體無法將胱氨酸正常轉(zhuǎn)運(yùn)出去，從而導(dǎo)致胱氨酸在溶酶體中累積并逐漸形成結(jié)晶[1]。根據(jù)基因變異致病性、發(fā)病年齡以及腎臟受累的嚴(yán)重程度，胱氨酸病可分為三種類型：嬰兒型（腎病型，OMIM #219800）、青少年型（中間型或遲發(fā)型，OMIM #219900）及成人型（眼病型，OMIM #219750）。臨床以嬰兒型（腎病型）最為常見，約占95%，臨床主要表現(xiàn)為范可尼綜合征（Fanconi syndrome）、慢性腎功能不全至終末期腎臟病（end stage renal disease，ESRD）[2]。本文報(bào)告1 例嬰兒型胱氨酸貯積癥，并結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行 分析。

1 臨床資料

患兒，男，2歲，因發(fā)現(xiàn)身高增長緩慢1年余，雙下肢無力3個(gè)月入住河北省兒童醫(yī)院腎臟免疫科?；純合礕2P2，足月順產(chǎn)，出生體質(zhì)量3.6 kg，身長50 cm，羊水、胎盤未見異常。生后混合喂養(yǎng)，按時(shí)添加輔食。3個(gè)月抬頭，6個(gè)月獨(dú)坐，8個(gè)月會(huì)爬，1歲會(huì)走。1歲時(shí)家長發(fā)現(xiàn)患兒身高較同齡兒偏矮，1 歲6 個(gè)月時(shí)身高76.7 cm、體質(zhì)量9.3 kg。1歲9個(gè)月時(shí)出現(xiàn)雙下肢無力，行走困難、步態(tài)不穩(wěn)，呈鴨步步態(tài)，無發(fā)熱，無多飲、多尿，無嘔吐、腹瀉，無手足搐搦，智力發(fā)育與同齡兒相仿。家長自行間斷口服水解蛋白和維生素D無明顯改善。

入院查體：P 95次/min，R 24次/min，身高78.7 cm（＜P3）、體質(zhì)量10 kg（＜P3）。神清，精神反應(yīng)好，部分牙齒牙釉質(zhì)發(fā)育不良。胸廓兩側(cè)對(duì)稱，肋緣外翻，胸骨中下段凹陷。雙腕關(guān)節(jié)鈍圓形環(huán)狀隆起似手鐲。心肺腹及神經(jīng)系統(tǒng)未見異常。

輔助檢查：X 線片示左腕骨骨齡相當(dāng)于1 歲，尺橈骨遠(yuǎn)端稍膨大，雙側(cè)股骨遠(yuǎn)端干骺端增寬，雙側(cè)脛腓骨骨密度較低，雙側(cè)脛腓骨近端及遠(yuǎn)端干骺端稍寬；尿常規(guī)示pH值6.0，葡萄糖（++++），蛋白（++），酮體（++）；血生化示血磷0.62 mmol/L，堿性磷酸酶 5 217 U/L，二氧化碳12.1 mmol/L，氯110.8 mmol/L，鈉135 mmol/L，鉀3.72 mmol/L，離子鈣1.07 mmol/L；血?dú)夥治鍪緋H 值7.20；24 小時(shí)尿蛋白0.27 g（27 mg/kg），24小時(shí)尿鈣2.40 mmol（0.24 mmol/kg）；腎早期損傷指標(biāo)示尿轉(zhuǎn)鐵蛋白6.29 mg/L，微量白蛋白 141 mg/L，α1微球蛋白157 mg/L，N-乙酰β-D氨基葡萄糖苷酶（NAG酶）23.65 IU/L；尿蛋白電泳示白蛋白45%，小分子蛋白55%；血代謝篩查示游離肉堿缺乏，尿代謝篩查提示酮尿（乳酸、2-羥基丁酸、丙酮酸及3-羥基丁酸增高）；尿氨基酸分析示多種氨基酸水平升高；骨密度示Z 值－2.1 SD；血25-羥基維生素D3正常低限（25.7 ng/mL）。血常規(guī)、心肌酶、肝腎功能、血糖、自身抗體、免疫球蛋白、補(bǔ)體、甲狀腺功能、甲狀旁腺功能、血氨、乳酸、銅藍(lán)蛋白、胸片、心電圖、彩色多普勒超聲心動(dòng)圖、腎臟超聲、頭顱MRI 等未見異常。眼科會(huì)診角膜未見異常。Gesell DQ評(píng)分91分，提示神經(jīng)運(yùn)動(dòng)發(fā)育評(píng)估基本正常。

根據(jù)患兒臨床表現(xiàn)初步診斷為范可尼綜合征[3]。給予磷酸鹽合劑、枸櫞酸鉀口服液（鉀離子2 mmol/kg）、阿法骨化三醇、左卡尼汀等對(duì)癥治療1 周，患兒酸中毒糾正（二氧化碳24.6 mmol/L），血磷升至0.98 mmol/L，堿性磷酸酶降至424 U/L。因患兒發(fā)病年齡早，原發(fā)病方面考慮遺傳代謝性疾病。患兒家屬簽署知情同意書后，取患兒及父母靜脈血樣本，行二代測(cè)序（遺傳性腎臟疾病基因包）基因變異分析結(jié)果示患兒CTNS基因復(fù)合雜合變異，一個(gè)為剪接變異c.140+1 G＞C（父源），另一為錯(cuò)義變異c.969 C＞G（p.N323K，母源），Sanger測(cè)序驗(yàn)證結(jié)果見圖1、2。明確診斷為胱氨酸?。▼雰盒停?。

圖1 CTNS 基因變異（c.140+1G＞C 雜合變異）

圖2 CTNS 基因變異（c.969C＞G 雜合變異）

2 討論

胱氨酸病為一種罕見的常染色體隱形遺傳性溶酶體貯積病，特征為胱氨酸在不同器官和組織中蓄積，導(dǎo)致可能很嚴(yán)重的器官功能障礙，因此臨床表現(xiàn)為多系統(tǒng)、器官受累，包括腎臟、角膜、骨胳、甲狀腺等。國外報(bào)道胱氨酸病的發(fā)病率約為1/20萬～1/10萬，國內(nèi)僅有個(gè)例報(bào)道[4-6]。

通過PubMed（https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/）、萬方醫(yī)學(xué)網(wǎng)（https://www.wanfangdata.com.cn/）及中國知網(wǎng)（https://www.cnki.net/）等進(jìn)行文獻(xiàn)檢索，并結(jié)合國內(nèi)外文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)習(xí)。

臨床表現(xiàn)方面，因?yàn)榘l(fā)現(xiàn)或就診的年齡不同，所以首發(fā)臨床表現(xiàn)各異，但總體來說，年齡小者以體格發(fā)育落后和尿檢異常為主[4-5]。國內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道明確基因診斷者12 例，其中6 例（50%）為體格發(fā)育落后；3例（25%）尿檢異常，糖尿和/或蛋白尿；其他胃腸道表現(xiàn)（嘔吐）、肢體無力和角膜異常各1 例（8.13%），但該3例發(fā)病時(shí)尿常規(guī)均異常，即糖尿和/或蛋白尿。國內(nèi)報(bào)道的12 例患兒主要臨床表現(xiàn)包括體格發(fā)育落后11/12（91.67%）、肢體無力5/6（83.33%）、佝僂病11/12（91.67%）、代謝性酸中毒12/12（100.00%）、低鉀血癥5/6（83.33%）、低磷血癥4/6（66.67%）、角膜病變3/6（50.00%）、多飲/多尿4/6（66.67%）和糖尿/酮尿/氨基酸尿/蛋白尿12/12（100.00%），腎結(jié)石1/12（8.33%）和腎功能異常2/12（16.67%）相對(duì)少見，可能與隨訪年限較少、年齡相對(duì)較小有關(guān)。本例患兒，首發(fā)臨床表現(xiàn)也是體格發(fā)育落后，此外其他主要臨床表現(xiàn)包括佝僂病、代謝性酸中毒、低鉀血癥、低磷血癥和糖尿/酮尿/氨基酸尿/蛋白尿，均與文獻(xiàn)結(jié)果相符[7-9]。

臨床分型方面，國內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道的12例患兒，嬰兒型10/12（83.33%），青少年型2/12（16.67%）。本例患兒也是嬰兒型提示胱氨酸病臨床分型以嬰兒型最為常見，可高達(dá)95%。需要注意的是，由于胱氨酸病臨床表現(xiàn)缺乏特異性且累及多系統(tǒng)，早期主要癥狀為尿檢異常如糖尿、氨基酸尿等，不容易發(fā)現(xiàn)，因此臨床診斷較為困難，診斷年齡均偏晚，不能單純以發(fā)現(xiàn)臨床癥狀或診斷時(shí)年齡作為臨床分型的依據(jù)，應(yīng)結(jié)合患兒累及器官、系統(tǒng)及病史進(jìn)展、預(yù)后綜合考慮。

基因型和臨床表型方面，關(guān)于胱氨酸病基因型和臨床表型相關(guān)性的研究顯示，同時(shí)發(fā)生于兩個(gè)等位基因的截短變異或?qū)Φ鞍坠δ苡绊戄^大的變異類型，患者往往表現(xiàn)為嬰兒型胱氨酸病且病情較重，而攜帶輕微變異類型者則表現(xiàn)為青少年型或成人型[10-13]。該觀點(diǎn)有待于大樣本、多中心研究進(jìn)一步證實(shí)，如c.969C＞G（p.323N＞K）純合變異，國內(nèi)多數(shù)研究報(bào)道包括本病例均為嬰兒型胱氨酸病，但國外報(bào)道中也有臨床表型為青少年型胱氨酸病者，提示相同變異可以引起不同的臨床表型。其原因一方面可能與人種差異有關(guān)，另一方面也可能與臨床表現(xiàn)隱匿、確切發(fā)病年齡難以確定、診斷時(shí)間偏差及分型標(biāo)準(zhǔn)欠準(zhǔn)確等有關(guān)。此外，同一家系基因型完全相同的患兒，臨床表型也可有差異[14]。