益氣解毒法聯(lián)合化療對晚期結(jié)直腸癌患者近期療效及生活質(zhì)量影響

華杭菊,林久茂,盧麗莎,鄭 艷,任麗萍,陳武進(jìn)

(福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬人民醫(yī)院,福建 福州350000)

近年來,大腸癌的發(fā)病率逐步升高,根據(jù)2018年全國惡性腫瘤統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示,結(jié)直腸癌發(fā)病率位于所有惡性腫瘤第三位,死亡率位居第五位[1]。由于我國腫瘤早期篩查工作的滯后,大部分患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已為晚期。晚期結(jié)直腸癌以化療、靶向治療、局部治療以及免疫治療為主要治療方案,化療藥物包括奧沙利鉑、伊立替康、氟尿嘧啶等[2-3],副作用大,不良反應(yīng)發(fā)生率高。中醫(yī)藥在改善晚期大腸癌患者臨床癥狀、提高療效及減少不良反應(yīng)方面優(yōu)勢獨(dú)特,中醫(yī)學(xué)認(rèn)為腫瘤轉(zhuǎn)移的病機(jī)與“正氣虧虛、癌毒流注”密切相關(guān)[4-5]。清解扶正方為我院院內(nèi)制劑,該方具有清熱解毒、益氣健脾扶正之功,廣泛應(yīng)用于腫瘤晚期患者的輔助治療。本研究擬通過在單純化療基礎(chǔ)上加用清解扶正方,評價(jià)益氣解毒法對晚期結(jié)直腸癌的臨床癥狀改善以及抗腫瘤效果和化療不良反應(yīng)的影響,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年1月-2020年12月福建省人民醫(yī)院收治的65例晚期結(jié)直腸癌患者,采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和治療組,對照組32例,男性20例,女性12例,年齡28~69歲之間,中位年齡58.1歲。治療組33例,男性19例,女性14例,年齡32~68歲之間,中位年齡56.9歲,將兩組患者的基線資料對比,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具體見表1。

表1 兩組患者一般資料比較 (n)

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中國常見惡性腫瘤診治規(guī)范》[6]中晚期大腸癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]中“癌毒內(nèi)阻、脾胃虧虛”證型的辨證標(biāo)準(zhǔn),癥見腹部腫塊,腹部疼痛,神疲乏力,惡心、嘔吐,納呆,舌暗紅、上有瘀點(diǎn),苔薄,脈細(xì)數(shù)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

①年齡18~80歲,ECOG≤1分;②符合診斷標(biāo)準(zhǔn),病理確診無法手術(shù)切除以及腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)晚期大腸癌患者;③按照RECIST 1.1版[8],具有可測量的影像學(xué)CT/MRI數(shù)據(jù);④預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月;⑤肝功腎功能≤正常值上限的1.5倍,具有化療適應(yīng)證。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

①存在急性感染或者傷口感染反復(fù)不愈;②心功肝功腎功能嚴(yán)重異常、存在造血系統(tǒng)疾病、重度貧血等化療禁忌證者;③二源腫瘤;需要禁食而無法口服中藥;④對試驗(yàn)過程中的中藥或者西藥過敏者;⑤因依從性原因未配合隨訪觀察者。

1.5 治療方法

對照組予腸癌標(biāo)準(zhǔn)治療方案FOLFIRI進(jìn)行化療:伊立替康(CPT-11,江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司)180 mg/m2,靜脈輸液,d1;左亞葉酸鈣(CF,江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司),200mg/m2,靜脈輸液,d1;5-FU(天津金耀集團(tuán)有限公司),2.4g/m2微量泵46 h,Q2W,連續(xù)化療3周期為1個(gè)療程。對照組在上述基礎(chǔ)上清解扶正方加減,基礎(chǔ)方如下:炙黃芪30g,黨參30g,白花蛇舌草30g,半枝蓮30g,炒麥芽30g,甘草9 g。若合并心悸失眠者可加用酸棗仁、茯神;大便帶血加槐花、地榆;脫肛下墜明顯者加柴胡、升麻。每日1劑,藥物浸泡半小時(shí)后水煎濃縮至200 m L,早晚餐后半小時(shí)各100 m L溫服,持續(xù)服用3個(gè)周期為1個(gè)療程。

2 觀察指標(biāo)及方法

2.1 中醫(yī)臨床證候改善程度

將大腸癌患者的常見中醫(yī)癥狀(包括神疲乏力、惡心嘔吐、腹痛腹脹、食少納呆、便溏等),按無、輕、中、重4個(gè)等級分別賦予0、1、2、3分。顯效:治療后中醫(yī)癥狀積分較治療前下降超過2/3;有效:治療后中醫(yī)癥狀積分較治療前下降超過1/3但不足2/3;無效:治療后中醫(yī)癥狀積分較治療前下降不足1/3或上升[6]。

2.2 生存質(zhì)量評價(jià)

生存質(zhì)量應(yīng)用EORTC-QLQ-SF-36生存質(zhì)量調(diào)查問卷調(diào)查自我評判:SF-36量表包括5個(gè)功能表,12項(xiàng)物理癥狀,分4個(gè)量組:沒有為0分,有一點(diǎn)為1分,有一些為2分,非常多為3分,整體生存質(zhì)量量表(1~7分),評定標(biāo)準(zhǔn)為得分越高功能越好。

2.3 不良反應(yīng)觀察

化療所致不良反應(yīng)根據(jù)WHO制定的抗癌藥物毒性分度(0~Ⅳ度)來評價(jià)。

2.4 腫瘤療效評價(jià)

1個(gè)療程后,按照RECIST 1.1版[8]對患者進(jìn)行腫瘤療效評價(jià)。完全緩解(CR):所有目標(biāo)病灶完全消失;部分緩解(PR):所有可測量目標(biāo)病灶的直徑總和低于基線≥30%;疾病進(jìn)展(PD):以所有可測量靶病灶直徑之和最小值為參照,直徑和相對增加至少20%;疾病穩(wěn)定(SD):靶病灶減小的程度介于部分緩解和進(jìn)展之間;客觀緩解率(ORR)=完全緩解+部分緩解,疾病控制率(DCR)=完全緩解+部分緩解+穩(wěn)定[8]。

2.5 安全性指標(biāo)

在治療期間定期檢查血常規(guī)、肝功能、腎功能、CT等了解相應(yīng)指標(biāo)的變化。

2.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 22.0軟件分析處理,計(jì)量資料采用均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示,組間比較采用t檢驗(yàn),計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 兩組患者中醫(yī)證候積分比較

中醫(yī)癥狀積分方面,兩組患者治療后均有改善,總體治療效果較好,其中疲乏無力、食少納呆、便溏三項(xiàng)癥狀改善明顯(P均<0.05);但在腹痛腹脹、惡心嘔吐方面療效一般,差異無統(tǒng)計(jì)意義(P>0.05)。

表2 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較 (±s,分)

表2 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較 (±s,分)

注:與對照組比較,*P<0.05;#P>0.05。

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3.2 兩組患者不良反應(yīng)比較

口腔潰瘍、腹瀉以及中性粒細(xì)胞降低3方面治療組發(fā)生率均低于對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);但貧血、血小板降低、肝酶損害、外周神經(jīng)毒性方面無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表3。

表3 兩組患者不良反應(yīng)情況比較 [n(%)]

3.3 組治療前后QLQ-C30功能領(lǐng)域評分比較

通過EORTC-QLQ-C30調(diào)查問卷調(diào)查,治療組軀體、角色、情緒功能,認(rèn)知與社會功能方面均優(yōu)于對照組(P<0.05)。

表4 兩組患者治療前后QLQ-C30功能部分評分比較 (±s,分)

表4 兩組患者治療前后QLQ-C30功能部分評分比較 (±s,分)

注:與對照組比較,*P<0.05。

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3.4 客觀緩解率、疾病控制率

65例入組患者均可進(jìn)行療效評價(jià),與對照組對比,ORR及DCR均較高,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05),具體見表5。

表5 兩組患者療效評價(jià)比較 [n(%)]

4 討論

目前腫瘤的治療不再單純以消瘤為主,帶瘤生存改善晚期腫瘤患者生活質(zhì)量更成為一種新的方式。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療大腸癌的局限性使中醫(yī)藥逐漸受到國內(nèi)外研究者的關(guān)注,中藥有多靶點(diǎn)、多途徑的作用,且注重整體調(diào)節(jié),是中醫(yī)藥治療大腸癌等復(fù)雜性疾病的特色所在[9]。

大腸癌屬中醫(yī)“腸覃”“腸癖”“腸積”“臟毒”“積聚”等病癥范疇。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為“正氣存內(nèi),邪不可干”“邪之所湊,其氣必虛”,正氣不足是導(dǎo)致腫瘤發(fā)生、發(fā)展的關(guān)鍵因素。腫瘤是一種全身屬虛、局部屬實(shí)的疾病。《臨證指南醫(yī)案》曰:“至虛之處,便是留邪之地?！薄锻庾C醫(yī)編》云“正氣虛則成巖”,大腸癌的發(fā)病及傳變亦因于氣虛,尤與脾、胃、肝、腎密切相關(guān)?！痘罘C(jī)要》云:“壯人無積,虛人則有之,脾胃虛弱,氣血兩衰,四時(shí)有感,皆能成積?！薄毒霸廊珪吩?“凡脾胃不足,及虛弱失調(diào)之人,多有積聚之病,蓋脾虛則中焦不運(yùn),腎虛則下焦不化,正氣不行則邪滯得以居之?！闭龤馓摀p是腸癌轉(zhuǎn)移的決定因素,氣血虧耗、臟腑失養(yǎng)致使癌毒肆意流竄從而發(fā)生轉(zhuǎn)移。因此,正氣虧虛是腫瘤轉(zhuǎn)移的根本原因。癌毒積聚體內(nèi)形成腫瘤,隨經(jīng)絡(luò)、血脈流注擴(kuò)散至五臟六腑乃至全身,造成腫瘤的轉(zhuǎn)移,癌毒擴(kuò)散可能為大腸癌轉(zhuǎn)移的病機(jī)?！度数S直指附遺方論》云:“癌者,上高下深,巖穴之狀,顆粒累垂,毒根深藏?！薄吨胁亟?jīng)》云:“癰瘍瘡腫之所作也,皆五臟六腑蓄毒之不流則生矣,非獨(dú)營衛(wèi)壅塞而發(fā)者”,所言腫瘤之生發(fā)乃“臟腑蓄毒”。張澤生首提“癌毒”的概念,在論述宮頸癌、陰道癌病機(jī)時(shí)表示:“病理上由于癌毒內(nèi)留,濕熱內(nèi)伏,瘀血凝滯,這是實(shí)的一面?！盵4]著名中醫(yī)腫瘤學(xué)家周仲瑛教授認(rèn)為發(fā)癌病必存在夾毒內(nèi)傷,提出“癌毒學(xué)說”[5],并認(rèn)為癌癥轉(zhuǎn)移因“正氣虧虛、癌毒流注”,抑制腫瘤轉(zhuǎn)移在治療上主要側(cè)重扶正培本、解毒抗癌為主。

本課題組經(jīng)過多年臨床實(shí)踐,結(jié)合傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論及腫瘤轉(zhuǎn)移的病機(jī),總結(jié)出清解扶正基礎(chǔ)方,由白花蛇舌草、半枝蓮、炙黃芪、黨參、炙甘草、炒麥芽六味藥物組成。白花蛇舌草甘、寒,歸胃、大腸小腸經(jīng),具有清熱解毒、利濕通淋之功。半枝蓮辛、平,歸心、小腸、肺經(jīng),具有清熱解毒、利尿消腫之功,二者聯(lián)合為君,以清熱解毒消瘤。黃芪甘、微溫,歸脾、肺經(jīng),具有補(bǔ)氣升陽、益衛(wèi)固表、生津養(yǎng)血等功用;黨參甘、平,歸肺、脾經(jīng),具有補(bǔ)脾益肺、養(yǎng)血生津之效;炙黃芪、黨參為臣,健脾益氣扶正,并輔助君藥使其解毒而不傷正;佐藥炒麥芽甘、平,歸脾、胃經(jīng),行氣消食,健脾開胃,以助臣藥健脾消食,改善腫瘤晚期納差情況;佐使藥炙甘草甘、平,調(diào)和諸藥,并益氣和中。本方組方簡單,但攻補(bǔ)兼施,標(biāo)本兼顧,具有清熱解毒、益氣健脾扶正之功。前期基礎(chǔ)研究顯示清解扶正方在體外可通過線粒體依賴途徑、死亡受體途徑誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡和抑制肝癌細(xì)胞增殖發(fā)揮抑制肝癌細(xì)胞生長的作用[10];可通過阻滯大腸癌細(xì)胞在G0/G1期和誘導(dǎo)大腸癌細(xì)胞凋亡起到抑制大腸癌細(xì)胞生長的作用[11],清解扶正顆粒體外抑制血管新生,對體外淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞新生淋巴管能力有顯著的抑制作用[12-13],能減輕5-FU引起的嚴(yán)重腹瀉,逆轉(zhuǎn)5-FU引起的粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等白細(xì)胞減少[14]。而且方中主藥白花蛇舌草、半枝蓮是國內(nèi)外研究抗腫瘤的熱點(diǎn)中藥之一,對多種腫瘤均有顯著療效,且無明顯的毒副作用[15-16];并可通過抑制TGF-β誘導(dǎo)EMT減少大腸癌HCT-8細(xì)胞的遷移和侵襲。

清解扶正方目前已廣泛運(yùn)用于臨床,本研究提示在中醫(yī)證候積分方面治療組總體治療效果較好,疲乏無力、食少納呆、便溏顯著降低(P<0.05);通過EORTC-QLQ-C30調(diào)查問卷調(diào)查,治療組軀體、角色、情緒功能,認(rèn)知與社會功能方面均優(yōu)于對照組(P<0.05)。而在改善不良反應(yīng)上,治療組粒細(xì)胞降低、口腔潰瘍、腹瀉不良反應(yīng)發(fā)生率均較低,口腔潰瘍、腹瀉情況改善證實(shí)上述體內(nèi)細(xì)胞實(shí)驗(yàn)?zāi)軠p輕5-FU引起的嚴(yán)重腹瀉[14],也提示清解扶正方能夠減輕化療引起相關(guān)不良反應(yīng),改善生活質(zhì)量,延長生存期。在腫瘤療效評價(jià)方面,以RECIST1.1為標(biāo)準(zhǔn),清解扶正方聯(lián)合FOLFIRI化療用于晚期結(jié)直腸癌患者,并未改善腫瘤客觀緩解率與疾病控制率。

綜上,本研究在一系列基礎(chǔ)研究的基礎(chǔ)上通過臨床觀察性研究證實(shí)清解扶正方治療晚期結(jié)腸癌效果良好,具有比較高的安全性,能提高機(jī)體狀態(tài),改善腫瘤晚期疲乏無力、納差等癥狀,減少化療所致的不良反應(yīng),特別是改善消化道不良反應(yīng)。但本研究為僅入組65例的單中心小樣本臨床觀察性研究。數(shù)據(jù)的可重復(fù)性及說服力需要繼續(xù)加強(qiáng),后期予進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量,提煉成顆粒制劑開展多中心研究,為該方運(yùn)用于臨床提供更確切的依據(jù),以便更好地發(fā)揮中醫(yī)藥在結(jié)直腸癌晚期治療中的優(yōu)勢。