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    肝移植術(shù)后肝癌復(fù)發(fā)防治進(jìn)展

    2021-12-25 13:19:14劉召波栗光明
    臨床肝膽病雜志 2021年2期
    關(guān)鍵詞:索拉非尼受者移植術(shù)

    劉召波, 栗光明

    首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院 普通外科中心, 北京 100069

    中國每年超過30萬人死于肝細(xì)胞癌(以下簡稱肝癌),肝移植完整切除肝臟腫瘤及病變肝臟,是理論上徹底、有效的肝癌根治性治療方法。但移植患者術(shù)后均面臨肝癌復(fù)發(fā)的問題,即使在最為嚴(yán)格的米蘭標(biāo)準(zhǔn)下,肝癌肝移植術(shù)后5年腫瘤復(fù)發(fā)率仍達(dá)4.3%,而隨著肝癌肝移植指征的擴(kuò)大,移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率的升高不可避免,據(jù)報道肝移植術(shù)后5年復(fù)發(fā)率達(dá)到20%~57.8%,肝癌復(fù)發(fā)后移植受者的中位生存期僅為10.6~12.2個月[1-3]。肝移植術(shù)后肝癌復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移己成為影響肝癌肝移植療效的最主要因素。早期發(fā)現(xiàn)肝癌復(fù)發(fā)并實(shí)施全面、積極的預(yù)防措施,有助于提高肝癌肝移植患者臨床療效并改善長期生存。本文將對肝癌肝移植術(shù)后肝癌復(fù)發(fā)防治的經(jīng)驗(yàn)及最新進(jìn)展進(jìn)行歸納和總結(jié)。

    肝癌肝移植術(shù)后肝癌復(fù)發(fā)的防治是一個全面、系統(tǒng)的過程,主要包含預(yù)防和治療兩大方面。

    1 肝癌肝移植術(shù)后肝癌復(fù)發(fā)的預(yù)防

    1.1 高危復(fù)發(fā)患者的識別 降低肝癌肝移植術(shù)后肝癌復(fù)發(fā)率,除了按照標(biāo)準(zhǔn)選擇合適的受體之外,準(zhǔn)確識別高危復(fù)發(fā)人群,評估和預(yù)測肝癌復(fù)發(fā)風(fēng)險尤為重要。腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的相關(guān)危險因素是多方面的,相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)危險因素主要包括:(1)腫瘤相關(guān)指標(biāo)。腫瘤的病理和生物學(xué)特性是移植術(shù)后肝癌復(fù)發(fā)最為重要的影響因素,包括腫瘤數(shù)目、大小、分化程度、有無包膜、是否存在大血管和脈管侵犯及甲胎蛋白(AFP)、異常凝血酶原(PIVKA-Ⅱ)、中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(NLR)[4]以及血小板與淋巴細(xì)胞比值 (PLR)[5]等腫瘤生物學(xué)指標(biāo)。(2)供體因素。來自移植受者的科學(xué)登記處的數(shù)據(jù)[6]分析顯示,供者年齡>60歲、糖尿病病史、BMI≥35 kg/m2、嚴(yán)重的移植物脂肪變性(超過60%)、心臟死亡捐獻(xiàn)熱缺血時間延長與肝移植術(shù)后肝癌高復(fù)發(fā)率相關(guān)。Nagai等[7]研究發(fā)現(xiàn),供肝冷缺血時間超過10 h也是移植術(shù)后肝癌復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險因素。(3)受體因素。終末期肝病模型(MELD)評分>30分[8]、移植前HBV DNA水平>5 log10拷貝/ml和術(shù)后HBV復(fù)發(fā)[9]以及術(shù)前對局部治療應(yīng)答不佳同樣是移植術(shù)后肝癌復(fù)發(fā)的預(yù)測因素[10]。

    近年來通過優(yōu)化組合上述參數(shù),構(gòu)建出多種預(yù)測模型預(yù)測腫瘤復(fù)發(fā),這種基于機(jī)器學(xué)習(xí)構(gòu)建的綜合性肝癌復(fù)發(fā)危險模型具有更高的準(zhǔn)確性。較知名的有RETREAT模型[11]、Metroticket 2.0模型[12]等。這些模型為臨床篩查高危復(fù)發(fā)患者提供了一定的幫助,是目前及將來肝癌肝移植領(lǐng)域的重要研究方向之一。

    1.2 高危復(fù)發(fā)患者的隨訪 肝癌肝移植術(shù)后腫瘤的中位復(fù)發(fā)時間為12~16個月[13], 約75%的患者在移植術(shù)后2年內(nèi)出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā),因此術(shù)后早期的密切隨訪對于具備上述高危復(fù)發(fā)因素的肝癌肝移植患者尤為重要。一項多中心研究[14]發(fā)現(xiàn),移植術(shù)后影像學(xué)監(jiān)測掃描次數(shù)的增加與復(fù)發(fā)后生存期的改善有關(guān)。

    《中國肝移植術(shù)后隨訪技術(shù)規(guī)范(2019版)》[15]推薦肝移植患者術(shù)后3 個月內(nèi)每周隨訪 1 次;術(shù)后3~6 個月內(nèi),每 2 周隨訪 1 次;術(shù)后 6~12 個月,每月隨訪1次。但針對腫瘤高復(fù)發(fā)風(fēng)險患者,應(yīng)加強(qiáng)隨訪,縮短隨訪時間。術(shù)前腫瘤標(biāo)志物陽性患者,其血液AFP、PIVKA-Ⅱ等腫瘤標(biāo)志物連續(xù)檢測的動態(tài)變化有助于早期發(fā)現(xiàn)隱匿性病灶[16]。影像學(xué)檢查可選擇肝臟超聲或增強(qiáng)MRI檢查,以及胸部CT平掃,排除肝腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移可能。

    1.3 預(yù)防性干預(yù)措施

    肝癌肝移植患者術(shù)后預(yù)防性干預(yù)措施主要包括免疫抑制方案的調(diào)整、抗病毒治療和預(yù)防性輔助治療。

    1.3.1 免疫抑制劑的調(diào)整 移植術(shù)后免疫抑制劑的應(yīng)用使受者處于免疫抑制狀態(tài),免疫監(jiān)視系統(tǒng)受到破壞,促進(jìn)了腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移。免疫制劑方案的優(yōu)化及調(diào)整貫穿移植術(shù)后肝癌復(fù)發(fā)的預(yù)防和治療階段。體外研究[17]表明,鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑(calcineurin inhibitor,CNI)促進(jìn)腫瘤生長。此外,一些回顧性研究[18-19]表明CNI水平與肝癌復(fù)發(fā)之間存在關(guān)聯(lián)。因此《中國肝癌肝移植臨床實(shí)踐指南(2018版)》[3]及《中國肝移植免疫抑制治療與排斥反應(yīng)診療規(guī)范(2019版)》[20]主張個體化、低劑量的免疫抑制劑方案,并建議肝癌肝移植受者應(yīng)采用低劑量CNI和糖皮質(zhì)激素早期撤除方案,甚至是無激素方案。

    回顧性研究及薈萃分析[21-24]表明,使用哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)抑制劑(西羅莫司和依維莫司)的肝癌肝移植受者,術(shù)后肝癌復(fù)發(fā)率顯著低于使用CNI的受者,以依維莫司更優(yōu)[21]?;谖髁_莫司抗細(xì)胞增殖和抗腫瘤血管生成等作用機(jī)制,其能夠降低肝癌肝移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率。體外實(shí)驗(yàn)和臨床回顧性數(shù)據(jù)證實(shí)了mTOR抑制劑的抗腫瘤作用,但唯一的前瞻性隨機(jī)多中心研究[25]發(fā)現(xiàn),西羅莫司組與采用低劑量CNI的單一療法或聯(lián)合療法兩組之間的無復(fù)發(fā)生存期和總體生存率并無差異。但是該試驗(yàn)的亞組分析顯示,低風(fēng)險、符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)的移植患者同高風(fēng)險的移植患者相比,使用西羅莫司方案受益更大。《中國肝癌肝移植臨床實(shí)踐指南(2018版)》[3]、《中國肝移植免疫抑制治療與排斥反應(yīng)診療規(guī)范(2019版)》[20]、《中國肝移植術(shù)后原發(fā)病復(fù)發(fā)診療規(guī)范(2019版)》[26]及《西羅莫司在肝癌肝移植中應(yīng)用的中國專家共識(2020版)》[27]等國內(nèi)指南仍推薦可在肝移植術(shù)后4~6周轉(zhuǎn)換為以西羅莫司為基礎(chǔ)的免疫抑制方案,聯(lián)合嗎替麥考酚酯或低劑量CNI。

    1.3.2 抗病毒治療 中國肝癌肝移植受者90%以上與HBV及HCV感染相關(guān)。移植后病毒性肝炎復(fù)發(fā)的受者,肝癌復(fù)發(fā)風(fēng)險增加。術(shù)后需長期監(jiān)測并使用核苷(酸)類抗病毒藥物和預(yù)防乙型肝炎復(fù)發(fā)。恩替卡韋/替諾福韋聯(lián)合低劑量乙型肝炎免疫球蛋白是預(yù)防移植術(shù)后乙型肝炎復(fù)發(fā)的一線方案[3]。此外,本中心的研究[28]表明,移植術(shù)后接種乙型肝炎疫苗重建主動免疫同樣可以預(yù)防乙型肝炎復(fù)發(fā)。丙型肝炎肝移植受者在移植術(shù)后出現(xiàn)HCV復(fù)發(fā)均應(yīng)盡早采用直接抗病毒藥物治療,治療時機(jī)建議在肝移植術(shù)后3~6個月。

    1.3.3 預(yù)防性輔助治療 目前用于預(yù)防肝癌肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)防性輔助治療尚無定論。系統(tǒng)性化療的相關(guān)研究數(shù)量有限且證據(jù)級別較低。一些研究[29-30]發(fā)現(xiàn)肝癌肝移植患者使用順鉑或5-氟尿嘧啶等藥物進(jìn)行化療,并未顯示任何明顯的益處,宜慎重選擇該方案作為預(yù)防性或常規(guī)治療。

    多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑等靶向藥物的研發(fā)與應(yīng)用為肝癌治療帶來了希望,如一線藥物索拉非尼、侖伐替尼及二線藥物瑞戈非尼。但基于索拉非尼作為輔助治療在移植術(shù)后預(yù)防肝癌復(fù)發(fā)的研究并未取得良好效果[31-32],因此不建議使用索拉非尼作為預(yù)防復(fù)發(fā)的輔助治療[33]。近來,侖伐替尼及瑞戈非尼已被批準(zhǔn)為肝癌一線和二線用藥,但這兩種藥物在高復(fù)發(fā)風(fēng)險受者的預(yù)防方面文獻(xiàn)較少,值得開展相關(guān)的臨床研究。

    2 肝癌肝移植術(shù)后肝癌復(fù)發(fā)的治療

    針對已經(jīng)出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)的移植患者,肝癌復(fù)發(fā)的治療策略取決于復(fù)發(fā)類型(肝內(nèi)與肝外)、受累器官和受累程度而有所不同。治療方式主要包括免疫抑制劑調(diào)整、局部治療和全身治療三大方面。

    2.1 免疫抑制劑調(diào)整 免疫制劑方案的優(yōu)化及調(diào)整貫穿移植術(shù)后肝癌復(fù)發(fā)的預(yù)防和治療階段。對于肝移植術(shù)后肝癌復(fù)發(fā)的受者,應(yīng)盡可能降低CNI及激素劑量,甚至停用激素。指南[3]首先建議將CNI替換為西羅莫司為基礎(chǔ)的免疫抑制方案。

    2.2 局部治療 以手術(shù)治療為主(肝內(nèi)或肝外切除和再移植)。雖然肝癌復(fù)發(fā)明顯降低肝癌肝移植的療效,但積極的干預(yù)及治療能使患者生存獲益。無論是肝內(nèi)復(fù)發(fā)還是肝外轉(zhuǎn)移,能手術(shù)切除者的預(yù)后明顯好于不能手術(shù)者,治愈意向組(手術(shù)切除或射頻消融)優(yōu)于姑息性治療組(索拉非尼或全身化療)[34-35]。肝移植術(shù)后肝癌復(fù)發(fā)的多變量分析中,晚期腫瘤復(fù)發(fā)(>24個月)和手術(shù)切除是生存的兩個獨(dú)立預(yù)測因素[36]。如病灶復(fù)發(fā)局限于某一肝葉或肝段,術(shù)前評估可切除,則應(yīng)首選切除病灶,部分小肝癌病灶也可采用腫瘤局部消融治療[3]。來自我國鄭樹森院士團(tuán)隊[37]的數(shù)據(jù)表明,移植術(shù)后復(fù)發(fā)肝癌患者中,接受根治性切除并接受非手術(shù)治療的患者肝癌復(fù)發(fā)后的平均總生存期為20.9個月,明顯優(yōu)于僅接受非手術(shù)治療(9.4個月)或最佳支持治療(2.4個月)的患者。

    2.3 全身治療

    全身治療方案包括傳統(tǒng)的介入、放療、化療方案,以及靶向藥物、免疫治療方案和最佳支持治療。

    2.3.1 傳統(tǒng)方案 肝癌肝移植術(shù)后大部分患者表現(xiàn)為播散轉(zhuǎn)移而無法行根治性手術(shù)切除,可以考慮經(jīng)肝動脈化療栓塞術(shù)治療、系統(tǒng)化療、立體定向放射[38]等傳統(tǒng)全身治療為主的方案。這種情況下復(fù)發(fā)患者的治療建議與移植前的肝癌治療建議相同[33],其治療結(jié)果同肝癌切除腫瘤復(fù)發(fā)類似,并無突破性進(jìn)展。

    2.3.2 靶向藥物 靶向藥物預(yù)防肝癌復(fù)發(fā)的作用并不確定,但在移植術(shù)后肝癌復(fù)發(fā)后的治療過程中發(fā)揮重要作用。一項多中心回顧性研究[39]顯示,肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)肝癌索拉非尼治療失敗后,瑞戈非尼的序貫靶向治療方案取得了良好療效,中位總生存期達(dá)到12.9個月(開始瑞戈非尼治療起計算)和38.4個月(索拉非尼治療起計算)。同時也有瑞戈非尼聯(lián)合雷帕霉素治療肝移植術(shù)后彌漫雙肺轉(zhuǎn)移的個案報道[40]。鄭樹森院士團(tuán)隊[37]的研究顯示,接受侖伐替尼序貫治療的索拉非尼耐受患者,其中位總生存期為19.5個月,遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過索拉非尼治療失敗后停用索拉非尼或接受瑞格非尼治療的患者(12個月,P<0.001)。侖伐替尼的使用經(jīng)驗(yàn)主要基于未行移植肝癌患者,其對肝移植高復(fù)發(fā)風(fēng)險受者復(fù)發(fā)后的治療效果值得開展相關(guān)的臨床研究。

    2.3.3 免疫治療 近年來,可阻斷負(fù)性調(diào)控分子如細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(CTLA-4)、程序性細(xì)胞死亡蛋白1(PD-1)及其配體PD-L1等免疫檢查點(diǎn)阻斷劑(immune checkpoint inhibitor,ICI)為代表的免疫治療方案治療晚期肝癌取得了突破性進(jìn)展。但對于肝移植患者這一特殊群體,ICI的使用存在誘發(fā)急性排斥反應(yīng)和致命性肝衰竭的風(fēng)險,缺乏大宗使用ICI的安全性數(shù)據(jù)。由于ICI具有潛在的臨床益處,自獲得批準(zhǔn)以來,已在許多移植患者中用于挽救性治療。越來越多肝移植受者嘗試ICI治療,然而多篇研究[41-42]報道實(shí)體器官移植受者應(yīng)用ICI后發(fā)生急性排斥反應(yīng),肝移植術(shù)后應(yīng)用ICI的急性排斥反應(yīng)發(fā)生率為35%~37%;包括完全緩解和部分緩解的疾病控制率為21%(4/19)[43]。因此,目前ICI的臨床研究將器官移植患者排除在外。目前發(fā)表的肝移植術(shù)后應(yīng)用ICI的文獻(xiàn)多為病例報道,證據(jù)等級低。因存在致死性排斥反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險,故在臨床應(yīng)用中不常規(guī)使用ICI治療復(fù)發(fā)腫瘤,通常在常規(guī)治療無效后才考慮使用ICI類藥物。

    目前免疫治療在肝移植中研究的重點(diǎn)是尋找特異性的標(biāo)志物,以區(qū)分哪些患者會在免疫治療中受益,哪些患者具有高發(fā)急性排斥反應(yīng)的風(fēng)險。首先在藥物選擇方面,需要注意的是,不同ICI誘發(fā)排斥反應(yīng)的風(fēng)險也不同。有文獻(xiàn)[44]報道,派姆單抗(Pembrolizumab)的排斥反應(yīng)發(fā)生率大于納武單抗(Nivolumab)和伊匹單抗(Ipilimumab),但因病例數(shù)過少,報告的數(shù)據(jù)不足以支持結(jié)論:即在肝移植受者中,CTLA-4抑制劑比PD-1/PD-L1抑制劑更安全。此外,在導(dǎo)致排異風(fēng)險方面,美國梅奧醫(yī)學(xué)中心[45]回顧性分析了該中心7例肝移植術(shù)病例,發(fā)現(xiàn)沒有發(fā)生排斥反應(yīng)的3例患者移植肝臟均無同種異體移植淋巴細(xì)胞PD-L1染色,發(fā)生排異的2例患者其移植肝臟均具有同種異體移植淋巴細(xì)胞PD-L1表達(dá),這提示移植肝臟的PD-L1表達(dá)可能預(yù)測移植排斥。同時研究發(fā)現(xiàn),聯(lián)合應(yīng)用mTOR抑制劑的患者更易發(fā)生排異反應(yīng),使用CNI的患者均未出現(xiàn)治療反應(yīng)或移植排斥??傊谝浦不颊咧惺褂肞D-1/PD-L1抑制劑的數(shù)據(jù)非常有限,需要進(jìn)行更大的前瞻性研究以確定最佳的免疫調(diào)節(jié)療法,在保留移植肝的同時達(dá)到最佳的抗腫瘤功效。

    3 結(jié)語

    肝癌肝移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的預(yù)防與治療是臨床醫(yī)生和研究者關(guān)注的重點(diǎn)及努力的方向。應(yīng)充分利用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的新技術(shù)、新進(jìn)展和新理念,找到提高肝癌肝移植治療效果的關(guān)鍵,建立綜合的防治體系,使更多肝癌患者受益。道途雖長,但未來可期。

    作者貢獻(xiàn)聲明:劉召波負(fù)責(zé)查閱文獻(xiàn),撰寫論文;栗光明負(fù)責(zé)指導(dǎo),修改論文及定稿。

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