困難膽總管結(jié)石的內(nèi)鏡治療進(jìn)展

馮擁璞，高 野，辛 磊，李兆申

上海長海醫(yī)院 消化內(nèi)科，上海 200433

膽總管結(jié)石(common bile duct stones，CBDS)是一種常見的膽道疾病，可引起腹痛、梗阻性黃疸、膽管炎和胰腺炎，甚至致命[1]。隨著設(shè)備和技術(shù)的不斷發(fā)展，內(nèi)鏡治療已成為CBDS的首選治療方式[2]。通過內(nèi)鏡下逆行膽胰管造影術(shù)(endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP)行內(nèi)鏡下乳頭括約肌切開術(shù)(endoscopic sphincterotomy，EST)等常規(guī)方法，膽總管取石的成功率可達(dá)85%～90%，但仍有10%～15%的CBDS通過常規(guī)內(nèi)鏡治療方法難以清除，這些結(jié)石被稱為“困難CBDS”[3]。

學(xué)術(shù)界對困難CBDS并無公認(rèn)的嚴(yán)格定義，導(dǎo)致CBDS取石困難的原因主要包括3種情況：一是結(jié)石本身的特點，如結(jié)石直徑>15 mm、結(jié)石嵌頓、數(shù)量多、質(zhì)地硬、結(jié)石形狀特殊(桶形或立方形)等；二是存在解剖結(jié)構(gòu)變異，如壺腹周圍憩室、Roux-en-Y胃空腸吻合、畢二式術(shù)后解剖、十二指腸狹窄、膽管狹窄、S形膽總管、膽總管遠(yuǎn)端長度過短(≤36 mm)、急性膽總管遠(yuǎn)端成角(≤135°)等；三是患者存在合并癥不能耐受內(nèi)鏡治療，如高齡、存在出血傾向、正在接受抗凝治療等[4-5]。目前，針對第1種情況的困難CBDS內(nèi)鏡治療方式包括內(nèi)鏡下乳頭大球囊擴(kuò)張術(shù)(endoscopic papillary large balloon dilation，EPLBD)、機械碎石術(shù)(mechanical lithotripsy，ML)、經(jīng)口膽道鏡(peroral cholangioscopy，POCS)輔助碎石和體外沖擊波碎石(extracorporeal shock wave lithotripsy，ESWL)等，本文就相關(guān)研究進(jìn)展作一綜述。

1 EST聯(lián)合EPLBD

EST是取出CBDS前擴(kuò)大乳頭開口的標(biāo)準(zhǔn)方法。內(nèi)鏡下乳頭球囊擴(kuò)張術(shù)(endoscopic papillary balloon dilation，EPBD)指使用直徑<10 mm的球囊擴(kuò)張膽管括約肌的技術(shù)，對于無禁忌證的小塊結(jié)石患者，EPBD可作為EST的替代療法；EPLBD由EPBD演變而來，指使用直徑>12 mm的球囊擴(kuò)張膽管開口的技術(shù)，既可以與EST聯(lián)合應(yīng)用也可以單獨使用[6-7]。為簡化大塊或困難結(jié)石的取出，并減少因單獨行EST或EPBD導(dǎo)致的不良事件，2003年，Ersoz等[8]首次報道小切口EST聯(lián)合EPLBD用于大塊或困難結(jié)石的取出，該方法在此后得到不斷發(fā)展并逐漸被認(rèn)可。其綜合了EST和EPLBD的優(yōu)勢：因?qū)s肌損傷較小，可降低穿孔和出血的風(fēng)險；由于EST小切口分離了膽管和胰管開口，可減少胰管在膽管擴(kuò)張過程中受到的損傷，降低術(shù)后胰腺炎發(fā)生率[9]。歐洲消化內(nèi)鏡學(xué)會推薦將小切口EST聯(lián)合EPLBD作為困難結(jié)石取出的首選方法[10]。美國消化內(nèi)鏡學(xué)會也推薦使用EST聯(lián)合EPLBD治療較大的CBDS[11]。

多項研究對比了EST聯(lián)合EPLBD和單純EST對困難CBDS的療效及安全性。已發(fā)表的4篇[12-15]薈萃分析均認(rèn)為2種療法的總體取石成功率相同，但相較于單純EST，EST聯(lián)合EPLBD減少了30%～50%的ML比例[16-18]。關(guān)于不良事件發(fā)生率，有6項RCT認(rèn)為2種療法不良事件發(fā)生率無顯著差異，1項RCT[19]認(rèn)為EST聯(lián)合EPLBD的不良事件發(fā)生率顯著低于單純EST。另有一篇納入30項研究(22項回顧性研究、4項前瞻性研究和4項RCT)的系統(tǒng)綜述[20]顯示，EST聯(lián)合EPLBD和單純EST的不良事件發(fā)生率分別為8.3 %和12.7 %(P<0.001)。因此，現(xiàn)有研究認(rèn)為EST聯(lián)合EPLBD治療困難CBDS的主要優(yōu)勢在于安全性更高。

近期亦有多項研究對EST聯(lián)合EPLBD和單純EPLBD處理較大CBDS的療效及安全性進(jìn)行了比較，其結(jié)論相似：2種方法在總?cè)∈晒β?、總不良事件發(fā)生率和ML干預(yù)率等方面無顯著差異，認(rèn)為沒有必要在EPLBD術(shù)前行EST[21-24]。一篇納入7項RCT的薈萃分析[25]結(jié)果顯示，2種療法在首次治療成功率(OR=0.69, 95%CI：0.44～1.09,P=0.11)、機械碎石率(OR=1.18, 95%CI：0.68～2.05,P=0.55)、術(shù)后胰腺炎發(fā)生率(OR=0.88, 95%CI：0.43～1.78,P=0.72)等方面無顯著差異。上述幾項研究對于較大CBDS的界定標(biāo)準(zhǔn)均<15 mm，另有研究[26]認(rèn)為，EST聯(lián)合EPLBD對較大CBDS(≥15 mm)的首次治療成功率高于單純EPLBD。多項研究結(jié)論不一，可能與各項研究對于較大CBDS的界定標(biāo)準(zhǔn)不同有關(guān)，因此，“較大CBDS”的界定標(biāo)準(zhǔn)有待進(jìn)一步細(xì)化，細(xì)化界定標(biāo)準(zhǔn)后的大樣本的臨床研究也有待進(jìn)一步開展。

EST聯(lián)合EPLBD的總體不良事件發(fā)生率為8.3%，常見不良事件包括出血(3.6%)、胰腺炎(2.4%)和穿孔(0.6%)[20]。一項回顧性研究[27]認(rèn)為，相較于較小球囊(12～15 mm)，在EPLBD中使用較大球囊(>15 mm)增加了嚴(yán)重或致死性不良事件的發(fā)生(1.6% vs 0，P=0.020)，使用直徑>15 mm球囊是嚴(yán)重或致死性不良事件的唯一危險因素(OR=23.8)。一項回顧性研究[28]認(rèn)為EST聯(lián)合EPLBD手術(shù)時長與ERCP術(shù)后胰腺炎的發(fā)生獨立相關(guān)。一項RCT[29]認(rèn)為，放置鼻膽管引流可降低EST聯(lián)合EPLBD術(shù)后發(fā)生胰腺炎的風(fēng)險。

2 機械碎石術(shù)(ML)

ML指利用碎石網(wǎng)籃套住結(jié)石，之后通過金屬螺旋鞘收緊網(wǎng)籃壓碎結(jié)石的技術(shù)，包括應(yīng)急碎石術(shù)(out of the scope，OTS)和內(nèi)鏡下ML，處理困難結(jié)石一般首選內(nèi)鏡下ML技術(shù)，OTS技術(shù)主要適用于普通籃網(wǎng)取石失敗且結(jié)石嵌頓的情況[10]。ML的優(yōu)勢包括易于普及、效果較好且費用低廉[30]。ML治療困難CBDS的總成功率為90%～94%[31-32]。當(dāng)對困難CBDS行EST聯(lián)合EPLBD失敗或不合適時，歐洲消化內(nèi)鏡學(xué)會指南推薦行ML[10]。

ML的局限性在于其操作復(fù)雜、耗費時間，且可能需要多次操作[30]。為改進(jìn)ML效果，有研究[33]認(rèn)為，相較于在大塊結(jié)石上方展開網(wǎng)籃，在大塊結(jié)石(>20 mm)下方展開網(wǎng)籃可增加大塊結(jié)石捕獲率(33.3% vs 94.1%，P<0.05)。另有一項研究[34]認(rèn)為，在對困難結(jié)石行ML前置入短期(2～3個月)膽管支架可減少手術(shù)耗時并增加網(wǎng)籃的持久性。近期2項研究對ML失敗的相關(guān)因素進(jìn)行了分析。Garg等[35]認(rèn)為結(jié)石嵌頓是ML失敗的唯一相關(guān)因素；另一項回顧性研究[36]認(rèn)為結(jié)石嵌頓、結(jié)石直徑≥30 mm和結(jié)石與膽管直徑比>1.0與ML失敗顯著相關(guān)，OR值分別為17.83、4.32和5.47。

一項多中心回顧性研究[37]分析了ML并發(fā)癥的情況，ML治療CBDS的并發(fā)癥發(fā)生率為3.5%，主要的并發(fā)癥包括網(wǎng)籃滯留、破裂、導(dǎo)絲斷裂或手柄損壞，主要的補救措施有OTS、ESWL或POCS輔助碎石術(shù)、增加括約肌切開或置入支架。

3 POCS輔助碎石術(shù)

POCS輔助碎石術(shù)指在POCS直視下通過液電碎石術(shù)(electrohydraulic lithotripsy，EHL)或激光碎石術(shù)(laser lithotripsy，LL)的方式進(jìn)行碎石，所用設(shè)備包括雙人操作母子膽道鏡系統(tǒng)、單人操作膽道鏡和直接經(jīng)口膽道鏡(如超細(xì)內(nèi)鏡)，3種設(shè)備均可進(jìn)行EHL和LL[10]。

POCS輔助碎石術(shù)可有效地處理困難CBDS。一項納入31項研究的薈萃分析[38]顯示，POCS輔助碎石術(shù)對困難CBDS的總體清除率為88%。最近，一項國際多中心回顧性研究[39]評估了單人操作膽道鏡對困難CBDS的療效，研究納入407例患者(EHL 306例，LL 101例)，總體膽管結(jié)石清除率達(dá)97.3%，不良事件發(fā)生率為3.7%。Sandha等[40]回顧性分析了51例因困難CBDS行單人操作膽管鏡下LL的病例，成功率達(dá)93%，且花費少于開腹和腹腔鏡膽管探查術(shù)。Buxbaum等[41]對比了POCS引導(dǎo)下LL和其他常規(guī)療法(如ML或球囊擴(kuò)張取石)對較大CBDS(>1 cm)的療效，發(fā)現(xiàn)POCS引導(dǎo)下LL的大塊結(jié)石內(nèi)鏡清除率更高(93% vs 67%，P=0.009)。一項RCT[42]比較了單人操作膽道鏡引導(dǎo)下LL和大球囊括約肌成形術(shù)對困難CBDS的療效，單人操作膽道鏡引導(dǎo)下LL組治療成功率更高(93.9% vs 72.7%，P=0.021)，2組不良事件發(fā)生率無顯著差異。一項RCT[43]比較了POCS引導(dǎo)下LL和ML對困難CBDS的療效和安全性，32例CBDS病例在接受標(biāo)準(zhǔn)EST和/或EPLBD治療失敗后，被隨機分配到POCS引導(dǎo)下LL組和ML組進(jìn)行治療，發(fā)現(xiàn)LL的結(jié)石清除率更高(100% vs 63%;P<0.01)且輻射暴露劑量更低(20 989 vs 40 745 mGycm2;P=0.04)?？傮w來說，對于常規(guī)處理失敗后的困難CBDS，POCS輔助碎石術(shù)療效確切，相比于傳統(tǒng)的ML等技術(shù)具有一定的優(yōu)勢。

對于POCS輔助下的不同碎石技術(shù)，多數(shù)研究認(rèn)為LL的療效和安全性優(yōu)于EHL。一篇系統(tǒng)綜述[44]比較了LL和EHL對常規(guī)內(nèi)鏡取石失敗的CBDS的療效和安全性，LL的膽管完全清除率、結(jié)石粉碎率均高于EHL(膽管完全清除率：95.1% vs 88.4%，結(jié)石粉碎率：92.5% vs 75.5%)，LL的術(shù)后并發(fā)癥率也低于EHL(9.6% vs 13.8%)。一項回顧性研究[39]發(fā)現(xiàn)，在治療困難CBDS時，與單人操作膽道鏡EHL相比，單人操作膽道鏡LL的平均手術(shù)時長更短(49.9 min vs 73.9 min，P<0.001)，但兩者的結(jié)石清除率無顯著差異。

POCS輔助碎石術(shù)治療困難CBDS的總體不良事件發(fā)生率為7%，最常見的不良事件為膽管炎，發(fā)生率約為4%，此外，胰腺炎、穿孔和其他不良事件發(fā)生率約為2%、1%和3%，嚴(yán)重不良事件發(fā)生率為1%[38]。Brewer Gutierrez等[39]對多次單人操作膽道鏡碎石技術(shù)失敗的相關(guān)因素進(jìn)行了分析，認(rèn)為解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜或插管困難是唯一的相關(guān)因素。

4 體外沖擊波碎石(ESWL)

ESWL自1980年被首次應(yīng)用于泌尿系結(jié)石治療以來，其適應(yīng)證不斷拓展，現(xiàn)亦用于常規(guī)療法難以處理的較大CBDS的治療[45]。歐洲消化內(nèi)鏡學(xué)會指南推薦當(dāng)常規(guī)技術(shù)無法清除CBDS且無腔內(nèi)碎石技術(shù)時，可考慮行ESWL[10]。ESWL利用液電或電磁能量產(chǎn)生沖擊波，透過人體軟組織將結(jié)石震碎[46]。ESWL操作較為復(fù)雜，對技術(shù)要求高，為便于透視下識別和定位結(jié)石，需要置入鼻膽引流管，且操作期間需用造影劑或生理鹽水持續(xù)注入膽管。此外，需行多次ESWL并行ERCP以清理結(jié)石。

一項納入283例較大CBDS的前瞻性研究[47]評估了ESWL的療效，膽總管結(jié)石清除率為84.4%，74.6%病例所需ESWL操作次數(shù)≤3次，并發(fā)癥發(fā)生率為15.9%，硬膜外麻醉、90 次/min的沖擊波頻率、陰性結(jié)石和結(jié)石周圍存有液體有助于碎石。一篇系統(tǒng)綜述[44]比較了多種方法對常規(guī)內(nèi)鏡治療失敗的CBDS的治療效果，發(fā)現(xiàn)ESWL的膽管完全清除率和結(jié)石粉碎率均低于LL。由于技術(shù)上的局限，ESWL治療膽管結(jié)石目前在我國開展較少。Tao等[48]比較了ERCP術(shù)前行單次ESWL治療對復(fù)雜和較大CBDS的療效，單次ESWL+ERCP組(若ESWL治療無效，則對患者行ERCP治療)和ERCP組分別納入124例和107例，2組除首次結(jié)石清除率和術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率兩指標(biāo)相似外，單次ESWL+ERCP組在總結(jié)石清除率、減少ERCP時長，減少ML干預(yù)，提高巨大結(jié)石清除率等方面均優(yōu)于ERCP組，說明單次ESWL輔助ERCP治療復(fù)雜和大塊CBDS的效果較好。楊晶等[49]比較了ESWL聯(lián)合內(nèi)鏡治療和ML對困難CBDS的療效和安全性，結(jié)果顯示ESWL聯(lián)合內(nèi)鏡治療組的碎石成功率和結(jié)石完全清除率均高于ML組，而2組在并發(fā)癥發(fā)生率、住院時間和住院費用方面無顯著差異。

ESWL的術(shù)后并發(fā)癥率為8.4%，主要包括膽道出血(2.9%)、膽管炎(2.9%)以及胰腺炎(1.7%)[44]。Muratori等[50]分析了ESWL治療困難CBDS后復(fù)發(fā)的危險因素，認(rèn)為合并膽囊結(jié)石、膽總管直徑≥11 mm和結(jié)石直徑>19 mm這3個因素與復(fù)發(fā)顯著相關(guān)。

5 小結(jié)

術(shù)前判斷結(jié)石為困難CBDS或常規(guī)內(nèi)鏡治療失敗后，建議首先行EST聯(lián)合EPLBD，若失敗或無法開展，則應(yīng)綜合考慮患者病情、醫(yī)院硬件條件及術(shù)者經(jīng)驗等因素，選擇ML、POCS輔助碎石術(shù)或ESWL等技術(shù)進(jìn)行治療。此外，隨著腹腔鏡膽總管探查術(shù)等外科手術(shù)日趨成熟，對困難病例不應(yīng)僅考慮內(nèi)鏡治療，部分病例應(yīng)由多學(xué)科合作團(tuán)隊討論共同決定手術(shù)方式。對無法取石、但需急診解除膽管梗阻的患者，也可先行內(nèi)鏡下鼻膽管引流術(shù)、內(nèi)鏡下逆行膽管支架置入術(shù)，以及經(jīng)皮肝穿膽道引流等，擇期再行取石治療。今后，期待更多高質(zhì)量臨床研究，針對不同情況的困難CBDS得出細(xì)化的最佳治療方案。

作者貢獻(xiàn)聲明：馮擁璞、高野負(fù)責(zé)調(diào)研整理文獻(xiàn)，起草論文；辛磊負(fù)責(zé)提出研究選題，指導(dǎo)撰寫文章并最終定稿。李兆申負(fù)責(zé)指導(dǎo)撰寫文章并最終定稿。