正電子顯像劑在乳腺癌診療中的應(yīng)用進展

樓伊慧，孫 晉，李天女

南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，江蘇 南京 210029

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，發(fā)病率和死亡率呈持續(xù)上升趨勢，近年來研究數(shù)據(jù)表明疾病早期診斷和治療可降低癌癥患者的病死率。美國癌癥協(xié)會統(tǒng)計，1989—2017年美國乳腺癌患者病死率下降40%［1］。隨著乳腺癌個體化治療的發(fā)展，中國乳腺癌患者5 年生存率達到83.2%，提高了7.3%［2］。乳腺癌病理分型需通過穿刺活檢和免疫組化分析來判斷，但這種方法有創(chuàng)且不能完全反映患者全身受累情況。正電子發(fā)射型計算機斷層顯像/計算機體層成像（positron emission computed tomography，PET/CT）是一種集功能與解剖為一體的無創(chuàng)、全身性的影像檢查方法，可從分子層面反映疾病生化代謝特點及組織病理結(jié)構(gòu)，從而判斷腫瘤增殖及生長能力等方面的生物特性。18F-脫氧葡萄糖（18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG）是目前研究最成熟且應(yīng)用最廣泛的顯像劑，18F-FDG PET/CT 作為基于糖代謝的全身性檢查手段，在乳腺癌臨床分期、指導(dǎo)治療方面有重要作用［3］。乳腺癌是一種異質(zhì)性較強的惡性腫瘤［4］，通?？杀磉_雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptors，PR）、人表皮生長因子受體-2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）等。研究表明，靶向治療可改善乳腺癌患者預(yù)后［5］，所以針對乳腺癌患者特異性受體顯像劑研究日益增多。本文就目前關(guān)于乳腺癌PET顯像新型分子靶向正電子藥物的發(fā)展及臨床應(yīng)用進行綜述。

1 激素受體顯像劑

1.1 ER顯像劑

乳腺癌患者中，約75%的乳腺癌患者ER（+）［6］，而在ER（+）乳腺癌中又有超過60%的患者表達PR。研究表明，ER 在乳腺癌患者的預(yù)后中具有重要作用，ER（+）乳腺癌患者經(jīng)內(nèi)分泌治療后，預(yù)后顯著提高［7］。因此在對患者行內(nèi)分泌治療時，ER 和PR可作為評估內(nèi)分泌治療的反應(yīng)性指標。

16α-［18F］氟雌二醇（16α-18F-fluoro-17b-estradiol，18F-FES）是第一種用于腫瘤且以受體為靶點的PET示蹤劑［8］，在國內(nèi)仍處于研究階段。它不僅能夠準確表達乳腺癌患者病變部位的ER 狀態(tài)，評估遠處轉(zhuǎn)移病灶和淋巴結(jié)的ER 表達情況，還可以預(yù)測乳腺癌內(nèi)分泌治療后的反應(yīng)及療效。在一項對ER（+）乳腺癌患者的研究中發(fā)現(xiàn)，18F-FES PET/CT和18F-FDG PET/CT 診斷病灶的靈敏度分別為90.8%和82.8%［9］，說明18F-FES較18F-FDG對ER（+）乳腺癌患者的診斷價值更高。此外，Linden 等［10］、Lin 等［11］研究表明18F-FES PET/CT可使內(nèi)分泌治療藥物在患者體內(nèi)的效用變得可視化。18F-FES不僅能夠衡量治療的有效性，還有助于患者藥物和劑量的選擇。GDC-0810是一種新型口服選擇性雌激素受體降解劑，在一項關(guān)于GDC-0810 的Ι期臨床試驗中納入了30 例ER（+）乳腺癌患者，結(jié)果顯示18F-FES PET/CT 可作為患者使用GDC-0810 治療后檢測ER 變化的藥效學(xué)評價指標，且有助于在Ⅱ期試驗中選擇GDC-0810的劑量［12］。

現(xiàn)階段18F-FES并未廣泛應(yīng)用，因為它脂溶性高，代謝速率較快，很難富集于靶組織和器官。而4-fluoro-11β-methoxy-16α-［18F］fluoroestradiol（18F-4FMFES）作為一種新型雌激素受體顯像劑與18F-FES 有相似的腫瘤攝取能力，甚至優(yōu)于18F-FES，它比18F-FES 能多檢測出8.6%的病灶，且在所有評估的非靶器官和組織內(nèi)攝取也明顯低于18F-FES，穩(wěn)定性比18F-FES高2.5 倍，目前關(guān)于18F-4FMFES 在探測乳腺癌患者轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)等方面的研究正在進行中［13］。

1.2 PR顯像劑

PR是雌激素調(diào)控的靶基因，作為ER激活下游靶點以及功能性指標可反映早期內(nèi)分泌治療的效果［14］，PR 及其不同亞型的表達狀態(tài)與腫瘤侵襲性及預(yù)后具有相關(guān)性［15-16］。關(guān)于PR顯像劑研究較多，目前研究較為成功的是18F-FFNP［17］，它是一種18F標記的黃體酮類似物，對不同亞型PR 具有相同的親和力［18］。華盛頓大學(xué)首次進行了18F-FFNP 臨床試驗，初步表明18F-FFNP 在乳腺癌診斷及臨床分期中的作用有限，但乳腺癌18F-FFNP攝取與腫瘤PR表達呈顯著正相關(guān)，可用于評估單個乳腺癌病變的PR 狀態(tài)［19］。Salem 等［16］對該試驗做了一項補充性研究，同樣表明18F-FFNP 可作為一種有效的PET 示蹤劑用于PR（+）乳腺癌患者的顯像［20］，但該顯像劑的劑量學(xué)及安全性仍需進一步研究。Chan 等［21］在去除雌激素影響下，通過對比乳腺癌小鼠體內(nèi)MCF-7細胞內(nèi)分泌治療前后對18F-FFNP 的攝取情況，發(fā)現(xiàn)治療后第3天腫瘤部位攝取明顯降低；而使用18F-FDG PET/CT掃描時，病灶部位攝取在治療后的1周發(fā)生改變，結(jié)果表明18F-FFNP-PET比18F-FDG-PET顯像能更快顯示內(nèi)分泌治療的效果。另外，其他PR顯像劑如18FFMNP、18F-FENP、18F-FPTP、18F-EAEF等也有報道，但臨床研究較少，在此不作詳述。

1.3 雄激素受體（androgen receptor，AR）顯像劑

所有乳腺癌患者中，AR 表達占60%～85%，在ER（+）乳腺癌患者中占比更高，為85%～95%，所以AR也可作為乳腺癌患者的治療靶點之一。2020年，Boers 等［22］首次使用16β-18F-fluoro-5α-dihydrotestosterone（18F-FDHT）對AR（+）轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者進行探索性研究，發(fā)現(xiàn)給予患者比卡魯胺治療期間，病灶部位18F-FDHT 攝取降低，因此18F-FDHT PET/CT可作為乳腺癌患者在接受AR靶向藥物治療后的一種監(jiān)測手段。該顯像劑目前較多應(yīng)用于前列腺癌患者。

2 HER2受體顯像劑

原發(fā)性乳腺癌中20%～30%的患者存在HER2過表達，且15%～20%轉(zhuǎn)移病灶中有HER2 過表達［23］，HER2過表達不僅可以作為預(yù)測乳腺癌患者復(fù)發(fā)風(fēng)險的一種指標，還可以作為判斷預(yù)后和治療反應(yīng)的一種標記。使用HER2靶向藥物曲妥珠單抗對乳腺癌患者進行為期12個月化療，可降低約1/3的死亡率，故監(jiān)測患者體內(nèi)HER2 狀態(tài)有利于評估治療效益。HER2顯像劑中研究最廣泛的是89Zr-trastuzumab［24］。89Zr-trastuzumab 目前主要在歐洲使用，且被證明是一種檢測HER2陽性病變的敏感示蹤劑。Dehdashti等［24］對33例HER2陽性患者行89Zr-trastuzumab PET/CT 檢查，以SUVmax≥3.2為界，其中25例SUVmax≥3.2，陽性預(yù)測值達83.3%，敏感性為75.8%，特異性為61.5%。雖樣本含量較少，但這項試驗表明89Zrtrastuzumab 顯像劑具備鑒別HER2陽性和陰性患者的潛力。此外，89Zr-trastuzumab在鑒別晚期HER2（+）乳腺癌患者腫瘤的異質(zhì)性及靶向治療反應(yīng)等方面也具備一定優(yōu)勢［25］。2018 年，McKnight 等［26］將HER2（+）乳腺癌細胞BT-474和曲妥珠單抗耐藥的JIMT-1細胞移植到小鼠體內(nèi)進行研究。兩組小鼠在達沙替尼治療前后分別使用18F-FDG、89Zr-trastuzumab 顯像，結(jié)果顯示小鼠在治療前后18F-FDG 顯像劑攝取率無明顯差異，而使用89Zr-trastuzumab顯像劑時，治療后14 d 顯像劑攝取率下降，表明89Zr-trastuzumab可反映乳腺癌患者靶向藥物治療的療效。

89Zr-trastuzumab顯像劑在血液中的清除速率比較緩慢，且過長的掃描時間會使患者受到較多輻射劑量［27］，進一步限制了此種顯像劑的臨床應(yīng)用。

3 68Ga-NOTA-AE105

尿激酶型纖溶酶原激活劑受體（urokinase-type plasminogen activator receptors，uPAR）在乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌等常見惡性腫瘤中都有高表達，且uPAR 高表達與腫瘤侵襲性和轉(zhuǎn)移性相關(guān)，故uPAR可作為癌癥診斷和治療的新靶點。68Ga-NOTAAE105 是uPAR 靶向劑，Skovgaard 等［28］在對乳腺癌患者使用該顯像劑進行PET 成像時發(fā)現(xiàn)，術(shù)前使用超聲、細針穿刺和增強CT檢查均未能檢測到轉(zhuǎn)移性病灶的情況下，68Ga-NOTA-AE105 PET/CT仍能發(fā)現(xiàn)患者同側(cè)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移性病變。因此，68Ga-NOTAAE105在對乳腺癌患者轉(zhuǎn)移灶的診斷中顯示出較大優(yōu)勢。該顯像劑目前仍處于Ⅰ期臨床試驗階段，且暫未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，未來Ⅱ期研究應(yīng)在更大患者群體中進一步評估其應(yīng)用價值。

4 68Ga-DOTA-VAP

三陰性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）占乳腺癌患者總數(shù)的15%～20%，由于缺乏受體表達，其惡性程度高、侵襲性強、預(yù)后差而備受重視，目前針對該種亞型尚無明確的標準治療方案［29］。葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78（glucose regulated protein 78，GRP78）是一種熱休克蛋白，在正常人體組織中表達有限，而在TNBC細胞和腫瘤中都有高表達，與腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移和耐藥密切相關(guān)［29］。2015年，Mandelin 等［30］在體外篩選出與GRP78 高親和力的SNTRVAP（簡稱VAP）多肽序列。2019 年，Liu 等［29］將68Ga-DOTAVAP與18F-FDG進行對比研究，發(fā)現(xiàn)18F-FDG在TNBC和非TNBC 腫瘤細胞中都有攝取，而68Ga-DOTAVAP 僅在GRP78 高表達的TNBC 細胞中有攝取，表明該顯像劑能特異性靶向TNBC 細胞及腫瘤。因此，68Ga-DOTA-VAP PET/CT 可以為TNBC 與其他乳腺癌亞型的準確分類和鑒別提供一種有效方法。

5 68Ga-PSMA-11

前列腺特異性膜抗原（prostate-specific membrane antigen，PSMA）是一種在前列腺癌細胞中高表達的跨膜蛋白，優(yōu)先表達于腫瘤相關(guān)的新生血管內(nèi)皮細胞，對于缺乏靶向細胞表面標記的實體腫瘤（如TNBC），PSMA 是一個較為理想的靶點［31］。Passah、Arslan 等［32-33］對TNBC 患者的研究結(jié)果均表明，病灶部位PSMA表達可為TNBC標準治療無效的患者提供一種新治療方案。同時，Arslan 等［33］還發(fā)現(xiàn)在對TNBC 腦轉(zhuǎn)移患者行68Ga-PSMA-11 PET/CT和18F-FDG PET/CT 對比掃描時，由于腦內(nèi)PSMA 受體活性較強，68Ga-PSMA-11 PET/CT能夠更好地顯示腦內(nèi)轉(zhuǎn)移性病灶。所以，PSMA 除了可以作為前列腺癌患者診治的特異性靶點，還可作為乳腺癌抗血管治療的靶點。

6 成纖維細胞活化蛋白抑制劑（fibroblast activation protein inhibitor，F(xiàn)API）

成纖維細胞活化蛋白（fibroblast activation protein，F(xiàn)AP）是腫瘤相關(guān)成纖維細胞的特異性標志物之一，存在于腫瘤間質(zhì)的成纖維細胞中，選擇性表達于90%以上的上皮惡性腫瘤，包括乳腺癌、卵巢癌、肺癌等。FAP 通常在正常成人靜息成纖維細胞和良性腫瘤間質(zhì)中不表達，對腫瘤細胞生長、侵襲、轉(zhuǎn)移等起重要作用。在一項對轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的研究中，使用68Ga-FAPI-04 對患者進行診斷和治療時表現(xiàn)良好，說明68Ga-FAPI-04 有較高的臨床應(yīng)用價值［34］。Pang 等［35］對1 例60 歲轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者行18F-FDG PET/CT 掃描時發(fā)現(xiàn)雙側(cè)髂骨、腹膜等部位多處異常攝取，使用68Ga-FAPI PET/CT 再次掃描時可見更多的骨轉(zhuǎn)移灶且腹膜內(nèi)病灶部位攝取更高，表明68Ga-FAPI在顯示乳腺癌患者發(fā)生骨和腹膜轉(zhuǎn)移方面要優(yōu)于18F-FDG。2020 年，隨著新FAPI試劑DOTA.SA.FAPI 的面世，研究者發(fā)現(xiàn)當分別使用放射性核素鎵-68（68Ga）、镥-177（177Lu）或鐳-225（225Ra）標記該試劑時，有望用于診斷和治療［36］。在對1 例31 歲乳腺浸潤性導(dǎo)管癌患者行68Ga-DOTA.SA.FAPI引導(dǎo)下177Lu-DOTA.SA.FAPI治療后，患者頭痛癥狀明顯減輕，實驗室指標也逐漸恢復(fù)正常，表明這種治療方法可以為乳腺癌患者，尤其是常規(guī)治療無效的患者提供一種新的選擇方案［37］。

7 小 結(jié)

隨著乳腺癌新型分子靶向藥物的發(fā)展，PET/CT在乳腺癌患者中的地位日益上升。特異性顯像劑不僅能識別乳腺癌患者的腫瘤異質(zhì)性，還有利于患者的分期及進行相應(yīng)個體化治療，延長患者生存期。18F-FES在顯示乳腺癌患者體內(nèi)ER表達情況及預(yù)測內(nèi)分泌治療效果等方面顯示出良好的臨床應(yīng)用前景，但該顯像劑費用較高，且缺乏大量前瞻性研究，現(xiàn)階段廣泛應(yīng)用于臨床尚存在一定困難。對于臨床上僅懷疑乳腺癌發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的患者可以先行18F-NaF PET/CT 檢查，有助于患者節(jié)約經(jīng)費?？傊?，多數(shù)顯像劑仍處于臨床研究階段，目前僅在小部分乳腺癌患者中顯示出一定優(yōu)勢，后期仍需大量試驗進一步評估這些顯像劑在乳腺癌患者診治方面的應(yīng)用價值。