《古今名醫(yī)臨證金鑒·胸痹心痛卷》治療胸痹心痛用藥規(guī)律研究

武文潔，蘇麗清，裘 越，喻 嶸

(湖南中醫(yī)藥大學(xué)，湖南 長沙 410208)

胸痹心痛是由多種原因引起的以膻中及左胸膺部疼痛為主癥的一類疾病，對胸痹心痛的記載最早可追溯至《黃帝內(nèi)經(jīng)·靈樞·五邪》“邪在心，則病心痛”，作為獨立病名最早出現(xiàn)在《金匱要略·胸痹心痛短氣病脈證治第九》。胸痹心痛相當(dāng)于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中的“冠心病”“心絞痛”等范疇。隨著社會經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和人們生活水平的提高，胸痹心痛的高發(fā)病率、高致殘率、高致死率給社會和公眾健康帶來了極大的威脅。通過研究古今名醫(yī)治療胸痹心痛之有效的經(jīng)驗方，從中獲取治療胸痹心痛的用藥規(guī)律，從而為臨床用藥提供參考。

1 材料與方法

1.1 資料來源

本研究選取《古今名醫(yī)臨證金鑒·胸痹心痛卷》中治療胸痹心痛的經(jīng)驗方155首，其中涉及到李東垣、葉天士、龍怡、王肯堂、王清任、吳圣農(nóng)、曹永康等古今醫(yī)家33位，該書較為詳細(xì)地記錄了古今醫(yī)家治療胸痹心痛的臨證經(jīng)驗。

1.2 方法

1.2.1 復(fù)方納入標(biāo)準(zhǔn) ①治療對象為胸痹心痛；②方劑組成完整且療效確切；③方藥記錄完整；④復(fù)診與初診處方一致取一首，不一致且確有療效的可納入。

1.2.2 復(fù)方排除標(biāo)準(zhǔn) ①治療對象無胸痹心痛的癥狀；②方藥組成不完整或為非內(nèi)服藥；③復(fù)診療效不確切或與初診處方一致。

1.2.3 中藥統(tǒng)計 方劑中基本組成及其加減藥物均予統(tǒng)計。藥物名稱、功能分類、性味歸經(jīng)參照全國中醫(yī)藥行業(yè)高等教育“十三五”規(guī)劃教材《中藥學(xué)》所錄藥物進(jìn)行歸類。利用古今醫(yī)案云平臺將中藥名稱標(biāo)準(zhǔn)化，如“蒲黃”規(guī)范為“生蒲黃”，“黑山梔”規(guī)范為“梔子”，“牽?！币?guī)范為“紫菀”，“益母草”規(guī)范為“鮮益母草”，“燈芯”“黛燈心”“白燈心”規(guī)范為“燈心草”等。

1.2.4 數(shù)據(jù)錄入 運用Excel 2013對統(tǒng)計所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計、整理、審核。經(jīng)審核后將Excel數(shù)據(jù)上傳至古今醫(yī)案云平臺(V2.2.3)。

1.2.5 數(shù)據(jù)分析 運用古今醫(yī)案云平臺(V2.2.3)中的數(shù)據(jù)挖掘分析模塊將經(jīng)規(guī)范化處理后的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，包括統(tǒng)計分析(中藥頻次、藥物的四氣、五味、歸經(jīng)、功效)、關(guān)聯(lián)分析、聚類分析、復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析。

2 結(jié)果

2.1 藥物頻次分析

共錄入中藥261味，總用藥頻次為2 158，按照藥物出現(xiàn)頻次由高到低排列依次為丹參、茯苓、瓜蔞、桂枝、薤白、當(dāng)歸、半夏、炙甘草、陳皮、白術(shù)、黨參、郁金，藥物頻次、頻率、性味、歸經(jīng)見表1。

表1 治療胸痹心痛中藥頻次分析

2.2 藥物歸經(jīng)分析

該數(shù)據(jù)庫中共涉及中藥261味，運用古今醫(yī)案云平臺(V2.2.3)的藥物歸經(jīng)統(tǒng)計功能，進(jìn)行歸經(jīng)統(tǒng)計和功效統(tǒng)計，共涉及12經(jīng)，其中以肺經(jīng)最多，其次為脾、心、肝、胃、腎，具體統(tǒng)計見表2、圖1。

表2 治療胸痹心痛中藥頻次分析

圖1 藥物歸經(jīng)分析

2.3 藥物功效分析

將數(shù)據(jù)庫中的261味中藥利用古今醫(yī)案云平臺進(jìn)行功效和頻次統(tǒng)計，共涉及功效446個，總中藥數(shù)2 158，總頻次為6 411，按照頻次由高到低進(jìn)行排列，功效主要包括潤腸通便、燥濕化痰、活血祛瘀、清心除煩、通經(jīng)止痛，具體見圖2。

圖2 藥物功效分析

2.4 中藥配伍分析

2.4.1 中藥配伍關(guān)聯(lián)分析 采用平臺集成的關(guān)聯(lián)分析方法對168首處方的中藥配伍規(guī)律進(jìn)行分析。設(shè)定置信度為50%，支持度為10%，得到的結(jié)果按置信度由高到低進(jìn)行排列，結(jié)果見表3。所有關(guān)聯(lián)藥物的提升度均大于1，表明藥物之間呈正相關(guān)性。排名前5的為：“瓜蔞，桂枝-薤白”“半夏，薤白-瓜蔞”“半夏，瓜蔞-薤白”“薤白-瓜蔞”“桂枝，薤白-瓜蔞”。其中“瓜蔞，桂枝-薤白”的置信度為86%，排名居首位，表明在所有處方中，以瓜蔞、桂枝出現(xiàn)為前提，薤白同時出現(xiàn)的概率是86%。支持度為11%，“瓜蔞，桂枝-薤白”在所有處方中同時出現(xiàn)的概率為11%，提升度為3.4，因此“瓜蔞，桂枝-薤白”具有相關(guān)性。

表3 治療胸痹心痛中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 (%)

2.4.2 中藥聚類分析 采用平臺已有的層次分析方法對中藥進(jìn)行聚類分析，設(shè)定前10個藥進(jìn)行聚類，距離類型選擇歐氏距離，聚類方法選擇最長距離法。將前10的藥物分為3類，第一類為桂枝、半夏、薤白、瓜蔞，第二類為丹參、當(dāng)歸，第三類為白術(shù)、炙甘草、茯苓、陳皮，以圓形豎向聚類圖進(jìn)行展示，具體見圖3。

圖3 治療胸痹心痛的中藥聚類分析

2.4.3 復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析 采用平臺已有的數(shù)據(jù)分析挖掘模塊中的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析，獲取治療胸痹心痛所采用的核心方藥組成，見圖4。結(jié)果顯示其藥物組成為：半夏、丹參、薤白、瓜蔞、炙甘草、茯苓、桂枝、紅花，為瓜蔞薤白半夏湯、二陳湯以及丹參飲加減而成。

圖4 治療胸痹心痛中藥復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析圖

3 討論

中醫(yī)學(xué)中，胸痹以胸部滿悶不舒，甚則胸背徹痛為主要癥狀，胸痹涵蓋了病位和病機(jī)，胸指胸中、心胸；痹是閉塞不通，而不通則痛。胸痹最早在《黃帝內(nèi)經(jīng)》中就有記載，而《金匱要略》是最早將胸痹作為一個獨立的疾病進(jìn)行系統(tǒng)的闡述?！督饏T要略·胸痹心痛短氣病脈證治第九》中云：“師曰：夫脈當(dāng)取太過不及，陽微陰弦，即胸痹而痛，所以然者，責(zé)其極虛也?！痹摋l指出“陽微陰弦”即是胸痹心痛的病因病機(jī)，具體為胸陽不足，陰邪上乘陽位，痹阻于胸?！夺t(yī)宗金鑒》云：“胸痹之病，輕者即今之胸滿，重者即今之胸痛也?！毙耐丛凇饵S帝內(nèi)經(jīng)》中論述較多，如《靈樞·五邪》云：“邪在心，則病心痛”；《素問·舉痛論第三十九》云：“帝曰：愿聞人之五臟卒痛，何氣使然？岐伯對曰：經(jīng)脈流行不止，環(huán)周不休，寒氣入經(jīng)而稽遲，泣而不行，客于脈外則血少，客于脈中則氣不通，故卒然而痛”；于心痛而言，《黃帝內(nèi)經(jīng)》比較詳細(xì)的論述了其病位在心，涉及肺脾肝腎諸臟，在治療方面，《素問·五味》記載“心病宜食薤”。概括起來，胸痹心痛的病機(jī)為本虛標(biāo)實，本虛表現(xiàn)為氣、血、陰、陽虧虛，標(biāo)實主要氣滯、血瘀、痰濁、寒凝為主，病位在心，涉及肺、脾、腎。

本研究收集了《古今名醫(yī)臨證金鑒·胸痹心痛卷》治療胸痹心痛的經(jīng)驗方，通過古今醫(yī)案云平臺對組方思路及用藥特點進(jìn)行分析。涉及中藥261味，用藥頻次高達(dá)40次以上的有丹參、茯苓、瓜蔞、桂枝、薤白、當(dāng)歸、半夏、炙甘草、陳皮、白術(shù)、黨參、郁金?！侗静菥V目》云：“五參五色配五臟。故人參入脾，曰黃參……丹參入心，曰赤參”“丹參色赤味苦，氣平而降，陰中之陽也，入手少陰、厥陰之經(jīng)，心與包絡(luò)血分藥也?！薄独坠谥扑幮越狻分性疲骸暗⑸鄬倩?，味苦而寒。故入手少陰經(jīng)，以療諸般血證?！毖芯勘砻鳎⑵委燄鲅宰杷碌男乇裕R床療效顯著。丹參有改善心肌缺血、提高耐缺氧能力、改善微循環(huán)、鎮(zhèn)痛、降血壓、調(diào)節(jié)血脂等作用。任雯慶[1]發(fā)現(xiàn)川芎-丹參藥對可通過PTGS1、PTGS2等多個靶點及腎上腺素受體活性、PI3K-Akt信號通路等多通路治療冠心病。茯苓具有利水滲濕、健脾寧心的功效。現(xiàn)代研究證實[2]，茯苓有增強心肌收縮力、利尿、抗炎、抗氧化等作用，其中茯苓酸能作用于多種因子而抑制脂多糖誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡[3]；茯苓多糖通過調(diào)節(jié)AVP-V2R-AQP2軸發(fā)揮利尿、心肌保護(hù)作用[4]。瓜蔞甘寒，具有清熱滌痰、寬胸散結(jié)的作用。研究表明，瓜蔞皮注射液能夠緩解心絞痛癥狀[5]，且能降低急性心肌缺血大鼠心肌梗死率，維護(hù)心臟功能[6]。此外，瓜蔞子中含人體必需脂肪酸，通過促進(jìn)脂質(zhì)的正常代謝預(yù)防冠心病的發(fā)生[7]。桂枝辛甘溫，色赤，能“利關(guān)節(jié)，溫經(jīng)脈”。《素問·陰陽應(yīng)象大論》曰：“味厚則泄，氣厚則發(fā)熱?！逼湫量缮⒔Y(jié)，甘又能補虛，與茯苓配伍從而達(dá)到溫陽化氣的功效。薤白辛溫，具有通陽散結(jié)、行氣導(dǎo)滯之效。薤白提取物能明顯降低血清過氧化脂質(zhì)，具有抗血小板聚集、預(yù)防動脈粥樣硬化的作用。岳美中[8]在治療冠心病中多選用薤白通穢濁之氣，瓜蔞滌痰，溫藥與通藥結(jié)合可廓清陰邪。瓜蔞當(dāng)歸能活血補血、調(diào)經(jīng)止痛，當(dāng)歸中的水提物[9]及阿魏酸能增加心肌的血液供應(yīng)和改善微循環(huán)，當(dāng)歸揮發(fā)油及其成分藁本內(nèi)酯、正丁烯酰內(nèi)酯能拮抗血小板釋放TXA2引起血管收縮[10]。半夏能燥濕化痰，對于胸痹心痛標(biāo)實之“濕”“痰”療效顯著，半夏中的β-谷甾醇對氧自由基具有較強的抑制作用，對油脂也有較強的抗氧化作用[11]。陳皮燥濕化痰、健脾益氣，研究發(fā)現(xiàn)[12]，二者配伍能作用于PI3K和p-Akt通路而調(diào)控SOD、MDA及Sa-β-gal水平治療動脈粥樣硬化。甘草甘平，入肺入脾，主五臟六腑寒熱邪氣，生甘草性偏涼，炙甘草性偏溫，炙法能使甘草中的總黃酮增加，其能降低其他藥物所引起的心律失常發(fā)生率[13]，此外，甘草次酸對于心衰患者心肌肥厚有抑制作用[14]。白術(shù)是健脾之要藥，常以臣藥的形式應(yīng)用于防治心血管疾病，可降低血糖、血脂，對于高脂血癥具有一定療效[15]。黨參甘平，具有健脾益肺之功，黨參可改善心肌細(xì)胞收縮功能，改善心力衰竭大鼠的心功能。黨參與丹參聯(lián)合使用能夠抑制冠心病心絞痛患者的血小板聚集[16]。郁金味辛，研究顯示郁金中的有效成分莪術(shù)二酮有一定的抗血小板聚集和抗凝血作用[17]。

261味中藥歸經(jīng)以肺、脾、心經(jīng)為主?！端貑枴そ?jīng)脈別論》云：“濁氣歸心，淫精于脈”，肺朝百脈、主治節(jié)，心主血脈，全身血液通過百脈流注于肺，再經(jīng)肺之呼吸與宣降，將富含清氣的血液通過百脈輸至全身，最后匯聚于心。肺之功能與治理調(diào)節(jié)血液運行及津液代謝的能力息息相關(guān)，血液的正常運行，有賴于心氣和肺氣的輔助，肺氣不利，血脈不行，雍滯于脈道，不通則痛。脾主統(tǒng)血，心主血，脾氣統(tǒng)攝、控制血液在脈中正常運行而不溢出脈外，脾氣虧虛則統(tǒng)血失度，這與其本虛標(biāo)實之本虛病機(jī)是吻合的，另外，脾主運化，嗜好、情志、飲食的偏頗都有可能影響脾的運化功能，久之脾虛失運，痰濕或中阻于胸，或上犯于心，從而導(dǎo)致心痛，這與其本虛標(biāo)實之標(biāo)實病機(jī)是契合的。

261味中藥的功效主要涉及潤腸通便、燥濕化痰、活血祛瘀、清心除煩、通經(jīng)止痛等，治療“祛瘀”“除痰”為主，丹參使用頻次最高，有活血祛瘀、痛經(jīng)止痛的功效，《金匱要略》以宣痹通陽為治療胸痹心痛之大法，后世多運用溫陽散寒、化瘀除痰等方法。如活血化瘀之丹參、當(dāng)歸、郁金，溫通心脈之桂枝，通陽散結(jié)之薤白，健脾益氣之白術(shù)、炙甘草、黨參，能夠改善胸痹心痛的癥狀，減少疾病的復(fù)發(fā)，促進(jìn)疾病的預(yù)后。

中藥配伍的關(guān)聯(lián)分析發(fā)現(xiàn)，瓜蔞、桂枝、薤白、半夏關(guān)聯(lián)強度最高，此乃瓜蔞薤白半夏湯的加減變化?！肮鲜V，桂枝-薤白”“半夏，薤白-瓜蔞”“半夏，瓜蔞-薤白”“薤白-瓜蔞”“桂枝，薤白-瓜蔞”是關(guān)聯(lián)強度較大的前5對組合，瓜蔞甘寒，其皮能清肺化痰、利氣寬胸；其仁能潤肺化痰、滑腸通便；全瓜蔞兼具上述功效。薤白辛溫，《本草思辨錄》中言：“藥之辛溫而滑澤者，惟薤白為然。最能通胸中之陽與散大腸之結(jié)……但胸痹為陽微……皆有治以薤白者?！秉S元御《長沙藥解》中記載：“味辛，氣溫，入手太陰肺、手陽明大腸經(jīng)。開胸痹而降逆，除后重而升陷，最消痞痛，善止滑泄?！卑胂男疗?，具有燥濕化痰、消痞散結(jié)的功效?，F(xiàn)代藥理研究表明[18]，半夏中的生物堿成分能夠延長心肌動作的有效不應(yīng)期，從而改善心律失常。瓜蔞、薤白、半夏具有抗動脈粥樣硬化、抗血小板聚集等作用[19]。劉運龍[20]發(fā)現(xiàn)，瓜蔞薤白半夏湯能夠降低ET-1、CXCL5水平，提升PGI2水平，從而緩解痰濁痹阻型不穩(wěn)定性心絞痛臨床癥狀，改善血管內(nèi)皮功能。此外，鄭夢夢等[21]發(fā)現(xiàn)瓜蔞薤白半夏湯上調(diào)VEGF、eNOS和NO的表達(dá)來調(diào)節(jié)骨髓祖細(xì)胞，發(fā)揮對急性心肌缺血大鼠的治療作用。

通過對高頻藥物進(jìn)行聚類分析，結(jié)果共得到聚類組合為3類，第一組為桂枝、半夏、薤白、瓜蔞，第二組為丹參、當(dāng)歸，第三組為白術(shù)、炙甘草、茯苓、陳皮。第一組桂枝、半夏、薤白、瓜蔞為瓜蔞薤白半夏湯加減而來，用瓜蔞薤白半夏湯治療胸痹心痛在臨床較為常見，對于痰瘀互結(jié)、痹阻于心所致胸痹心痛療效顯著[22]，方中加入辛溫之桂枝，能夠溫通心陽，加強溫陽除痹之功效。第二組丹參、當(dāng)歸，丹參活血調(diào)經(jīng)，化瘀止痛，當(dāng)歸補血活血，調(diào)經(jīng)止痛。兩者配合，能補能行，具備了良好的補血活血，調(diào)經(jīng)祛瘀止痛功效。第三組白術(shù)、炙甘草、茯苓、陳皮為四君子湯合二陳湯加減，二方皆是健脾之方，這從一個側(cè)面反映健脾益氣是治療胸痹的一個治療大法。從脾論治胸痹心痛最早出自《內(nèi)經(jīng)》，如《素問·至真要大論八十》中言：“歲太陰在泉，濕淫所勝……至陰之交，民病飲積……病沖頭痛，心痛”，葛洪在《肘后備急方》就有運用補氣化痰法治療胸痹心痛的案例。四君子湯治療氣虛血瘀型胸痹臨床療效顯著[23]，二陳湯能夠調(diào)節(jié)血脂紊亂，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞[24]。另有實驗表明[25]，二陳湯對營養(yǎng)性肥胖大鼠皮下脂肪組織、內(nèi)臟脂肪組織、血清中內(nèi)臟脂肪素等脂肪因子含量均具有降低的作用。

通過復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析可知，核心方藥組成為半夏、丹參、薤白、瓜蔞、炙甘草、茯苓、桂枝、紅花?？梢哉J(rèn)為是瓜蔞薤白半夏湯加減而成，主要功效是通陽散結(jié)，祛痰寬胸。前已述及，胸痹心痛主要病機(jī)是“陽微陰弦”，陽微指胸陽不足，陰弦指寒、痰、水等陰邪干犯胸陽，該核心方藥中，薤白、桂枝溫陽止痛，茯苓利水滲濕，半夏、瓜蔞寬胸散結(jié)滌痰，丹參、紅花活血化瘀、通經(jīng)止痛，炙甘草相對于生甘草而言，偏向于健脾和中。

本研究運用古今醫(yī)案云平臺分析治療胸痹心痛的藥物頻次、歸經(jīng)、功效、關(guān)聯(lián)規(guī)則、聚類以及復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析得知，中藥對胸痹心痛治療的作用不可忽視。通過整理、總結(jié)各名醫(yī)的經(jīng)驗用藥及經(jīng)驗方，在用藥方面，丹參、茯苓、瓜蔞、桂枝、薤白、當(dāng)歸、半夏等藥物在治療胸痹心痛中療效較好，而大多數(shù)藥物歸屬于肺、脾、心經(jīng)。藥物功效對于臨床治療胸痹心痛具有指導(dǎo)作用，主要以活血、化瘀、祛痰、通經(jīng)、溫陽等為主，合理正確地掌握胸痹心痛的用藥規(guī)律，有益于臨床醫(yī)生的辨病施治、辨證論治，從而減輕患者的疾苦。但本研究也存在著未分證型、未注明中藥劑量等客觀存在的不足，有望于后期進(jìn)一步探明。