冠狀病毒通用疫苗研發(fā)競賽已經(jīng)開始

編譯 米斛

2021年10月21日，美國疾控中心（CDC）向大部分美國人頒布了注射新型冠狀病毒疫苗加強(qiáng)針的許可。在這之前，已經(jīng)有大約1 000萬美國人通過各種方式提前注射了加強(qiáng)針，其中很多人僅僅是為了提升自身在疫情中的安全感。兩天之后，英國政府發(fā)布了一條不那么“安全”的消息：新冠病毒的新變種德爾塔+型已經(jīng)出現(xiàn)，并且已經(jīng)占該國病例的6%。相比高傳播力的德爾塔型，德爾塔＋型的傳播力更勝一籌。

這些接二連三的事件就是當(dāng)前過山車般疫情形勢的代表，疫情無窮無盡的反復(fù)讓人疲憊。一個(gè)科學(xué)家聯(lián)盟提出了問題：我們做什么才能讓疫情停止？

各個(gè)研究團(tuán)隊(duì)在過去幾個(gè)月刊登了或準(zhǔn)備刊登大量的文獻(xiàn)，他們提出了通用冠狀病毒疫苗的設(shè)想。這種疫苗能夠幫助人類抵御全部冠狀病毒的侵襲，包括當(dāng)前流行的新冠病毒以及可能出現(xiàn)的各種能夠?qū)е麓罅餍械男鹿谧儺惒《尽?/p>

要實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)是十分困難且復(fù)雜的，當(dāng)前尚沒有一個(gè)研究組接近達(dá)成這一目標(biāo)。通用疫苗可以針對像流感病毒一樣反復(fù)發(fā)生基因變異的病毒，但近幾年的相關(guān)研究并不成功。不過研究者認(rèn)為，相比流感通用疫苗，冠狀病毒通用疫苗的研發(fā)更容易一些。一方面是因?yàn)楣跔畈《镜幕蚺c流感病毒相比更為簡單，另一方面是因?yàn)樾鹿诓《敬罅餍袑θ祟惿鐣斐闪司薮蟮膲毫Α?/p>

近20年中，新冠病毒是第三個(gè)成為人類疾病主要致病因素的冠狀病毒，前兩個(gè)分別是2003年流行的SARS病毒和2012年開始流行的MERS病毒。在之前的20世紀(jì)、19世紀(jì)甚至整個(gè)中世紀(jì)，冠狀病毒的流行此起彼伏。而上千種尚未被識別的冠狀病毒可能正潛伏在蝙蝠及其他野生動物或圈養(yǎng)動物身上。這些病毒隨時(shí)準(zhǔn)備進(jìn)行跨物種傳播，一有機(jī)會便會導(dǎo)致病毒在人類社會中的大流行。

西北大學(xué)病毒免疫學(xué)家和助理教授、撰寫數(shù)篇通用疫苗方法綜述的巴勃羅·佩納洛扎-麥克馬斯特（Pablo Penaloza-MacMaster）說：“新冠疫情不是第一次，也不會是最后一次冠狀病毒大流行。畢竟在過去20年間，我們已經(jīng)遇到了三種可能導(dǎo)致疾病大流行的冠狀病毒。我們希望能在下一次大流行之前做好準(zhǔn)備，并且現(xiàn)在就開始行動。”

不止這些研究團(tuán)隊(duì)在這一領(lǐng)域工作并感到緊迫。防疫創(chuàng)新聯(lián)盟是一個(gè)公私合營的非營利機(jī)構(gòu)，致力于將政府和慈善組織的資金注入有價(jià)值的項(xiàng)目。今年3月，他們宣布投入2億美元用于支持通用冠狀病毒疫苗的研究。

研發(fā)通用疫苗是一項(xiàng)極具挑戰(zhàn)性的工作。為了讓疫苗能夠保護(hù)人類免遭多種類型、毒株或變異的病毒侵襲，研究者需要找到這些病毒共有且人類免疫系統(tǒng)能夠識別的位點(diǎn)，并把該位點(diǎn)整合入疫苗中。舉例來說，血凝素是一個(gè)榔頭形狀位于流感病毒表面的蛋白。血凝素可與肺細(xì)胞上的受體相結(jié)合導(dǎo)致病毒感染。不同流感病毒的血凝素之間有著微小的差異，研究者正是利用這一蛋白的差異對流感病毒進(jìn)行分類。因?yàn)檠氐淖儺惣性陬^部，通用流感疫苗的設(shè)計(jì)思路是誘導(dǎo)免疫系統(tǒng)對更少發(fā)生變異的“榔頭柄”產(chǎn)生特異性免疫。

盡管研究者在過去幾十年間始終未能找出一個(gè)可用于流感通用疫苗的病毒蛋白位點(diǎn)，但這項(xiàng)研究的熱度一直很高。2018年，第一個(gè)流感通用疫苗進(jìn)入III期臨床試驗(yàn)，但在兩年后宣告失敗。當(dāng)前還有其他幾種流感通用疫苗處在臨床試驗(yàn)階段。

雖然冠狀病毒的變異較流感病毒少，但這些變異還是給科研人員帶來了很大的麻煩。最早出現(xiàn)的SARS病毒與新冠病毒的基因組相似度大約是80%，而MERS病毒與新冠病毒的相似度只有50%。

這是因?yàn)楣跔畈《炯易逵砂柗?、貝塔、伽馬、德爾塔4個(gè)組（屬）組成，一個(gè)組內(nèi)還分為各個(gè)亞組。阿爾法和貝塔組冠狀病毒是人類易感的，伽馬和德爾塔組大多在動物間傳播。阿爾法組的患者最常表現(xiàn)為普通感冒，但在歷史上曾經(jīng)導(dǎo)致病毒大流行。貝塔組的患者常有嚴(yán)重的癥狀。貝塔組病毒內(nèi)部有完整的附屬分類，包括：導(dǎo)致SARS 1和SARS 2的沙貝病毒、導(dǎo)致MERS的梅貝科病毒、導(dǎo)致普通感冒的恩貝科病毒。未來，貝塔組冠狀病毒還可能產(chǎn)生新的變異。

北卡羅來那大學(xué)病毒免疫學(xué)家兼博士后研究員大衛(wèi)·馬丁內(nèi)斯（David Martinez）說：“2003年的SARS病毒以及當(dāng)前流行的新冠病毒及其全部的變異種均屬于沙貝病毒亞組。我認(rèn)為研發(fā)一種針對這些病毒的通用疫苗是較容易的。但MERS病毒可用于疫苗的位點(diǎn)與SARS病毒和新冠病毒上的位點(diǎn)有較大差異。如果我們要研發(fā)一種同時(shí)針對MERS病毒、SARS病毒和新冠病毒的疫苗，難度將增大很多?！?/p>

新冠疫苗新進(jìn)展

馬丁內(nèi)斯是一篇刊登在《科學(xué)》雜志上的論文的第一作者。這篇論文由北卡羅來納大學(xué)、杜克大學(xué)和賓夕法尼亞大學(xué)共同參與。他們利用冠狀病毒刺突糖蛋白制作了一個(gè)嵌合體mRNA。在小鼠實(shí)驗(yàn)中，他們利用該mRNA成功實(shí)現(xiàn)了對多種冠狀病毒的免疫。

冠狀病毒刺突糖蛋白的功能是與細(xì)胞受體結(jié)合，誘導(dǎo)病毒融合進(jìn)細(xì)胞內(nèi)從而開始復(fù)制。其他研究組也在通過拼接刺突糖蛋白亞單位的方式來刺激機(jī)體產(chǎn)生免疫反應(yīng)。今年5月，杜克大學(xué)一些從事艾滋病疫苗研究的科學(xué)家將研究中制作的一個(gè)納米顆粒移植到了冠狀病毒刺突蛋白的受體結(jié)合域上。改造后的顆粒能夠使獼猴同時(shí)產(chǎn)生針對新冠病毒及其變異、SARS病毒和蝙蝠冠狀病毒的免疫力。這一研究成果刊登在《自然》雜志上。

今年9月，沃爾特·里德陸軍研究所科學(xué)家領(lǐng)導(dǎo)的多機(jī)構(gòu)研究團(tuán)隊(duì)報(bào)道了相似的成果，同樣利用納米顆粒改造的蛋白在獼猴身上實(shí)現(xiàn)了多種病毒的免疫。他們預(yù)計(jì)將開展I期臨床試驗(yàn)。盡管I期臨床試驗(yàn)只進(jìn)行針對疫苗安全性的小規(guī)模測試，疫苗有效性并不會在這一試驗(yàn)中進(jìn)行驗(yàn)證，但這也是冠狀病毒通用疫苗的第一次人體試驗(yàn)。

與流感通用疫苗的研究過程類似，冠狀病毒的有些位點(diǎn)免疫源性強(qiáng)，但在冠狀病毒的各個(gè)變異毒株之間相似程度低。而另一些位點(diǎn)免疫源性相對較弱，但在各個(gè)變異毒株之間相似程度較高。研究者必須在兩種位點(diǎn)中做出選擇。

巴頓·海恩斯（Barton Haynes）是杜克大學(xué)人類疫苗研究所的醫(yī)生、教授和所長，他與該研究所的研究主任凱文·桑德斯（Kevin Saunders）共同撰寫了那篇《自然》論文。他說：“沙貝病毒通用疫苗的研究較為簡單，因?yàn)樗麄兊氖荏w結(jié)合域上有一個(gè)位點(diǎn)，該位點(diǎn)的結(jié)構(gòu)和氨基酸序列十分保守。但是在MERS病毒和其他冠狀病毒上，這一位點(diǎn)則沒有那么保守?！?/p>

海恩斯認(rèn)為，下一步研究的重點(diǎn)在于制作多種候選疫苗，每種疫苗針對一組或多個(gè)亞組的病毒。隨后研究者需要將這些疫苗合并成一個(gè)適用于全部冠狀病毒的多價(jià)疫苗。在今年9月發(fā)表的一篇文獻(xiàn)中，佩納洛扎-麥克馬斯特的研究組提供了另一個(gè)選擇。他們使用刺突蛋白和核衣殼蛋白上的位點(diǎn)制造了另一種疫苗。他們也在試圖利用其他位點(diǎn)制造的疫苗的有效性，例如在不同冠狀病毒之間較為相似的融合肽。

盡管通用疫苗有著良好的前景，但其研究還停留在概念階段，尚有很多工作需要完成。有幾個(gè)疫苗已經(jīng)開始在豬或除人類之外的靈長類動物身上開始實(shí)驗(yàn)，但大部分項(xiàng)目停留在小鼠實(shí)驗(yàn)階段。賈斯汀·里克納（Justin Richner）是芝加哥伊利諾伊大學(xué)的病毒免疫學(xué)家和助理教授，同時(shí)也是佩納洛扎-麥克馬斯特所發(fā)表的論文的共同作者。他說：“小鼠是實(shí)驗(yàn)室中用于初始研究的極好的實(shí)驗(yàn)動物。小鼠實(shí)驗(yàn)的成本相對較低，而且確實(shí)能夠推動實(shí)驗(yàn)進(jìn)展，但這些通用疫苗的研究則需要在能夠模擬人類疾病、能夠被冠狀病毒感染的實(shí)驗(yàn)動物身上完成?！?/p>

為了推進(jìn)新疫苗的研發(fā)，研究者將會面對一些當(dāng)前尚有爭議的問題，例如新疫苗是否能夠完全阻斷傳播和感染，還是說只能防止危重病情及死亡事件的出現(xiàn)。他們也需要預(yù)測可能造成下一次冠狀病毒大流行的冠狀病毒屬于哪個(gè)組，并判斷研制的疫苗是否能夠覆蓋該種病毒。最重要的是，這些項(xiàng)目十分依賴政策制定者和贊助商的支持，但基礎(chǔ)科學(xué)研究并不會在幾年內(nèi)有所產(chǎn)出。

里克納說：“我們知道全球有無數(shù)寄居于動物宿主的病毒，其中部分病毒可能在人類社會中廣泛傳播，我們更有興趣針對這些造成或可能造成大流行的病毒去開發(fā)醫(yī)療對策。‘9·11’ 事件之后，相關(guān)領(lǐng)域得到了極大的推動，包括針對流行病和生物恐怖主義的醫(yī)療對策，但很多項(xiàng)目的資金并未增加。”

當(dāng)前的問題在于政府管理人員和公眾已對新冠大流行反復(fù)的局勢感到疲憊。他們可能已經(jīng)不愿面對下一次大流行確實(shí)可能發(fā)生的事實(shí)，他們甚至不愿想象這件事。

資料來源 Wired