EBV驅(qū)動(dòng)相關(guān)噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增多癥

崔亭亭，張 嘉，王晶石，王 昭

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院 血液內(nèi)科, 北京 100050)

噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增多癥(hemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH)是由淋巴細(xì)胞毒功能受損或炎癥活性相關(guān)基因缺陷導(dǎo)致的免疫失控狀態(tài)，形成HLH致命的炎癥因子風(fēng)暴表現(xiàn)，如不經(jīng)治療中位存活期不超過2個(gè)月[1]。

根據(jù)基因缺陷的特點(diǎn)，目前國際上將以HLH為主要表現(xiàn)的遺傳性疾病歸類如下：家族性噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增多癥(Familial Hemophagocytic lymphocytosis，F(xiàn)HL)、免疫缺陷綜合征相關(guān)噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增多癥或色素性疾病相關(guān)噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增多癥(包括Griscelli 綜合征2、Chediak-Higashi 綜合征和Hermansky-Pudlak 綜合征2)、X連鎖淋巴增生性疾病(X-linked lymphoproliferative disease，XLP)，以及EB病毒驅(qū)動(dòng)型噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增多癥(Epstein-Barr virus-driven hemophagocytic lymphohistiocytosis，EBV-driven HLH)[1]。

近年來，一些與EBV相關(guān)的基因缺陷被陸續(xù)鑒定，臨床表現(xiàn)主要為EBV相關(guān)的淋巴細(xì)胞增殖、淋巴瘤和HLH。包括白細(xì)胞介素2(interleukin，IL-2)誘導(dǎo)的T細(xì)胞激酶缺乏(IL-2-inducibleT-cellkinasedeficiency,ITK)缺陷、鎂離子轉(zhuǎn)運(yùn)體1(magnesiumtransporterprotein1，MAGT1)缺陷、CD27缺陷、CD70缺陷、CTPS1(CTPsynthase1，CTPS1)缺陷以及RASGRP1(RASguanylreleasingprotein1，RASGRP1)缺陷。這些基因缺陷均和原發(fā)性免疫缺陷病(PIDs)相關(guān)[1]。

1 IL-2誘導(dǎo)的T細(xì)胞激酶(ITK)缺乏

ITK于20世紀(jì)90年代初首次發(fā)現(xiàn)。ITK是非受體性酪氨酸激酶Tec激酶家族一員，因它在T細(xì)胞抗原受體(T -cell antigen receptor, TCR)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的重要作用受到越來越多的關(guān)注。ITK基因突變的患者更容易受到病毒感染，從而可能引起相關(guān)疾病，如霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、單核細(xì)胞增多癥、淋巴組織增生性疾病、異常丙種球蛋白血癥和HLH。

1.1分子結(jié)構(gòu)ITK基因位于5p31-32，常常表達(dá)于T細(xì)胞，同時(shí)也表達(dá)于肥大細(xì)胞、NK細(xì)胞和iNKT細(xì)胞中。ITK結(jié)構(gòu)域由N端至C端包括：PH 結(jié)構(gòu)域( Pleckstrin-Homology domain)；TH結(jié)構(gòu)域(Tec-Homology domain)；SH2結(jié)構(gòu)域( SRC homology 2 domain)；SH3結(jié)構(gòu)域；C末端激酶結(jié)構(gòu)域。其中PH結(jié)構(gòu)域是Tec家族區(qū)別于其他激酶家族的共有結(jié)構(gòu)域，SH2結(jié)構(gòu)域調(diào)節(jié)蛋白-蛋白相互作用。SH3結(jié)構(gòu)域與TH結(jié)構(gòu)域中富含脯氨酸的基序結(jié)合，導(dǎo)致ITK的自我抑制[2]。

1.2病理生理機(jī)制

1.2.1ITK在T細(xì)胞受體(TCR)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中的作用 ITK在TCR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中起著重要作用。TCR可以識(shí)別抗原呈遞細(xì)胞(antigen-presenting cell, APC)上的主要組織相容性復(fù)合物(major histocompatibility complex, MHC)。這些復(fù)合物的結(jié)合在Zn2+的幫助下導(dǎo)致Src激酶Lck的激活，Lck磷酸化CD3免疫受體酪氨酸激活基模(immunoreceptor tyrosine activation motifs, ITAMs)。Lck 與 Zap-70蛋白結(jié)合，導(dǎo)致T細(xì)胞活化連接蛋白 LAT和SLP-76磷酸化。T細(xì)胞與CD28共刺激后，磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)被激活，產(chǎn)生三磷酸磷脂酰肌醇(PIP3)，隨后ITK通過其PH結(jié)構(gòu)域與PIP3結(jié)合后，加入LAT/SLP-76信號(hào)復(fù)合物。ITK在SH2和 SH3結(jié)構(gòu)域與 SLP-76和 LAT 相互作用，并在酪氨酸殘基Y511和Y180上磷酸化。ITK被激活，導(dǎo)致 PLCγ1磷酸化，三磷酸肌醇(IP3)和二脂酰甘油(DAG)產(chǎn)生，激活PKC。最后，引起鈣離子內(nèi)流[3-4]。

通過以上信號(hào)通路，最終ITK可以控制轉(zhuǎn)錄因子的核轉(zhuǎn)位，包括依賴細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(ErK)的激活蛋白-1(Activator protein-1，AP-1)、活化T細(xì)胞核因子(nuclear factor of activated Tcells，NFAT)、干擾素調(diào)節(jié)因子(Interferon Regulatory Factor 4，IRF4)和核因子(NF)-κB，隨后表達(dá)IL-2， IL-9和IL-17A[3]。這些細(xì)胞因子在T細(xì)胞的發(fā)育和分化中起非常關(guān)鍵的作用。

1.2.2ITK與EBV感染ITK缺陷影響固有免疫和適應(yīng)性免疫，導(dǎo)致對EBV感染的免疫失調(diào)。

(1)固有免疫方面：ITK缺陷引起自然殺傷性T 細(xì)胞(natural killer T cells，NKT cells)數(shù)量減少。在ITK缺陷小鼠中所見的NKT細(xì)胞存活率降低；在ITK基因缺陷的EBV感染的霍奇金淋巴瘤患者中也可以觀察到CD45RA+CD4+ T細(xì)胞及外周血NKT細(xì)胞數(shù)量減少。

(2)適應(yīng)性免疫方面：ITK缺陷影響T細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，影響其分化、擴(kuò)張、細(xì)胞毒功能。Kapnick等[5]在小鼠溶細(xì)胞細(xì)胞毒淋巴細(xì)胞(cytotoxic T lymphocyte, CTL)中發(fā)現(xiàn)，ITK缺乏既影響CTL的早期分化和擴(kuò)張，也影響CTL的殺傷。ITK缺乏的CTL在脫顆粒過程中存在缺陷，導(dǎo)致CTL細(xì)胞細(xì)胞毒功能缺陷。此外，Linka等[6]分析了ITK突變影響不同結(jié)構(gòu)域患者的鈣內(nèi)流。他們發(fā)現(xiàn)這些患者在TCR刺激后鈣反應(yīng)顯著降低，從而阻礙了T細(xì)胞免疫反應(yīng)。

1.3臨床表現(xiàn)ITK缺陷患者臨床通常表現(xiàn)為致命的傳染性單核細(xì)胞增多癥、淋巴瘤和淋巴增生性疾病(Lymphoproliferative disease, LPD)、HLH和丙種球蛋白異常血癥。而且，常常合并EBV感染[7]。

1.4實(shí)驗(yàn)室檢查 目前已報(bào)道的ITK缺陷患者合并HLH數(shù)量較少(2例)，相關(guān)基因缺陷為：c.1003C>T;p.R35W、c.49C>T；p.Q17X/c.922delG；A308Lfs*24(其中第2例為post-HSCT-HLH)[4]。

1.5治療 目前對于ITK缺陷EBV-LPD治療，少數(shù)ITK缺乏癥患者從利妥昔單抗治療中獲益。部分患者從異基因造血干細(xì)胞移植中獲益。對于異常丙種球蛋白血癥可以使用丙種球蛋白替代治療，但療效往往是暫時(shí)的[4, 7]。

2 鎂離子轉(zhuǎn)運(yùn)基因(MAGT1)缺陷

XMEN(X-linked immunodeficiency with magnesium defect， Epstein-Barr virus (EBV) infection， and neoplasia)由MAGT1基因半合子突變，引起免疫缺陷的一種疾病。于2011年首次報(bào)道。MAGT1基因位于Xq21.1，含10個(gè)外顯子，編碼跨膜蛋白鎂離子通道蛋白。MAGT1缺陷癥是一種主要影響免疫系統(tǒng)的選擇性先天性糖基化障礙。XMEN患者對EBV易感，臨床常表現(xiàn)為反復(fù)上呼吸道感染、中耳炎或鼻竇炎、自身免疫性疾病、EBV陽性的淋巴增殖性疾病或淋巴瘤。XMEN的治療應(yīng)根據(jù)臨床表現(xiàn)進(jìn)行個(gè)體化管理。

2.1流行病學(xué) 目前已知報(bào)道患者均為男性，女性雜合子均為健康攜帶者。這是由于攜帶雜合子MAGT1基因突變的女性X染色體失活模式傾向于表達(dá)造血細(xì)胞中的正常等位基因[8]。

2.2發(fā)病機(jī)制MAGT1基因位于Xq21.1，含10個(gè)外顯子，編碼335個(gè)氨基酸組成的跨膜蛋白鎂離子通道蛋白。大多數(shù)有害的MAGT1突變影響了蛋白質(zhì)的表達(dá)[9]。

MAGT1基因編碼一種廣泛表達(dá)的跨膜Mg2+轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，參與細(xì)胞內(nèi)游離基Mg2+池的維持。早期對XMEN患者的研究表明，MAGT1缺失導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)游離Mg2+濃度降低， TCR誘導(dǎo)的瞬時(shí)Mg2+內(nèi)流受損。導(dǎo)致磷脂酶Cγ1(phospholipase C， PLCγ1)磷酸化延遲，鈣離子內(nèi)流減少，導(dǎo)致T細(xì)胞活化功能受損[8, 10]。

關(guān)鍵免疫分子NKG2D、CD70等糖基化缺陷是XMEN的發(fā)病機(jī)制之一。免疫細(xì)胞如NK細(xì)胞和CD8+T淋巴細(xì)胞，只依賴MAGT1蛋白促進(jìn)某些STT3B底物(如NKG2D、CD28、CD70等)的N端糖基化。在健康的個(gè)體中，這些免疫分子糖基化蛋白正常表達(dá)。而在XMEN患者淋巴細(xì)胞中，MAGT1缺失導(dǎo)致關(guān)鍵免疫分子(包括NKG2D、CD28和CD70)糖基化異常。當(dāng)細(xì)胞膜表面的關(guān)鍵免疫分子糖基化異常導(dǎo)致其降解時(shí)，細(xì)胞膜表面這些免疫分子(包括NKG2D、CD28和CD70)表達(dá)丟失或降低。NKG2D和CD70表達(dá)缺失會(huì)降低淋巴細(xì)胞對EBV感染的B細(xì)胞的細(xì)胞毒活性，導(dǎo)致EBV-LPD和淋巴瘤的發(fā)生[8, 10]。

2.3臨床表現(xiàn) XMEN患者易感EBV，雖然大多數(shù)XMEN患者存在持續(xù)的EBV病毒血癥，但目前也有幼兒EBV陰性報(bào)道。臨床特征主要包括反復(fù)上呼吸道感染、中耳炎或鼻竇炎、自身免疫性疾病、EBV陽性的淋巴增殖性疾病或淋巴瘤(EBV陽性的伯基特淋巴瘤和彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤)。部分MAGT1缺陷患者會(huì)出現(xiàn)智力障礙[11]。

2.4實(shí)驗(yàn)室檢查 懷疑有XMEN的患者都應(yīng)使用流式細(xì)胞術(shù)檢測CD16+CD56+NK細(xì)胞和(或)CD8+ T細(xì)胞上NKG2D的表達(dá)。血清Mg2+濃度和總Mg2+濃度通常正常，對XMEN病的診斷沒有作用。當(dāng)臨床懷疑高時(shí)，應(yīng)進(jìn)行分子檢測以識(shí)別MAGT1的基因改變，并在NKG2D表達(dá)降低的患者中確認(rèn)診斷[8]。

目前已報(bào)道基因突變包括：c.97A>T(p.M33L)， c.110G>A(p.W37X)， c.223C>T(p.Q75X)， c.236G>A(p.W79X)，c.409C>T(p.R137X)，c.414C>A(p.Y138X)，c.472del(p.D158MfsX6)，c.555dup(p.Y186IfsX2)，c.598delC(p.R200GfsX13)，c.712C>T(p.R238X)，c.737_738insGA(p.F246LfsX18)，c.771T>A(p.C257X)，c.774delT(p.F258LfsX5)，c.859_997del139(p.N287X)，c.901_902insAA(p.T301KfsX14)，c.938T>G(p.L313X)，c.991C>T(p.R331X)，c.1068A>C(p.K356N)，exon1-8缺失，exon2-10缺失，exon3-10缺失等[8, 10]。

2.5治療 對XMEN患者應(yīng)根據(jù)臨床表現(xiàn)進(jìn)行個(gè)體化管理。推薦定期檢查EBV血清學(xué)以評估既往感染情況，并通過全血聚合酶鏈反應(yīng)檢測EBV-DNA載量。肝、脾、肺及中樞神經(jīng)系統(tǒng)都需要進(jìn)行基線評估。目前認(rèn)為預(yù)防性使用抗生素和免疫球蛋白治療對反復(fù)上呼吸道感染、中耳炎或鼻竇炎有益。切脾在XMEN患者中不被推薦。在無EBV相關(guān)B細(xì)胞惡性腫瘤的情況下，不推薦使用利妥昔單抗控制EBV。因?yàn)樵诿庖呷毕莸那闆r下，使用利妥昔單抗治療會(huì)導(dǎo)致CD20-EBV+ B細(xì)胞被選擇，增加B細(xì)胞惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。靜脈補(bǔ)充免疫球蛋白和抗病毒藥物不能預(yù)防EBV感染。補(bǔ)充Mg2+的作用目前正在臨床試驗(yàn)中進(jìn)行研究。目前還沒有基因療法。異基因造血干細(xì)胞移植在少數(shù)患者中成功，但移植后死亡率仍然很高[8]。

3 CD27、CD70基因缺陷

CD70屬于腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor, TNF)超家族組成員， CD27為其配體。由CD27或CD70雙等位基因突變導(dǎo)致的免疫缺陷，分別于2012年和2017年首次報(bào)道。CD70/CD27的相互作用在淋巴細(xì)胞的生長、分化和存活中起重要作用。多種血液系統(tǒng)腫瘤表面高表達(dá)CD70，如淋巴瘤、白血病、多發(fā)性骨髓瘤等。CD70/CD27途徑參與T細(xì)胞對EBV感染的免疫過程，在T細(xì)胞對B細(xì)胞的免疫監(jiān)視過程起重要作用。當(dāng)編碼CD27或其配體CD70的基因的雙等位基因突變導(dǎo)致了先天免疫缺陷，其主要表現(xiàn)為EBV相關(guān)的免疫疾病，如慢性活動(dòng)性EBV感染、重癥傳染性單核細(xì)胞增多癥、HLH、淋巴組織增殖性疾病和淋巴瘤[12]。

3.1分子結(jié)構(gòu)CD27基因位于人類12號(hào)染色體(12p13)上。CD27是腫瘤壞死因子受體(tumor necrosis factor receptor，TNFR)超家族成員之一，是一種相對分子質(zhì)量約為55k的I型跨膜糖蛋白[13]。

CD70基因位于人類19號(hào)染色體(19p13.3)上 。CD70屬于腫瘤壞死因子超家族組成員，是一種Ⅱ型跨膜糖蛋白。

3.2病理生理機(jī)制 CD27主要表達(dá)在幼稚T細(xì)胞、記憶性T細(xì)胞、記憶性B細(xì)胞、生發(fā)中心中的B細(xì)胞以及自然殺傷細(xì)胞表面[14]。

CD70主要表達(dá)于生發(fā)中心B細(xì)胞和局部淋巴組織T細(xì)胞表面，也表達(dá)于成熟的樹突狀細(xì)胞(dendritic cell, DC)、自然殺傷細(xì)胞(natural killer cells，NK cells)表面?；罨腡細(xì)胞和B細(xì)胞表面CD70表達(dá)增高，在免疫應(yīng)答晚期CD70表達(dá)下調(diào)[14]。

體外實(shí)驗(yàn)可以觀察到，CD70/CD27相互作用通過增強(qiáng)干擾素(IFN)-γ分泌的機(jī)制，增強(qiáng)NK細(xì)胞的抗病毒活性。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，在CD27缺陷型淋巴瘤小鼠模型相對于CD27陽性的模型，NK細(xì)胞的活化及存活增多，并且釋放更多IFN-γ[15]。

CD70/CD27是相互作用的共刺激分子，在小鼠實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，其可以增強(qiáng)T細(xì)胞活化、增殖、效應(yīng)功能和記憶T細(xì)胞擴(kuò)增。當(dāng)CD27與CD70結(jié)合后，細(xì)胞內(nèi)部的CD27通過鏈接腫瘤壞死因子(TNF)受體相關(guān)分子(TRAF)，TRAF2和TRAF5，激活NF-κB及C-Jun氨基末端激酶(JNK)信號(hào)通路，來促進(jìn)T細(xì)胞的增殖及相應(yīng)細(xì)胞因子的分泌[15]。

CD70/CD27途徑參與T細(xì)胞對EBV感染的免疫過程，其在T細(xì)胞對B細(xì)胞的免疫監(jiān)視過程中起重要作用。CD27、CD70缺陷會(huì)影響EBV感染后CD8+ T細(xì)胞的免疫應(yīng)答。Izawa等[16]證明，EBV感染的B細(xì)胞上CD70的表達(dá)上調(diào)，通過TCR-CD27依賴的共刺激途徑，驅(qū)動(dòng)EBV特異性T細(xì)胞的擴(kuò)增。因此，當(dāng)EBV感染的B細(xì)胞缺乏CD70或T細(xì)胞缺乏CD27時(shí)，EBV特異性T細(xì)胞無法擴(kuò)增，導(dǎo)致對EBV感染的B細(xì)胞的細(xì)胞毒性反應(yīng)減弱。同時(shí)，CD27、CD70缺陷患者記憶性CD8+ T細(xì)胞2B4和NKG2D表達(dá)降低，這也會(huì)導(dǎo)致T細(xì)胞無法清除EBV感染的B細(xì)胞。

3.3臨床表現(xiàn) 90%CD27、CD70缺陷患者在診斷時(shí)感染EBV，30%患者表現(xiàn)為傳染性單核細(xì)胞增多癥，70%CD27缺陷患者和43%CD70缺陷患者表現(xiàn)為淋巴組織增殖性疾病或淋巴瘤，少數(shù)患者表現(xiàn)為EBV-HLH(僅出現(xiàn)在CD27缺乏患者)。部分患者還出現(xiàn)炎癥癥狀，如葡萄膜炎、口腔潰瘍等?；蛐?表型相關(guān)性方面，相同突變的患者表現(xiàn)出不同的表型，表現(xiàn)出臨床異質(zhì)性[17]。

3.4實(shí)驗(yàn)室檢查 目前已報(bào)道CD27基因突變包括：c.18 del(p.W7G*44)，c.G24A(p.W8*)，c.T94C(p.Y32H)， c.A95G(p.Y32C)，c.G98A(p.W33*)，c.G137A(p.G46Q)，c.G158A(p.C53Y)，c.251_252insT(p.C71fs*44)，c.C232T(p.R78W)，c.266_267del(p.S89Wfs*14)，c.C280T(p.R94C)，c.G287A(p.C96Y)，het c.C30A/p.C10*，c.C319T(p.W8*/p.R107C)，c.G329A(p.W110*)等[17-18]。

目前已報(bào)道CD70基因突變包括:c.T2C(p.M1T)， c.163-2A>G(p.W55Dfs*44)， c.250delT(p.S84Pfs27*)，c.C332T(p.T111M)，c.G437T(p.S146I)，c.C535T(p.R179*)，c.555_557del(p.F186del*)， c.G570A(p.Trp190*)等[17]。

3.5治療 異基因造血干細(xì)胞移植仍是治療難治或復(fù)發(fā)性惡性腫瘤的唯一方法，但對于病情較輕的患者，治療策略存在較大差異。持續(xù)的EBV病毒血癥可以作為早期治療干預(yù)的重要生物學(xué)標(biāo)志。目前有文獻(xiàn)報(bào)道，對于CD27缺陷患者，當(dāng)其進(jìn)展至腫瘤期死亡率較高；而有陽性家族史或病情較輕時(shí)進(jìn)行治療性造血干細(xì)胞移植患者，無腫瘤生存率較高。由于CD27和CD70缺陷患者都有明顯進(jìn)展為的淋巴瘤的傾向，因此，推薦CD27、CD70缺陷患者在未進(jìn)展至腫瘤期前行造血干細(xì)胞移植[17]。

CD70單抗包括SGN-CD70A，ARGX-110及MDX-1203，目前在白血病、淋巴瘤患者中進(jìn)行Ⅰ期臨床試驗(yàn)。目前還有特異性識(shí)別CD70陽性的腫瘤細(xì)胞的CD27和CD3-zeta信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)結(jié)構(gòu)域組成的CAR-T細(xì)胞，用于治療急性白血病、多發(fā)性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤(NCT04662294)[19]。

4 CTPS1缺乏癥

4.1流行病學(xué) 2014年Martin等[20]首先報(bào)道了來自英格蘭北部6個(gè)不相關(guān)家庭的8名CTPS1基因純合突變患者，共同的臨床表型為由EBV和水痘帶狀皰疹病毒(varicella zoster virus， VZV)引起的反復(fù)感染和細(xì)菌感染的聯(lián)合免疫缺陷(combined immune deficiency, CID)。

4.2病理生理機(jī)制 CTPS1缺乏癥是一種常染色體隱性免疫缺陷癥，由位于1p34.2的CTPS1基因純合有害突變引起的。

CTPS1編碼CTP合成酶(cytidine triphosphate synthetase，CTPS)或CTP合成酶1(CTPS1)，是細(xì)胞內(nèi)的限制性核苷酸脫嘧啶核苷酸三磷酸(CTP)從頭合成的關(guān)鍵酶。CTP是核酸代謝的重要前體。CTP的產(chǎn)生有兩個(gè)途徑，一個(gè)是補(bǔ)救合成途徑，一個(gè)是從頭合成途徑。從頭合成CTP依賴于兩種酶CTPS1和CTPS2，它們催化腺苷三磷酸(ATP)依賴的尿嘧啶核苷酸(UTP)從水解的谷氨酰胺中轉(zhuǎn)氨(-NH3)生成CTP。在正常組織中，CTPS活性相當(dāng)?shù)?，而在增殖?xì)胞如腫瘤細(xì)胞(包括淋巴瘤)中活性很高。CTPS1在靜息T細(xì)胞中含量很低，TCR刺激T細(xì)胞后后迅速上調(diào)。在CTPS1缺乏的患者中，TCR應(yīng)答后T細(xì)胞數(shù)量未見明顯增殖，但其他T細(xì)胞應(yīng)答包括細(xì)胞因子的產(chǎn)生、活化誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡(activation induced cell death， AICD)和細(xì)胞毒性不受影響。在培養(yǎng)基中加入CTP或胞苷可以恢復(fù)活化T細(xì)胞的增殖。CTPS1對抗原特異性T細(xì)胞的增殖至關(guān)重要。CTPS1在活化的B細(xì)胞中表達(dá)也上調(diào)。然而，CTPS1在B細(xì)胞中的作用可能不如T細(xì)胞重要，CTPS1的缺失對EBV感染的B細(xì)胞的增殖和EBV的轉(zhuǎn)化沒有影響。CTPS1缺陷的發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了T細(xì)胞對控制EBV感染的重要性[14]。

4.3臨床表現(xiàn) CTPS1缺乏癥對EBV有易感性，臨床表現(xiàn)常常為嚴(yán)重傳染性單核細(xì)胞增多癥、LPD和B細(xì)胞淋巴瘤[21]。

4.4治療 最初Martin等[20]報(bào)道8例，其中2例在移植后死于GVHD或LPD，4例在移植后存活了1～10年，2例失訪。Kucuk等[22]在2016年報(bào)道2例CTPS1基因c.1692-1G>C突變的患者，均在移植后存活(減低預(yù)處理方案，預(yù)防GVHD方案：潑尼松、環(huán)孢霉素A、甲氨蝶呤)。

5 RASGRP1缺陷

5.1病理生理機(jī)制RASGRP1缺陷是由位于15q14染色體上RASGRP1的雙等位基因突變引起的。

RASGRP1編碼一種在T細(xì)胞和NK細(xì)胞中表達(dá)的DAG調(diào)節(jié)的核苷酸交換因子，它作為小G蛋白R(shí)AS和下游RAFMEK-ERK激酶通路的激活因子。在T淋巴細(xì)胞中，RASGRP1是MAP激酶通路的主要激活因子。RASGRP1缺陷的T細(xì)胞在有絲分裂原和抗原的作用下，細(xì)胞外調(diào)節(jié)激酶(ERK)/絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)激活受損，T細(xì)胞增殖減少，細(xì)胞毒性和遷移能力減弱。同時(shí)，NK細(xì)胞的細(xì)胞毒性也降低。在NK細(xì)胞和T細(xì)胞毒顆粒外排過程及在T細(xì)胞遷移過程中RASGRP1參與細(xì)胞骨架動(dòng)力學(xué)，其能與動(dòng)力蛋白輕鏈DYNLL1相互作用并激活RHO A。這一作用可能解釋了在RASGRP1缺陷的T細(xì)胞和NK細(xì)胞中受損的細(xì)胞毒性反應(yīng)。在Latour等[14]最近的一篇報(bào)道中，RASGRP1缺陷的NK細(xì)胞和CD8+ T細(xì)胞在受到刺激后仍然有正常的脫顆粒。這些研究之間的差異尚不清楚。然而，在不同的報(bào)告中，在RASGRP1缺陷患者中普遍發(fā)現(xiàn)NK細(xì)胞數(shù)量較低，這可能導(dǎo)致NK細(xì)胞的細(xì)胞毒性降低。Latour等進(jìn)一步分析了RASGRP1缺陷中EBV易感性的可能機(jī)制，發(fā)現(xiàn)RASGRP1缺陷的T細(xì)胞無法正常擴(kuò)增。特別是，RASGRP1缺陷的T細(xì)胞CD27/CD70信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑受損，限制了EBV特異性T細(xì)胞擴(kuò)增。

5.2臨床表現(xiàn) 臨床表現(xiàn)包括復(fù)發(fā)感染、肝脾腫大、淋巴結(jié)病變、EBV-LPD、自身免疫性疾病(AIHA、ITP、TTP)等。此外，患者對皰疹病毒感染(單純皰疹病毒、水痘帶狀皰疹病毒、巨細(xì)胞病毒和EBV)的易感性增加，以及化膿性感染，包括反復(fù)發(fā)作的肺炎、膿胸、反復(fù)發(fā)作的耳部感染以及牙齒、皮膚膿腫[23]。

5.3實(shí)驗(yàn)室檢查 到目前為止，已經(jīng)在6例EBV驅(qū)動(dòng)的LPD(包括2例霍奇金淋巴瘤)患者中發(fā)現(xiàn)了RASGRP1基因突變，包括：c.1910_1911insAG(p.Ala638GlyfsX16)，c. C726T，(p.Arg246*)， c.1111_1114del(p.D371Ifs*7)， c.649_650inv(p.E217R)， c.771G>A(p.Trp257*)等[23]。

5.4治療 目前發(fā)現(xiàn)，利妥昔單抗可以有效減少EBV載量。對于RASGRP1缺乏的患者，可以考慮采用異基因造血干細(xì)胞移植作為根治性治療[23]。

6 小結(jié)

EBV-driven HLH是一種由于基因缺陷引起的免疫功能失控，目前，已知基因包括IL-2誘導(dǎo)的ITK缺陷、鎂離子轉(zhuǎn)運(yùn)體1(MAGT1)缺陷、CD27缺陷、CD70缺陷、CTPS1缺陷以及RASGRP1缺陷，主要的治療方案為異基因造血干細(xì)胞移植，利妥昔單抗可以有效減少EBV載量。隨著越來越多位點(diǎn)及發(fā)病機(jī)制被探索，新的免疫、靶向治療正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)，希望在未來，有更多的治療方法可以應(yīng)用在此類患者中。