非酒精性脂肪性肝病與結(jié)直腸腺瘤性息肉相關(guān)性的研究進(jìn)展

湯錦洪，王 龍

上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院 消化內(nèi)科，上海 200233

結(jié)直腸癌(colorectal cancer, CRC)是臨床最常見的惡性腫瘤之一，在我國(guó)其發(fā)病率居惡性腫瘤第三位，且新發(fā)病例呈上升趨勢(shì)[1]。結(jié)直腸息肉是腸道黏膜向腸腔內(nèi)突出的隆起性病變，根據(jù)Morsom病理學(xué)分類分為腺瘤性及非腺瘤性息肉，其中腺瘤性息肉在臨床上最為常見，并通過(guò)腺瘤-癌途徑演變成CRC，被認(rèn)為是CRC重要的癌前病變[2]。

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是除外酒精、病毒、藥物及其他明確的肝損傷因素，以肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞脂肪變性為主要特征的臨床病理綜合征，包括單純性脂肪變性、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝纖維化、肝硬化，最終發(fā)展成肝細(xì)胞癌[3]。隨著經(jīng)濟(jì)發(fā)展、人們生活方式的改變，其發(fā)病率逐年上升，已成為許多國(guó)家慢性肝病的最常見原因，目前我國(guó)的患病率為29.2%[4]。NAFLD與代謝綜合征(metabolic syndrome，MS)的各個(gè)組分如血脂異常、腹型肥胖、高血壓和高血糖密切相關(guān)，被認(rèn)為是MS的肝臟表現(xiàn)，有學(xué)者建議將NAFLD更名為代謝相關(guān)性脂肪性肝病(metabolic associated fatty liver disease, MAFLD)[5]。

許多流行病學(xué)研究顯示，MS組分是結(jié)直腸腺瘤性息肉常見的病因，而作為MS的肝臟表現(xiàn)即NAFLD，多項(xiàng)研究也探討了NAFLD和結(jié)直腸腺瘤性息肉的相關(guān)性及機(jī)制。本文就這一問題作一綜述。

1 結(jié)直腸腺瘤性息肉與NAFLD的相關(guān)性

1.1 結(jié)直腸腺瘤性息肉人群中NALFD患病率升高 2010年Hwang等[6]首次闡述結(jié)直腸腺瘤性息肉與NAFLD的相關(guān)性，他們將2917例接受腸鏡檢查的受試者分為兩組，以超聲檢查作為NAFLD的診斷工具，發(fā)現(xiàn)腺瘤組NAFLD患病率(41.5%)顯著高于對(duì)照組(30.2%)，認(rèn)為NAFLD是結(jié)直腸腺瘤的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。在Huang等[7]的一項(xiàng)回顧性研究中，1522例受試者進(jìn)行了兩次腸鏡檢查，腺瘤組NAFLD患病率高于非腺瘤組(55.6% vs 38.8%，P<0.05)，多因素logistic回歸分析顯示，NAFLD是第一次腸鏡檢查陰性后腺瘤形成的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=1.45, 95%CI: 1.07～1.98)，且NAFLD患者更有可能出現(xiàn)多發(fā)息肉，多發(fā)息肉多位于右半結(jié)腸。

1.2 NAFLD人群結(jié)直腸腺瘤性息肉患病率升高 Cho等[8]選取476例接受肝活檢及腸鏡篩查的受試者對(duì)NAFLD的組織學(xué)嚴(yán)重程度是否與結(jié)直腸腺瘤相關(guān)進(jìn)行研究，其中379例經(jīng)肝活檢證實(shí)為NAFLD，結(jié)果顯示NAFLD患者結(jié)直腸腺瘤患病率明顯高于對(duì)照組，同時(shí)他們將直徑≥10 mm、病理類型為高級(jí)別異型增生或具有絨毛狀組織學(xué)成分的腺瘤定義為更容易進(jìn)展為CRC的高危腺瘤，發(fā)現(xiàn)高危腺瘤患者有更高級(jí)別的肝脂肪變(P=0.004)和肝纖維化(P=0.044)，提示NALFD患者肝臟病變程度與結(jié)直腸腺瘤的進(jìn)展相關(guān)。Ze等[9]的研究提供了非肝臟活檢下判斷NAFLD嚴(yán)重程度與結(jié)直腸腺瘤相關(guān)性的方法，他們?cè)趯?shí)驗(yàn)中引入脂肪肝指數(shù)(FLI)這一定義，通過(guò)4個(gè)變量計(jì)算FLI：BMI、腰圍、甘油三酯和γ-谷氨基轉(zhuǎn)移酶，結(jié)果顯示高脂肪肝指數(shù)組(FLI≥30)患結(jié)直腸腺瘤的概率及腺瘤數(shù)量顯著增加，提示FLI可作為預(yù)測(cè)結(jié)直腸腺瘤的有效指標(biāo)。Kim等[10]的一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)回顧分析6332例受試者，利用NFS纖維化評(píng)分系統(tǒng)非侵入性的評(píng)估NAFLD患者纖維化程度，提示纖維化程度較高的NAFLD患者高危腺瘤和多腺瘤的風(fēng)險(xiǎn)明顯高于對(duì)照組。

然而，也有研究與上述結(jié)果不盡相同。Mahamid等[11]納入223例患者，其中123例活檢證實(shí)為NASH，結(jié)果表明NASH與腺瘤性息肉的發(fā)病率無(wú)明顯相關(guān)。Ahn等[12]對(duì)26 540例受試者行腸鏡及腹部超聲檢查，發(fā)現(xiàn)NAFLD患者中結(jié)直腸腺瘤發(fā)病率顯著升高(38.0% vs 28.9%，P<0.01)，在調(diào)整年齡、性別、BMI、血糖等混雜因素后，二者的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度明顯下降(OR=1.10，95%CI：1.03～1.17，P=0.002)。

1.3 性別對(duì)結(jié)直腸腺瘤性息肉與NALFD相關(guān)性的影響 NAFLD與結(jié)直腸腺瘤性息肉的相關(guān)性在不同性別人群中可能存在差異，多數(shù)研究認(rèn)為男性具有更高的相關(guān)性。Stadlmayr等[13]篩查結(jié)腸鏡檢查了1200例受試者，發(fā)現(xiàn)男性NAFLD患者結(jié)直腸腺瘤的患病率明顯高于女性。Chen等[14]對(duì)3686例受試者進(jìn)行回顧性研究，結(jié)果顯示NAFLD與結(jié)直腸腺瘤性息肉的患病率相關(guān)，然而在分析不同性別群體時(shí)發(fā)現(xiàn)，男性仍存在顯著關(guān)聯(lián)(OR=1.53，P<0.05)，女性則不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.44，P>0.05)。Li等[15]回顧性分析1089例NAFLD患者，通過(guò)腹部超聲確定控制衰減參數(shù)(CAP)值，顯示結(jié)直腸腺瘤組的CAP均值明顯高于對(duì)照組，且NAFLD和高CAP是男性結(jié)直腸腺瘤的顯著危險(xiǎn)因素，而不是女性患者的危險(xiǎn)因素。

2 NAFLD與結(jié)直腸腺瘤性息肉的相關(guān)機(jī)制

NAFLD與結(jié)直腸腺瘤相關(guān)性的病理生理機(jī)制尚不明確。目前主要基于以下幾方面：胰島素抵抗、慢性炎癥反應(yīng)、脂肪細(xì)胞因子、腸道菌群紊亂。

2.1 胰島素抵抗 胰島素抵抗與NAFLD雙向相關(guān)，NAFLD患者存在胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)，胰島素抵抗導(dǎo)致胰島素水平升高[16]。胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF)主要由肝細(xì)胞合成，其生物學(xué)效應(yīng)受IGF特異性結(jié)合蛋白(IGF-binding proteins，IGFBP)調(diào)節(jié)。高胰島素血癥直接刺激過(guò)表達(dá)的胰島素受體，也可下調(diào)IGFBP，IGFBP濃度降低導(dǎo)致高濃度的游離IGF-1，增加IGF-1對(duì)IGF受體的生物利用度[17]。胰島素和IGF軸在細(xì)胞代謝和生長(zhǎng)中發(fā)揮重要作用。胰島素作為一種生長(zhǎng)因子，通過(guò)結(jié)合腸細(xì)胞過(guò)表達(dá)的胰島素受體激活一系列級(jí)聯(lián)反應(yīng)，下游信號(hào)效應(yīng)分子絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)是細(xì)胞周期的關(guān)鍵酶[18]，MAPK的激活刺激有絲分裂通路，導(dǎo)致腸細(xì)胞異常增殖從而促進(jìn)結(jié)直腸腺瘤的發(fā)生發(fā)展。作為一種有絲分裂原，IGF-1具有自分泌、旁分泌和內(nèi)分泌作用，通過(guò)激活MAPK、磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)等途徑介導(dǎo)細(xì)胞功能，如生長(zhǎng)、增殖、凋亡、分化、細(xì)胞黏附和運(yùn)動(dòng)，促進(jìn)細(xì)胞增殖、抑制細(xì)胞凋亡、增加血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的產(chǎn)生、維持細(xì)胞侵襲性，促進(jìn)結(jié)直腸腺瘤的發(fā)生及腺瘤向癌的發(fā)展[19-20]。

2.2 慢性炎癥反應(yīng) 炎性細(xì)胞因子可能在NAFLD誘導(dǎo)結(jié)直腸腺瘤的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用。NAFLD伴隨著慢性全身炎癥狀態(tài)，TNFα、IL-6、IL-8、活性氧(ROS)和血纖維蛋白溶酶原激活劑抑制劑-1等細(xì)胞因子在NAFLD患者中升高[21]，高水平的細(xì)胞因子導(dǎo)致組織損傷、基因突變及凋亡和增殖間的失衡，導(dǎo)致結(jié)直腸細(xì)胞異常增殖的環(huán)境。如結(jié)腸上皮細(xì)胞ROS的產(chǎn)生損傷Wnt/β-連環(huán)蛋白[22]和基底切除修復(fù)通路[23]，改變腸隱窩干細(xì)胞分化狀態(tài)和腸道穩(wěn)態(tài), 易于息肉的發(fā)生發(fā)展。IL-6激活下游轉(zhuǎn)錄激活因子3(STAT3)[24]，STAT3表達(dá)細(xì)胞周期中的調(diào)控因子影響結(jié)直腸腺瘤產(chǎn)生[25]，同時(shí)IL-6誘導(dǎo)腸上皮細(xì)胞血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體的表達(dá)，并產(chǎn)生自分泌/旁分泌反饋回路[26]，促進(jìn)血管生成、細(xì)胞增殖、抑制結(jié)直腸腫瘤細(xì)胞凋亡。此外，在NAFLD患者中，脂肪細(xì)胞分泌單核細(xì)胞趨化蛋白-1，吸引巨噬細(xì)胞，引起局部炎癥，進(jìn)一步引起其他炎癥細(xì)胞因子的釋放，造成腸道黏膜的炎癥損傷[27]。

2.3 脂肪細(xì)胞因子 脂聯(lián)素和瘦素是脂肪組織分泌的脂肪細(xì)胞因子，是參與NAFLD和結(jié)直腸腺瘤性息肉的重要介質(zhì)，機(jī)制仍不完全清楚，研究結(jié)果也存在矛盾。目前普遍認(rèn)為，NAFLD中脂聯(lián)素水平顯著降低，而瘦素水平顯著升高[28-29]，這可能與結(jié)腸直腸腺瘤的高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。脂聯(lián)素通過(guò)激活腺苷單磷酸活化蛋白激酶、抑制PI3K、抑制糖原合成酶激酶3-β、抑制Janus激酶/信號(hào)傳導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄通路激活因子(JAK/STAT)通路等多種途徑發(fā)揮腫瘤抑制作用[30]，因而NAFLD患者脂聯(lián)素水平降低增加結(jié)直腸腺瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；脂聯(lián)素還能直接抑制TNFα[31]，抑制腺瘤-癌軸進(jìn)展。瘦素對(duì)結(jié)直腸腺瘤的促進(jìn)作用可能是通過(guò)誘導(dǎo)多種信號(hào)通路的激活介導(dǎo)，如STAT3通路、MAPK途徑、PI3K途徑，這些信號(hào)通路參與瘦素對(duì)腺瘤的刺激作用，包括細(xì)胞增殖、凋亡、細(xì)胞遷移、血管生成[32]，其中PI3K途徑的激活起著核心作用[33]。

2.4 腸道菌群紊亂

目前對(duì)NAFLD及結(jié)直腸腺瘤性息肉患者腸道菌群組成檢測(cè)的實(shí)驗(yàn)結(jié)果不盡相同，其機(jī)制如下。

2.4.1 腸道屏障機(jī)制 腸道菌群紊亂時(shí)，腸道上皮細(xì)胞間的緊密連接蛋白和閉合蛋白表達(dá)下降，腸道通透性增加，導(dǎo)致細(xì)菌易位，同時(shí)腸道菌群產(chǎn)生的代謝物包括酚類、乙醛和氨，以及促炎細(xì)菌成分如肽聚糖和脂多糖等進(jìn)入肝臟，進(jìn)一步導(dǎo)致NAFLD的發(fā)生[34]。同時(shí)，免疫系統(tǒng)通過(guò)識(shí)別腸道微生物相關(guān)分子模型激活細(xì)胞表面Toll樣受體2, 引起體內(nèi)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)[35]，導(dǎo)致結(jié)直腸細(xì)胞的損傷。

2.4.2 肝-膽汁酸-腸道菌群軸機(jī)制 膽汁酸在肝臟中合成，由腸道菌群產(chǎn)生的酶代謝，膽汁酸調(diào)節(jié)菌群的組成，菌群改變反過(guò)來(lái)影響膽汁酸代謝[36]。膽汁酸作為信號(hào)分子在代謝性疾病中扮演重要角色，并通過(guò)控制菌群生長(zhǎng)、維持屏障完整性和調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)影響腸道微環(huán)境[37]。NALFD患者腸道微生態(tài)失調(diào)，需氧、促炎的腸桿菌屬、腸球菌屬和梭狀芽孢桿菌增加，多數(shù)研究[37]認(rèn)為腸道菌群改變?cè)黾哟渭?jí)膽汁酸產(chǎn)生，導(dǎo)致膽汁酸在肝細(xì)胞和腸道黏膜細(xì)胞內(nèi)滯留，誘發(fā)慢性炎癥；去氧膽酸(DCA)通過(guò)產(chǎn)生ROS增加氧化應(yīng)激誘導(dǎo)DNA損傷，也可誘導(dǎo)表皮生長(zhǎng)因子受體磷酸化增強(qiáng)致瘤性[38]，因而DCA介導(dǎo)的腸道失調(diào)在腺瘤-癌進(jìn)展中起著關(guān)鍵作用。此外，腸道菌群通過(guò)作用于膽汁酸代謝抑制膽汁酸核受體信號(hào)通路，促進(jìn)Wnt信號(hào)通路從而促進(jìn)細(xì)胞增殖，膽汁酸核受體的缺失破壞腸道屏障完整性[39]。

2.5 性別在結(jié)直腸腺瘤性息肉與NALFD間的作用機(jī)制 目前，關(guān)于性別在兩者中的作用機(jī)制尚不明確。有研究[29]表明不同的脂肪沉積模式可能發(fā)揮關(guān)鍵作用。NAFLD患者中男性通常表現(xiàn)為內(nèi)臟脂肪沉積和更高的腰圍值[40]，內(nèi)臟脂肪沉積與胰島素抵抗和較高的IGF-I相關(guān)[41]，進(jìn)而增加細(xì)胞增殖和減少細(xì)胞凋亡發(fā)揮作用；同時(shí)，內(nèi)臟脂肪組織代謝活躍并產(chǎn)生脂肪細(xì)胞因子，導(dǎo)致促進(jìn)腺瘤發(fā)生的微環(huán)境[42]。

3 結(jié)論

目前，大部分研究表明NAFLD與結(jié)直腸腺瘤息肉風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，提示NAFLD患者應(yīng)進(jìn)行腸鏡篩查以早期發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸腫瘤。同時(shí)，部分研究認(rèn)為兩者的相關(guān)性存在性別差異，提示臨床醫(yī)生對(duì)NAFLD患者按性別進(jìn)行更精確的腸鏡篩查。當(dāng)然，研究存在一定的局限性：首先，大部分研究為橫截面研究，很難推斷NAFLD與結(jié)直腸腺瘤性息肉的因果關(guān)系；其次，受試者多為本身有腸鏡檢查訴求者，可能并不代表平均風(fēng)險(xiǎn)的一般人群；再次，肝活檢由于其有創(chuàng)性較少被運(yùn)用，很難準(zhǔn)確評(píng)估NAFLD的嚴(yán)重程度，進(jìn)而影響NAFLD嚴(yán)重程度與結(jié)直腸息肉相關(guān)性的分析。因此需要進(jìn)一步的前瞻性研究來(lái)揭示NAFLD與結(jié)直腸腺瘤之間的相關(guān)性和機(jī)制。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：湯錦洪負(fù)責(zé)資料分析，撰寫論文，修改論文；王龍負(fù)責(zé)擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。