• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    甲胎蛋白在肝衰竭患者預(yù)后判斷中的作用

    2021-12-23 15:06:20湯善宏
    臨床肝膽病雜志 2021年11期
    關(guān)鍵詞:肝細胞標志物預(yù)測

    吳 紅,李 浩,湯善宏

    1 成都中醫(yī)藥大學 醫(yī)學與生命科學學院,成都 610083;2 西部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 消化內(nèi)科,成都 610083

    在目前已知的肝衰竭治療中,除肝移植外,其余的治療方法均基于肝細胞的強大再生能力。因此,肝細胞的再生能力是決定患者預(yù)后的關(guān)鍵因素。甲胎蛋白(AFP)是肝癌中最廣泛使用的血清標志物[1],已用于肝癌高?;颊叩暮Y查、檢測和診斷[2]。但僅將AFP作為癌性指標非常片面,目前已有不少研究發(fā)現(xiàn)AFP在一些肝衰竭疾病中是重要的預(yù)后因子,因此其促進肝再生的作用也極其重要。本課題組前期臨床實踐及研究發(fā)現(xiàn)AFP是重要的肝再生因子,在乙型肝炎相關(guān)慢加急性肝衰竭(HBV-ACLF)患者預(yù)后評價中體現(xiàn)出良好的應(yīng)用價值。本文就AFP在肝再生中的基礎(chǔ)研究和在肝衰竭患者預(yù)后判斷中的臨床研究現(xiàn)況展開綜述。

    1 AFP的結(jié)構(gòu)和功能

    AFP是由胚胎發(fā)育過程中的胎兒肝臟和卵黃囊產(chǎn)生的分子量為70 kD的糖蛋白,是1956年由Bergstrand和Czar等[3]在人胎兒血清中檢測到的。AFP具有由二硫鍵橋接的分子內(nèi)環(huán)所構(gòu)成的三重結(jié)構(gòu)域,這形成了螺旋狀的V型或U型分子結(jié)構(gòu),其羧基末端第三結(jié)構(gòu)域可與黏蛋白、清道夫相關(guān)受體、趨化因子和其他可能尚未確定的受體/結(jié)合蛋白相結(jié)合。它還是膽紅素、脂肪酸、維甲酸、類固醇、重金屬、植物雌激素、類黃酮以及多種藥物的轉(zhuǎn)運體。這提示AFP在不同的生理應(yīng)激、休克狀態(tài)以及不同的環(huán)境(如pH、滲透壓和氧化應(yīng)激)下,可增強或抑制配體與受體的結(jié)合[4]。AFP對實質(zhì)細胞和間質(zhì)細胞表現(xiàn)出不同的作用。在一定條件下,AFP可促進實質(zhì)細胞的增殖,抑制間質(zhì)細胞的增殖。在HL-60細胞和HepG2細胞中,AFP可預(yù)防多種因素誘導的細胞凋亡。AFP誘導的腫瘤增殖依賴于c-蛋白激酶A途徑和鈣離子內(nèi)流的啟動,導致DNA合成增加和腫瘤增殖。一些研究[2]還表明,腫瘤生長是由AFP介導的抗腫瘤免疫反應(yīng)抑制所致。AFP可與巨噬細胞相互作用,降低吞噬活性和Ia抗原的表達;還可抑制自然殺傷細胞的活性,減少Cona和PHA刺激的T淋巴細胞增殖,促進抑制性T淋巴細胞的活性,從而促進腫瘤的生長。在淋巴細胞原始轉(zhuǎn)化反應(yīng)中,AFP和七肽AFP14-20在10-7~10-9mol/L的濃度范圍內(nèi)對淋巴細胞的增殖也有一定的刺激作用,而對PHA激活的淋巴細胞的增殖則有抑制作用。對于抗腫瘤藥物敏感性低的急、慢性淋巴細胞白血病患者而言,七肽AFP14-20對淋巴細胞的增殖有劑量依賴性抑制作用,AFP14-20被認為是人AFP的生物活性位點之一[5]。由此可見,AFP在不同細胞的增殖過程中起重要作用。

    2 AFP在肝再生中的基礎(chǔ)研究

    目前,研究肝祖細胞(hepatic progenitor cells, HPC)的模型主要是嚙齒動物模型和斑馬魚模型[6],其中大量數(shù)據(jù)來自對AFP細胞來源的研究[7]。到目前為止,尚未發(fā)現(xiàn)追蹤干細胞發(fā)育途徑的理想血清標志物,但在任何情況下,AFP基因都是一個研究分化或去分化的非常有前途的候選基因[8],因為它與個體發(fā)育和腫瘤生長時的胎兒基因表達有很強的相關(guān)性。因此,建議AFP作為一種研究各種損傷后肝臟修復(fù)反應(yīng)的有用生物標志物。

    Petropoulos等[9]發(fā)現(xiàn)AFP mRNA在多聚核糖體多腺苷酸RNA(polysomal polyadenylated RNA)中所占的比例,在正常肝臟中為0.006%,在肝部分切除或CCl4損傷誘導的肝再生過程中,這一比例在DNA合成開始前略有增加,在DNA合成高峰期后24 h左右最高,這提示AFP與肝臟再生密切相關(guān)。Nakano等[10]用CCl4來建立肝纖維化模型時發(fā)現(xiàn),根據(jù)肝纖維化程度的不同,沿著纖維間隔觀察到大量高增殖能力的AFP陽性肝細胞,這些AFP陽性肝細胞表現(xiàn)出未成熟肝細胞特征,對肝細胞系標志物(如白蛋白和肝細胞核因子-4α)以及干/祖細胞標志物Sox9染色呈陽性。Dezs?等[11]發(fā)現(xiàn)大量肝壞死后人肝再生有兩種方式:其中一種方式就是肝小葉中心壞死后,門靜脈周圍幸存的排列成腺泡結(jié)構(gòu)的AFP陽性肝細胞增殖,另一種是通過HPC進行增殖,后者效率較低。AFP陽性肝細胞可以被認為是有效的肝再生執(zhí)行者,它們的存在似乎是大面積肝壞死的一個有利預(yù)后標志。

    Jin等[12]發(fā)現(xiàn)成年小鼠AFP基因的表達水平受兩個不連鎖的基因調(diào)節(jié):甲胎蛋白調(diào)節(jié)因子1(alpha-fetoprotein regulator 1,Afr1)調(diào)節(jié)正常成年小鼠肝臟的AFP基礎(chǔ)表達水平,Afr2調(diào)節(jié)肝再生過程中AFP表達的增加。在一些急性肝損傷伴廣泛壞死之后,AFP的升高被認為是去分化的肝再生跡象。Weng等[13]在研究小鼠肝部分切除后的肝再生時,發(fā)現(xiàn)70%肝切除后24~72 h,轉(zhuǎn)錄抑制因子鋅指和同源框-2(zinc fingers and homeoboxes 2,ZHX2)、鋅指和BTB結(jié)構(gòu)域蛋白-20(zinc finger and BTB domain-containing protein 20,ZBTB20)與AFP、磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3(glypican 3,GPC3)呈負相關(guān),ZBTB20表達降低促進了AFP和GPC3的表達。Zhang等[14]確定ZBTB20抑制AFP基因在肝臟中的轉(zhuǎn)錄,它在小鼠肝再生中是表皮生長因子受體表達和肝細胞增殖的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。因此,ZBTB20是一種通過作用于AFP基因從而調(diào)節(jié)肝再生的新因子,可能成為肝再生臨床治療的潛在靶點。對這些再生途徑的進一步研究可能有助于識別具有完全再生可能性的生物標志物,這對肝損傷患者具有治療意義。

    3 AFP在肝衰竭中的預(yù)測價值

    3.1 AFP與急性肝衰竭(acute liver failure, ALF) ALF也被稱為暴發(fā)性肝衰竭(fulminant hepatic failure, FHF)[15],是指在無慢性肝病的情況下發(fā)生肝性腦病和凝血障礙[國際標準化比值(INR)>1.5]的臨床綜合征,其病死率可高達80%。在造成ALF的眾多原因中,藥物性ALF是首要原因,占總病例的50%以上[16],其次是病毒性ALF,占所有ALF的12%[17]。

    3.1.1 AFP與病毒性肝炎相關(guān)ALF 早在20世紀70年代,不少研究人員發(fā)現(xiàn)血清AFP可能是判斷急性病毒性重型肝炎及FHF患者預(yù)后的有用指標,高AFP水平是廣泛肝壞死后肝細胞迅速再生的反映,與發(fā)病后的生存時間有關(guān)[18-20]。Seo等[21]發(fā)現(xiàn)高AFP水平(>10 ng/mL)是急性甲型肝炎患者早期恢復(fù)的唯一獨立預(yù)測因素(P=0.000 1),它提示急性甲型肝炎患者已開始通過主動肝再生恢復(fù)或在2周內(nèi)早期恢復(fù)。

    3.1.2 AFP與藥物誘導的ALF 在對藥物引發(fā)的FHF研究中,Carraro等[22]發(fā)現(xiàn)在44例急性非對乙酰氨基酚誘導的FHF患者中,生存組轉(zhuǎn)氨酶(ALT或AST)高峰后第3天的PT和AFP水平比死亡組高(P<0.01),第3天PT為19%時的靈敏度為0.80,特異度為1.00,診斷效率為0.90;第3天AFP為11 ng/mL時,靈敏度為1.00,特異度為1.00,診斷效率為1.00。因此,轉(zhuǎn)氨酶高峰后第3天的PT和AFP水平具有顯著的預(yù)后價值。其他研究人員(Singh等[23]及Church等[24])也發(fā)現(xiàn)AFP的升高與非對乙酰氨基酚誘導的肝損傷患者的良好預(yù)后密切相關(guān),AFP升高而Gc球蛋白降低與無移植生存率相關(guān)[23-24]。Schmidt等[25]在對239例因過量服用對乙酰氨基酚而發(fā)生FHF的患者進行研究時,發(fā)現(xiàn)從ALT高峰期開始,存活者的AFP水平及其升高幅度均明顯高于死亡者。以ALT峰值后第1天血清AFP水平為3.9 μg/L作為臨界值,其判斷死亡的靈敏度為100%,特異度為74%,陽性預(yù)測值為45%,陰性預(yù)測值為100%。由此可見,AFP的升高也能很好地預(yù)測對乙酰氨基酚誘導的肝損傷患者的良好預(yù)后。因此,對于對乙酰氨基酚和非對乙酰氨基酚誘導的FHF患者來說,血清AFP可較好地預(yù)測他們的生存情況。Sakurai等[26]對FHF患者進行研究時發(fā)現(xiàn)與其他肝病患者相比,F(xiàn)HF患者甲胎蛋白異質(zhì)體(AFP-L3)水平明顯更高。對死亡患者尸檢時常發(fā)現(xiàn)存在肝萎縮,與重度肝萎縮患者相比,輕度肝萎縮患者發(fā)病時血清AFP-L3水平明顯更高(P<0.05),且剩余肝儲備量與血清AFP-L3水平顯著相關(guān)(r=0.63)??梢?,AFP-L3可能是評估FHF患者肝萎縮和/或肝再生的血清標志物。此外,有些研究者[27-30]發(fā)現(xiàn)血清AFP可能是急性肝損傷或ALF患者中HPC的一個血清標志物,AFP水平升高可作為HPC參與再生的證據(jù)。

    雖然很多研究發(fā)現(xiàn)血清AFP是ALF患者的良好預(yù)后因子,但仍有不少研究人員發(fā)現(xiàn)AFP存在一些局限性。有研究[31]發(fā)現(xiàn)人肝細胞生長因子參與肝細胞再生過程,其升高的時間過程與某些重型肝炎患者的AFP相似。因此,僅測定血清AFP水平不足以準確地評估ALF患者的預(yù)后,還需聯(lián)合其他預(yù)后標志物來進行預(yù)測。Yang等[32]發(fā)現(xiàn)血清AFP水平的持續(xù)降低聯(lián)合King’s標準,可將預(yù)測死亡的靈敏度提高到100%。他們還發(fā)現(xiàn),ALF病程中血清AFP的最高水平與預(yù)后無關(guān),這一發(fā)現(xiàn)與Bloomer等[20]的研究一致。Schi?dt等[27]發(fā)現(xiàn)在ALF病程中,前3個住院日內(nèi)AFP水平的動態(tài)升高而不是高水平的AFP預(yù)示著ALF患者的良好預(yù)后。因此,AFP的動態(tài)變化對于ALF患者來說更具有預(yù)后價值[20,27,32-33]。但因ALF進展較快,病死率高,對于病情嚴重及急需肝移植的ALF患者而言,AFP的動態(tài)變化則顯示出了其局限性[27]。未來的研究應(yīng)該將AFP與其他預(yù)后標志物進行比較或聯(lián)合,以便建立更完善的預(yù)后模型。

    3.2 AFP與HBV-ACLF HBV-ACLF是最致命的疾病之一。目前我國學者對于ACLF預(yù)后評估的研究主要以建立一些新模型和對MELD模型的改良為主。大多數(shù)是利用AFP與炎性細胞、凝血指標、HBsAg、前白蛋白(PA)、電解質(zhì)、酶類、空腹血糖、血清球蛋白以及基質(zhì)金屬蛋白酶-2等的聯(lián)合來預(yù)測ACLF患者的預(yù)后。

    趙潔等[34]發(fā)現(xiàn)中性粒細胞百分比、HBsAg水平和AFP是影響HBV-ACLF患者短期預(yù)后的獨立危險因素,建立了NHA-ACLF模型。當該模型評分為0.459分時,靈敏度為73.7%,特異度為79.1%。與MELD評分相比,NHA-ACLF模型在預(yù)測HBV-ACLF患者近期預(yù)后方面價值更大。鄭敏等[35]發(fā)現(xiàn)HBV-ACLF生存組患者入院時PA和AFP水平均高于死亡組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。當PA≥241.910 ng/mL且AFP≥80.025 μg/L時,預(yù)測HBV-ACLF預(yù)后的ROC曲線下面積為0.987(靈敏度為90.82%,特異度為100%)。因此,血清PA聯(lián)合AFP水平在預(yù)測HBV-ACLF患者預(yù)后方面的靈敏度及特異度均較高且更可靠。Xie等[36]發(fā)現(xiàn)低AFP是接受血漿置換-人工肝支持系統(tǒng)治療的HBV-ACLF患者高病死率的獨立危險因素,建立了一個包含AFP的人工肝支持系統(tǒng)-預(yù)后模型(APM),該模型在短期預(yù)后方面顯示出比MELD、MELD-Na和CLIF-C ACLF評分更好的預(yù)測性能。趙萍等[37]發(fā)現(xiàn)在92例ACLF患者中,生存組血清AFP和血漿PTA水平均顯著大于死亡患者(P值均<0.05),血清AFP≥80.0 μg/L聯(lián)合PTA≥32.1%的ROC曲線下面積為0.989,敏感度為93.9%,特異度為100%。因此,AFP聯(lián)合PTA能更準確地預(yù)測ACLF患者的預(yù)后,且特異性更高。Huang等[38]在評價分層AFP對HBV-ACLF患者的預(yù)后價值研究中發(fā)現(xiàn),AFP的第二高四分位數(shù)(Q2)(76.0~252.2)ng/mL總是顯示出非常有利的短期存活率,最低的AFP四分位數(shù)(Q4)(0.7~18.5)ng/mL結(jié)合血清鈉<131 mmol/L或INR≥3.3的患者預(yù)后較差(90 d存活率分別為25.0%和11.9%)。因此,對AFP的分層可提高對HBV-ACLF患者短期生存的預(yù)測能力,AFP分層與低血鈉和高INR相聯(lián)合可以更好地預(yù)測HBV-ACLF患者的不良預(yù)后。

    本課題組前期研究發(fā)現(xiàn)92例HBV-ACLF患者的180 d內(nèi)總存活率為43.48%,年齡(HR=1.041)、TBil(HR=1.004)、log10AFP(HR=2.155)和INR(HR=1.446)是這些患者生存的危險因素,且log10AFP≥2.04的HBV-ACLF患者預(yù)后較好(特異度為76.9%,靈敏度為62.5%)。因此,AFP可作為預(yù)測HBV-ACLF預(yù)后的有用指標[39]。后來發(fā)現(xiàn)除年齡、TBil、AFP和INR以外,肌酐也是影響HBV-ACLF患者預(yù)后的獨立因素。因此,本課題組利用這些指標建立了一種針對HBV-ACLF患者的短期預(yù)后評分系統(tǒng)即TACIA評分。在訓練和驗證隊列中,新模型的ROC曲線下面積分別為0.861和0.763,該評分較低(<4.34)的患者生存時間較長(P<0.001),能有效地預(yù)測HBV-ACLF患者的短期生存[40]。同時,本課題組在探討AFP水平在人工肝治療HBV-ACLF存活患者的價值時發(fā)現(xiàn),人工肝術(shù)前AFP在術(shù)后30、90、180 d生存組均顯著高于死亡組;ROC曲線分析提示血清AFP能夠較好預(yù)測患者的預(yù)后,人工肝術(shù)后30 d(P=0.01)、90 d(P=0.04)、180 d(P=0.03)高AFP組(≥110 ng/mL)患者生存時間顯著高于低AFP組(<110 ng/mL)。由此可見,人工肝血漿置換術(shù)前高AFP與術(shù)后的良好預(yù)后密切相關(guān),血清AFP對HBV-ACLF患者人工肝血漿置換術(shù)時機的選擇具有重要價值。

    4 結(jié)語與展望

    目前AFP作為癌性指標已得到深入研究,但其在肝衰竭患者肝再生中的研究很有限。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)AFP在ALF和ACLF中促進肝再生的作用明顯,但其在亞急性肝衰竭及慢性肝衰竭中的促肝再生研究甚少,未來可著手進行AFP在這些肝衰竭中的研究。AFP在肝衰竭后肝再生中的具體分子機制會為各種肝衰竭患者帶來福音。筆者研究團隊將繼續(xù)探尋AFP在肝衰竭、肝再生以及人工肝療法中的作用以及肝再生的發(fā)生機制,相信隨著研究的不斷深入,AFP在各種肝病中的價值會越來越明朗。

    利益沖突聲明:所有作者均聲明不存在利益沖突。

    作者貢獻聲明:吳紅參與擬定寫作思路,收集分析文獻,論文撰寫及修改;李浩參與了指導撰寫文章及論文修改;湯善宏負責擬定寫作思路,指導撰寫文章與最后定稿。

    猜你喜歡
    肝細胞標志物預(yù)測
    無可預(yù)測
    黃河之聲(2022年10期)2022-09-27 13:59:46
    選修2-2期中考試預(yù)測卷(A卷)
    選修2-2期中考試預(yù)測卷(B卷)
    外泌體miRNA在肝細胞癌中的研究進展
    不必預(yù)測未來,只需把握現(xiàn)在
    膿毒癥早期診斷標志物的回顧及研究進展
    肝細胞程序性壞死的研究進展
    肝細胞癌診斷中CT灌注成像的應(yīng)用探析
    冠狀動脈疾病的生物學標志物
    腫瘤標志物在消化系統(tǒng)腫瘤早期診斷中的應(yīng)用
    中文字幕av电影在线播放| 国产成人一区二区三区免费视频网站| 久久中文字幕人妻熟女| 精品乱码久久久久久99久播| 午夜福利18| 免费无遮挡裸体视频| 99国产精品99久久久久| 婷婷丁香在线五月| 99久久国产精品久久久| 又大又爽又粗| 久久久久久久精品吃奶| 男女之事视频高清在线观看| 51午夜福利影视在线观看| 欧美激情 高清一区二区三区| 亚洲国产精品sss在线观看| 午夜精品国产一区二区电影| 国产99白浆流出| 亚洲 欧美 日韩 在线 免费| 老司机深夜福利视频在线观看| 日日摸夜夜添夜夜添小说| 看免费av毛片| 正在播放国产对白刺激| 欧美日韩亚洲国产一区二区在线观看| 国产成人欧美在线观看| 97超级碰碰碰精品色视频在线观看| 电影成人av| 日本精品一区二区三区蜜桃| 日韩欧美一区视频在线观看| 亚洲成人久久性| 一级a爱视频在线免费观看| 色老头精品视频在线观看| 淫妇啪啪啪对白视频| 亚洲国产精品久久男人天堂| 国产97色在线日韩免费| 99久久久亚洲精品蜜臀av| 丁香六月欧美| 国产精品一区二区在线不卡| 国产精品亚洲av一区麻豆| bbb黄色大片| 欧美日韩一级在线毛片| 69精品国产乱码久久久| 久久精品91无色码中文字幕| 国产伦人伦偷精品视频| 免费观看人在逋| 久久久精品欧美日韩精品| 国产精品精品国产色婷婷| 叶爱在线成人免费视频播放| 国产三级黄色录像| 亚洲中文av在线| 女生性感内裤真人,穿戴方法视频| 欧美激情极品国产一区二区三区| 亚洲精品美女久久av网站| 久久久水蜜桃国产精品网| 国产精品九九99| 久久久久久久午夜电影| 久久久精品欧美日韩精品| 国产精品av久久久久免费| 91成年电影在线观看| 国产精品一区二区三区四区久久 | 熟女少妇亚洲综合色aaa.| 一级作爱视频免费观看| 中文字幕人妻熟女乱码| 亚洲成av人片免费观看| 两性夫妻黄色片| 亚洲成av人片免费观看| 国产欧美日韩一区二区精品| 麻豆国产av国片精品| 久99久视频精品免费| 69精品国产乱码久久久| 国产成人av教育| aaaaa片日本免费| 少妇的丰满在线观看| 国产精品亚洲av一区麻豆| 可以免费在线观看a视频的电影网站| 精品欧美一区二区三区在线| 校园春色视频在线观看| 中文字幕色久视频| 老司机午夜福利在线观看视频| 亚洲欧美精品综合久久99| 高清在线国产一区| 国产日韩一区二区三区精品不卡| 成人18禁在线播放| 国产成人啪精品午夜网站| 久久热在线av| 人妻丰满熟妇av一区二区三区| 成人欧美大片| 久久精品国产综合久久久| 香蕉久久夜色| 亚洲欧美精品综合一区二区三区| 欧美亚洲日本最大视频资源| 久久久久久免费高清国产稀缺| 午夜激情av网站| 精品国产超薄肉色丝袜足j| 午夜福利高清视频| 亚洲美女黄片视频| 亚洲片人在线观看| 久久精品aⅴ一区二区三区四区| 精品乱码久久久久久99久播| 日韩三级视频一区二区三区| 色综合站精品国产| 久久人妻福利社区极品人妻图片| 俄罗斯特黄特色一大片| 久久人妻熟女aⅴ| 母亲3免费完整高清在线观看| 久久精品91无色码中文字幕| 一级作爱视频免费观看| 欧美色欧美亚洲另类二区 | 999久久久国产精品视频| 成人三级黄色视频| 日本精品一区二区三区蜜桃| 亚洲中文av在线| 极品教师在线免费播放| 国产亚洲精品久久久久5区| 久久久久久久久久久久大奶| a在线观看视频网站| 午夜福利视频1000在线观看 | 日韩精品中文字幕看吧| 国产精品98久久久久久宅男小说| 日本黄色视频三级网站网址| 亚洲国产高清在线一区二区三 | 久久中文字幕人妻熟女| 巨乳人妻的诱惑在线观看| 一区二区日韩欧美中文字幕| 国产精品一区二区三区四区久久 | 黑人巨大精品欧美一区二区mp4| 老熟妇仑乱视频hdxx| 黑人巨大精品欧美一区二区蜜桃| 日韩欧美一区视频在线观看| 久久久精品欧美日韩精品| 欧美成人一区二区免费高清观看 | 久久精品亚洲精品国产色婷小说| 精品国产国语对白av| 在线观看66精品国产| 国产野战对白在线观看| 丰满的人妻完整版| 老汉色av国产亚洲站长工具| 黄频高清免费视频| 又大又爽又粗| 国产成人一区二区三区免费视频网站| 久久中文字幕一级| 久久中文字幕一级| 后天国语完整版免费观看| 亚洲第一欧美日韩一区二区三区| 一卡2卡三卡四卡精品乱码亚洲| 啦啦啦韩国在线观看视频| 黑人操中国人逼视频| 国产亚洲精品一区二区www| 激情在线观看视频在线高清| 国产高清视频在线播放一区| 99re在线观看精品视频| 亚洲熟妇中文字幕五十中出| 国产精品自产拍在线观看55亚洲| 大陆偷拍与自拍| 香蕉国产在线看| 久久精品国产99精品国产亚洲性色 | 啦啦啦免费观看视频1| 少妇被粗大的猛进出69影院| av有码第一页| 色播亚洲综合网| 久99久视频精品免费| 国产成人啪精品午夜网站| 热re99久久国产66热| 午夜两性在线视频| 人人妻人人澡欧美一区二区 | 欧美日韩一级在线毛片| 国产精品亚洲av一区麻豆| 亚洲男人的天堂狠狠| 久久久久久久久免费视频了| 又黄又粗又硬又大视频| 国产精品亚洲一级av第二区| 久久香蕉精品热| 最好的美女福利视频网| 午夜福利一区二区在线看| 90打野战视频偷拍视频| 女生性感内裤真人,穿戴方法视频| 国产97色在线日韩免费| 正在播放国产对白刺激| 正在播放国产对白刺激| 久久香蕉精品热| 国产亚洲精品一区二区www| 国产精品99久久99久久久不卡| 亚洲精品在线观看二区| 国产91精品成人一区二区三区| 国产亚洲精品久久久久5区| 别揉我奶头~嗯~啊~动态视频| 欧美成人免费av一区二区三区| 91精品国产国语对白视频| 亚洲人成网站在线播放欧美日韩| 免费少妇av软件| 成人亚洲精品一区在线观看| 午夜福利视频1000在线观看 | 欧美+亚洲+日韩+国产| 久久精品国产清高在天天线| 99国产精品一区二区蜜桃av| 亚洲欧美激情综合另类| 夜夜躁狠狠躁天天躁| 美女国产高潮福利片在线看| 神马国产精品三级电影在线观看 | 亚洲天堂国产精品一区在线| 亚洲专区字幕在线| 老司机靠b影院| 日本欧美视频一区| 中文字幕人妻丝袜一区二区| 欧美日韩乱码在线| 国产麻豆成人av免费视频| 在线播放国产精品三级| 真人做人爱边吃奶动态| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡| 在线视频色国产色| 女性生殖器流出的白浆| 又大又爽又粗| 性欧美人与动物交配| 麻豆一二三区av精品| 成人特级黄色片久久久久久久| 久久精品国产亚洲av香蕉五月| 亚洲狠狠婷婷综合久久图片| 桃红色精品国产亚洲av| 色综合欧美亚洲国产小说| 午夜日韩欧美国产| 黄色 视频免费看| 在线永久观看黄色视频| 国产精品自产拍在线观看55亚洲| 一区在线观看完整版| 久久久久国产一级毛片高清牌| 国产成人免费无遮挡视频| 在线观看www视频免费| 丰满的人妻完整版| 69av精品久久久久久| 精品一区二区三区四区五区乱码| 人妻丰满熟妇av一区二区三区| 亚洲五月色婷婷综合| 亚洲成人精品中文字幕电影| 欧美成人性av电影在线观看| 99在线视频只有这里精品首页| 天堂影院成人在线观看| 又黄又爽又免费观看的视频| 欧美日本亚洲视频在线播放| 亚洲,欧美精品.| 人成视频在线观看免费观看| 欧美一级毛片孕妇| 精品国产国语对白av| 日韩精品青青久久久久久| 18禁国产床啪视频网站| 亚洲国产欧美一区二区综合| www国产在线视频色| 亚洲一区二区三区不卡视频| 国产高清视频在线播放一区| 国产高清激情床上av| 国产成人精品无人区| 精品日产1卡2卡| 免费在线观看视频国产中文字幕亚洲| 久久人人精品亚洲av| 叶爱在线成人免费视频播放| 波多野结衣一区麻豆| 九色国产91popny在线| 又紧又爽又黄一区二区| 国产真人三级小视频在线观看| 女生性感内裤真人,穿戴方法视频| 人人妻人人澡人人看| 一级毛片女人18水好多| 亚洲欧美激情在线| 两个人免费观看高清视频| 最近最新免费中文字幕在线| 美女扒开内裤让男人捅视频| 少妇熟女aⅴ在线视频| 亚洲伊人色综图| 成人免费观看视频高清| 欧美人与性动交α欧美精品济南到| 亚洲在线自拍视频| 不卡一级毛片| 长腿黑丝高跟| 黄片大片在线免费观看| 欧美一级毛片孕妇| 不卡av一区二区三区| 国产av在哪里看| 黄片小视频在线播放| 久久久久久久久久久久大奶| 久久久国产成人精品二区| 香蕉久久夜色| 久久人人精品亚洲av| 日韩视频一区二区在线观看| av福利片在线| 黄色毛片三级朝国网站| 不卡一级毛片| 午夜福利,免费看| 18美女黄网站色大片免费观看| 熟女少妇亚洲综合色aaa.| 国产精品乱码一区二三区的特点 | 一区二区三区精品91| 亚洲精品国产色婷婷电影| 亚洲一区中文字幕在线| 久久狼人影院| 高清黄色对白视频在线免费看| 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| 国产成人精品久久二区二区免费| 日韩免费av在线播放| 久久久久久久午夜电影| 精品欧美国产一区二区三| 精品国内亚洲2022精品成人| 午夜精品国产一区二区电影| 啦啦啦 在线观看视频| 免费在线观看黄色视频的| 国产熟女xx| 美女大奶头视频| 91av网站免费观看| 亚洲第一欧美日韩一区二区三区| 日韩国内少妇激情av| 国产xxxxx性猛交| 又大又爽又粗| 最近最新中文字幕大全电影3 | www国产在线视频色| 亚洲最大成人中文| 国产一区在线观看成人免费| 视频在线观看一区二区三区| 91麻豆av在线| 国产精品98久久久久久宅男小说| 一进一出好大好爽视频| 亚洲五月天丁香| 国产片内射在线| 黄色 视频免费看| 亚洲av电影在线进入| x7x7x7水蜜桃| netflix在线观看网站| 亚洲伊人色综图| 叶爱在线成人免费视频播放| 亚洲第一欧美日韩一区二区三区| 国产精品国产高清国产av| 国产av一区二区精品久久| a级毛片在线看网站| 丁香六月欧美| 动漫黄色视频在线观看| 国产午夜精品久久久久久| 午夜精品久久久久久毛片777| 久久久久久久久免费视频了| www.自偷自拍.com| 亚洲熟妇中文字幕五十中出| 欧美日韩一级在线毛片| 亚洲中文日韩欧美视频| 色在线成人网| 国产精品久久视频播放| 亚洲第一电影网av| 亚洲精品中文字幕在线视频| 亚洲精品国产精品久久久不卡| 亚洲成a人片在线一区二区| 国产精品亚洲美女久久久| 久久久国产欧美日韩av| 电影成人av| 黄片播放在线免费| 乱人伦中国视频| 黄频高清免费视频| 欧美中文综合在线视频| 亚洲欧美日韩另类电影网站| 国产精品免费一区二区三区在线| 十八禁人妻一区二区| 9色porny在线观看| 亚洲av成人不卡在线观看播放网| 国产精品精品国产色婷婷| 99久久综合精品五月天人人| 亚洲欧美日韩另类电影网站| 国产黄a三级三级三级人| 国产97色在线日韩免费| 亚洲av五月六月丁香网| 自线自在国产av| 免费高清在线观看日韩| 可以免费在线观看a视频的电影网站| 97人妻天天添夜夜摸| 亚洲久久久国产精品| 99久久国产精品久久久| 在线国产一区二区在线| 国产三级在线视频| 色精品久久人妻99蜜桃| 一级毛片高清免费大全| 亚洲自拍偷在线| 久久久久国内视频| 淫妇啪啪啪对白视频| 999久久久国产精品视频| 满18在线观看网站| 最近最新中文字幕大全电影3 | 一级毛片女人18水好多| 久久欧美精品欧美久久欧美| 1024视频免费在线观看| 热re99久久国产66热| av欧美777| 国产成人影院久久av| 99国产精品99久久久久| 一a级毛片在线观看| 男人操女人黄网站| 一本大道久久a久久精品| 午夜a级毛片| 久久精品91无色码中文字幕| 中文字幕高清在线视频| 国产精品久久久av美女十八| 色精品久久人妻99蜜桃| 久久国产精品人妻蜜桃| 国产精品久久久久久亚洲av鲁大| 亚洲七黄色美女视频| 国产精品一区二区免费欧美| 涩涩av久久男人的天堂| 1024视频免费在线观看| 高潮久久久久久久久久久不卡| 国产真人三级小视频在线观看| 18美女黄网站色大片免费观看| 精品久久久久久久人妻蜜臀av | 国产一卡二卡三卡精品| 日本一区二区免费在线视频| 国产精品国产高清国产av| 亚洲熟妇熟女久久| 日韩一卡2卡3卡4卡2021年| 国产视频一区二区在线看| 国产精品爽爽va在线观看网站| 日本在线视频免费播放| 嫩草影视91久久| 99久久无色码亚洲精品果冻| 精品久久久噜噜| 无遮挡黄片免费观看| 一本久久中文字幕| 欧美日本视频| 99久久精品热视频| 三级毛片av免费| 国产高清不卡午夜福利| 舔av片在线| 内地一区二区视频在线| 大型黄色视频在线免费观看| 嫩草影院入口| 国产亚洲精品综合一区在线观看| 91麻豆精品激情在线观看国产| 能在线免费观看的黄片| 亚洲国产精品合色在线| 久久精品夜夜夜夜夜久久蜜豆| 麻豆成人午夜福利视频| 亚洲色图av天堂| 欧美性猛交╳xxx乱大交人| 欧美一级a爱片免费观看看| 婷婷色综合大香蕉| 亚洲人与动物交配视频| h日本视频在线播放| av在线天堂中文字幕| 极品教师在线免费播放| 蜜桃亚洲精品一区二区三区| 国产熟女欧美一区二区| 深爱激情五月婷婷| 中文在线观看免费www的网站| 国产三级在线视频| 欧美色视频一区免费| 天天一区二区日本电影三级| 久久人人爽人人爽人人片va| 免费黄网站久久成人精品| 精品人妻偷拍中文字幕| 中国美女看黄片| 在线观看舔阴道视频| 天堂动漫精品| 欧美日韩亚洲国产一区二区在线观看| 国产乱人视频| 亚洲四区av| 免费无遮挡裸体视频| 深爱激情五月婷婷| 精品一区二区三区av网在线观看| 久久精品国产自在天天线| 午夜激情福利司机影院| 夜夜看夜夜爽夜夜摸| 狠狠狠狠99中文字幕| 亚洲在线自拍视频| 日本 av在线| 美女高潮的动态| 亚洲成人久久性| 亚洲精品久久国产高清桃花| 欧美+日韩+精品| 嫩草影院精品99| 天堂av国产一区二区熟女人妻| 99热只有精品国产| 亚洲第一电影网av| 欧美又色又爽又黄视频| 日本欧美国产在线视频| 免费无遮挡裸体视频| 黄色视频,在线免费观看| 精品久久久噜噜| 久久婷婷人人爽人人干人人爱| 国产成人aa在线观看| 成人特级黄色片久久久久久久| 国产精品久久久久久av不卡| netflix在线观看网站| 国产国拍精品亚洲av在线观看| 中文字幕人妻熟人妻熟丝袜美| 91av网一区二区| 18禁黄网站禁片午夜丰满| 亚洲成人免费电影在线观看| 91在线精品国自产拍蜜月| 少妇的逼水好多| 99热只有精品国产| 久久久久久久久久久丰满 | 欧美一区二区亚洲| 国产av麻豆久久久久久久| 国产高清激情床上av| 免费看av在线观看网站| 午夜福利在线在线| 久9热在线精品视频| 国产老妇女一区| 丝袜美腿在线中文| 少妇熟女aⅴ在线视频| 俄罗斯特黄特色一大片| 国产激情偷乱视频一区二区| 88av欧美| 亚洲天堂国产精品一区在线| 久久亚洲精品不卡| 日本黄色片子视频| 日韩人妻高清精品专区| 最近在线观看免费完整版| 精品不卡国产一区二区三区| 99国产精品一区二区蜜桃av| 中国美白少妇内射xxxbb| 动漫黄色视频在线观看| 天天躁日日操中文字幕| 欧美精品啪啪一区二区三区| 听说在线观看完整版免费高清| 看片在线看免费视频| 床上黄色一级片| 国产高清三级在线| 最新中文字幕久久久久| 如何舔出高潮| 日韩中字成人| 中出人妻视频一区二区| 自拍偷自拍亚洲精品老妇| 99热这里只有是精品在线观看| 精品人妻偷拍中文字幕| 在现免费观看毛片| 熟女电影av网| 97热精品久久久久久| 亚洲av五月六月丁香网| а√天堂www在线а√下载| 熟妇人妻久久中文字幕3abv| 淫秽高清视频在线观看| 亚洲av中文字字幕乱码综合| 国产亚洲91精品色在线| 亚洲人成网站高清观看| 高清日韩中文字幕在线| 国产大屁股一区二区在线视频| 国产蜜桃级精品一区二区三区| 亚洲avbb在线观看| 欧美日韩精品成人综合77777| 特大巨黑吊av在线直播| 一级a爱片免费观看的视频| 老司机午夜福利在线观看视频| 人人妻人人澡欧美一区二区| 三级毛片av免费| av中文乱码字幕在线| 三级毛片av免费| 亚洲精品亚洲一区二区| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 久久热精品热| 一进一出抽搐动态| 国产乱人视频| 国产麻豆成人av免费视频| 亚洲 国产 在线| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频 | 久久精品国产鲁丝片午夜精品 | 国产单亲对白刺激| 国产精品无大码| 女人被狂操c到高潮| 色在线成人网| 国产精品伦人一区二区| 一级a爱片免费观看的视频| 国产精品久久久久久久久免| 亚洲精品日韩av片在线观看| 欧美成人免费av一区二区三区| 久久精品久久久久久噜噜老黄 | 99久久精品一区二区三区| 变态另类丝袜制服| 免费一级毛片在线播放高清视频| 十八禁网站免费在线| 日韩一区二区视频免费看| 亚洲av成人av| 精品一区二区三区av网在线观看| 亚洲自拍偷在线| 欧美成人免费av一区二区三区| 一a级毛片在线观看| 亚洲久久久久久中文字幕| 国产蜜桃级精品一区二区三区| 乱码一卡2卡4卡精品| 精品午夜福利在线看| 国产av麻豆久久久久久久| 国产一区二区三区在线臀色熟女| 91在线观看av| 一个人免费在线观看电影| 国产精品乱码一区二三区的特点| 日韩av在线大香蕉| 中文亚洲av片在线观看爽| 欧美成人一区二区免费高清观看| 又紧又爽又黄一区二区| 国产亚洲av嫩草精品影院| 色哟哟哟哟哟哟| 午夜激情福利司机影院| 国产精品无大码| 99热这里只有精品一区| 久久久成人免费电影| 精品久久久久久久久久久久久| 99热网站在线观看| 啦啦啦韩国在线观看视频| 久久久精品欧美日韩精品| 国产精品不卡视频一区二区| 日本精品一区二区三区蜜桃| 成人综合一区亚洲| 国产一区二区激情短视频| 亚洲av中文字字幕乱码综合| 黄色视频,在线免费观看| 久久精品国产亚洲av涩爱 | 欧美最新免费一区二区三区| 国产亚洲精品久久久com| 男女啪啪激烈高潮av片| 久久精品国产99精品国产亚洲性色| 欧美日韩精品成人综合77777| 国产精品永久免费网站| 男女下面进入的视频免费午夜| 干丝袜人妻中文字幕| 久久亚洲精品不卡| 欧美一级a爱片免费观看看|