氯胺酮的快速抗抑郁作用及機(jī)制研究進(jìn)展

寧愛玲，禹順英，傅迎美

抑郁癥(major depressive disorder，MDD)是心境障礙的主要類型，預(yù)計(jì)到2030年將成為全球疾病負(fù)擔(dān)的第一大原因。目前臨床上治療MDD主要以抗抑郁藥為主，雖然經(jīng)典抗抑郁藥如選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)和5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRIs)在MDD治療過程中具有良好的耐受性，但仍有一些不足，如起效慢、緩解率低等。氯胺酮是苯環(huán)己哌啶的衍生物，1965年Domino等[1]首次進(jìn)行了氯胺酮的臨床研究，發(fā)現(xiàn)該藥物是一種有效的鎮(zhèn)痛劑，常用作手術(shù)麻醉劑或麻醉誘導(dǎo)劑。此外，因其解離性、欣快性的特點(diǎn)用作毒品“K粉”。眾多實(shí)驗(yàn)表明，氯胺酮還具有快速抗抑郁作用。本文將對(duì)氯胺酮快速抗抑郁作用、潛在機(jī)制及其對(duì)映異構(gòu)體和代謝物等做簡(jiǎn)要綜述，希望能使氯胺酮的良好抗抑郁效果獲得人們的認(rèn)識(shí)，并為改進(jìn)氯胺酮的結(jié)構(gòu)使其更適于臨床應(yīng)用提供信息。

1 氯胺酮的抗抑郁作用

2000年，Berman等[2]對(duì)7例MDD患者進(jìn)行了隨機(jī)交叉試驗(yàn)，在注射氯胺酮(0.5 mg/kg)72 h內(nèi)，顯示出抑郁癥狀的顯著改善；這是首次報(bào)道氯胺酮快速抗抑郁的臨床試驗(yàn)。隨后一項(xiàng)研究表明單次靜脈注射氯胺酮(0.5 mg/kg)可產(chǎn)生強(qiáng)大而快速的抗抑郁作用，其在輸注后2 h內(nèi)起效，并顯著持續(xù)1周[3]。Irwin等[4]首次證明口服氯胺酮治療MDD和焦慮癥的有效性，MDD住院患者持續(xù)28 d每天口服氯胺酮(0.5 mg/kg)，給藥后幾乎立即出現(xiàn)抑郁癥狀的顯著改善并持續(xù)至少1周，不良反應(yīng)也非常微弱。之后，一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、交叉研究顯示，鼻內(nèi)氯胺酮(50 mg)在24 h內(nèi)改善了MDD患者的抑郁癥狀，其耐受性良好，具有最小的精神模仿或解離效應(yīng)；此研究為鼻用氯胺酮的快速抗抑郁作用提供了第1個(gè)受控的證據(jù)[5]。Loo等[6]進(jìn)行了一個(gè)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，比較皮下、肌內(nèi)注射和靜脈注射氯胺酮的抗抑郁反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)具有相似的抗抑郁作用。然而，皮下注射的不良反應(yīng)最少。Grunebaum等[7]的隨機(jī)臨床試驗(yàn)證實(shí)，與咪達(dá)唑侖相比，輔助氯胺酮能在24 h內(nèi)顯著降低MDD患者的臨床自殺意念。Alberich等[8]從1篇臨床試驗(yàn)、5篇隊(duì)列研究、4篇病例報(bào)告中分析得出，氯胺酮也可治療雙相障礙，但其有效持續(xù)時(shí)間很短，不良反應(yīng)一般發(fā)生在輸注時(shí)，并在1～2 h內(nèi)趨于完全消失。而且氯胺酮在MDD的小鼠模型中也有類似作用[9]。研究發(fā)現(xiàn)亞麻醉劑量的氯胺酮單次給藥聯(lián)合口服抗抑郁劑(艾司西酞普蘭)有快速啟動(dòng)抗抑郁療效的作用[10]。此外，也有Meta分析顯示，氯胺酮治療難治性抑郁癥(treatment-resistant depression，TRD)有顯著療效，其對(duì)于TRD的治療具有廣闊的前景[11]。

2 潛在機(jī)制

氯胺酮是N-甲基-D-天門冬氨酸(NMDA)受體的非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑，在抗藥性MDD和焦慮/抑郁的嚙齒動(dòng)物模型中顯示出快速的抗抑郁活性，其潛在機(jī)制有涉及NMDA受體去抑制假說。這一理論假設(shè)抗抑郁劑對(duì)氯胺酮的反應(yīng)是通過選擇性阻斷NMDA受體對(duì)γ-氨基丁酸(GABA)能抑制中間神經(jīng)元的作用而啟動(dòng)的，這反過來又降低了神經(jīng)元間的活動(dòng)，導(dǎo)致錐體神經(jīng)元的去抑制和谷氨酸能激發(fā)的增強(qiáng)。然后導(dǎo)致α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸(AMPA)受體激活，增強(qiáng)腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)釋放[12]，酪氨酸激酶受體B(TrkB)激活[13]，以及隨后通過激活哺乳動(dòng)物雷帕霉素(mTOR)的機(jī)制靶點(diǎn)來促進(jìn)蛋白質(zhì)合成[14]。另一個(gè)獲得越來越多支持的理論是，氯胺酮阻斷參與自發(fā)突觸傳遞的突觸NMDA受體，其使鈣/鈣調(diào)蛋白依賴性真核延伸因子2激酶(eEF2K)失活，導(dǎo)致真核生物真核延伸因子2(eEF2)去磷酸化，進(jìn)而抑制海馬BDNF蛋白的合成。該信號(hào)通路增強(qiáng)突觸AMPA受體反應(yīng)，從而產(chǎn)生抗抑郁療效[15]。另有報(bào)道氯胺酮通過哺乳動(dòng)物雷帕霉素復(fù)合物1(mTORC1)下游分子真核起始因子4E結(jié)合蛋白(4E-BPs)中的4E-BP1以及4E-BP2發(fā)揮抗抑郁作用，這種機(jī)制與海馬腦區(qū)突觸傳遞密切相關(guān)[16]。在此方面我國(guó)科研人員也有重大研究發(fā)現(xiàn)，Cui等[17]團(tuán)隊(duì)的研究首次揭示了大腦外側(cè)韁核的簇狀放電是MDD發(fā)生的充分條件，氯胺酮直接抑制外側(cè)韁核中的NMDA受體，該區(qū)域編碼負(fù)價(jià)信號(hào)并促進(jìn)行為厭惡，并抑制神經(jīng)元的突然放電以介導(dǎo)快速抗抑郁作用。另有報(bào)道提出氯胺酮代謝物作為氯胺酮抗抑郁藥的關(guān)鍵介質(zhì)[18]，通過在海馬中引發(fā)突觸功效，并以獨(dú)立于 NMDA 受體的方式起作用。

3 氯胺酮的對(duì)映異構(gòu)體及其代謝物

3.1 (S)-氯胺酮和(R)-氯胺酮 氯胺酮分(S)-氯胺酮(右旋氯胺酮)和(R)-氯胺酮(左旋氯胺酮)，與(R)-氯胺酮相比，(S)-氯胺酮的鎮(zhèn)痛和麻醉效力至少高兩倍。有研究認(rèn)為，(S)-氯胺酮和(R)-氯胺酮都具有抗抑郁作用。

Paul等[19]比較了氯胺酮和(S)-氯胺酮輸液治療兩個(gè)TRD患者的效果發(fā)現(xiàn)，(S)-氯胺酮可能在耐藥性MDD中發(fā)揮與氯胺酮類似的抗抑郁作用，而與氯胺酮相比，(S)-氯胺酮可能不良反應(yīng)較少，并且耐受性更好。Daly等[20]一項(xiàng)多中心、雙盲、隨機(jī)研究采用(S)-氯胺酮鼻腔噴霧劑(56或84 mg)加口服抗抑郁藥治療TRD，發(fā)現(xiàn)在口服抗抑郁藥治療的基礎(chǔ)上繼續(xù)使用(S)-氯胺酮鼻腔噴霧劑，與服用抗抑郁藥加安慰劑相比，在延緩復(fù)發(fā)方面具有明顯的臨床意義。Réus等[21]利用大鼠母嬰分離抑郁模型研究單劑量氯胺酮(15 mg/kg)對(duì)母體剝奪成年大鼠大腦行為和與抑郁相關(guān)的氧化應(yīng)激的影響，發(fā)現(xiàn)單劑量的(S)-氯胺酮能夠誘導(dǎo)長(zhǎng)期抗抑郁作用，并保護(hù)在母體剝奪后成年大鼠的氧化應(yīng)激引起的神經(jīng)損傷；這是第1個(gè)顯示氯胺酮對(duì)母體剝奪成年大鼠具有長(zhǎng)期抗抑郁和抗氧化作用的研究。Ebrahimi-Ghiri等[22]揭示聯(lián)合使用無效劑量(S)-氯胺酮(2.5 mg/kg)和URB597(0.1 mg/kg)在雄性NMRI小鼠中可產(chǎn)生鎮(zhèn)痛和抗抑郁的作用，提出聯(lián)合應(yīng)用氯胺酮和URB597可能是治療MDD和疼痛的有效策略。Zhang等[23]通過懸尾試驗(yàn)、強(qiáng)迫游泳試驗(yàn)和蔗糖偏好性試驗(yàn)(SPT)等研究發(fā)現(xiàn)，單次劑量的(R)-氯胺酮在新生兒暴露于地塞米松(DEX)的幼年小鼠中產(chǎn)生了快速和持久的抗抑郁作用，表明(R)-氯胺酮比(S)-氯胺酮顯示出更強(qiáng)的效力和更長(zhǎng)的抗抑郁作用。為了闡明氯胺酮兩種立體異構(gòu)體潛在的治療機(jī)制，Yang等[24]研究了其對(duì)BDNF-TrkB信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和特定腦區(qū)突觸形成的影響，單次劑量的兩種氯胺酮立體異構(gòu)體可以在MDD的社會(huì)失敗壓力模型中產(chǎn)生快速的抗抑郁作用，(R)-氯胺酮可以在該嚙齒動(dòng)物模型中引發(fā)持續(xù)的抗抑郁作用。重要的是相對(duì)(S)-氯胺酮，(R)-氯胺酮似乎是一種有效、持久和安全的抗抑郁劑，因?yàn)?R)-氯胺酮沒有精神病毒不良反應(yīng)和濫用的可能性。此外，Hashimoto等[25]利用[11C]雷氯必利和正電子發(fā)射斷層掃描(PET)發(fā)現(xiàn)單次輸注(S)-氯胺酮(0.5 mg/kg)，而不是(R)-氯胺酮，導(dǎo)致猴紋狀體中多巴胺D2/3受體的結(jié)合可用性降低。研究表明(S)-氯胺酮可引起紋狀體中多巴胺的釋放，并且其釋放可能與(S)-氯胺酮的擬精神病作用有關(guān)。最近，Chang等[26]在慢性社會(huì)失敗壓力模型中比較了經(jīng)鼻給藥氯胺酮及其兩種對(duì)映體對(duì)小鼠的抗抑郁作用和不良反應(yīng)，抗抑郁作用的強(qiáng)弱順序?yàn)?R)-氯胺酮>氯胺酮>(S)-氯胺酮；相反，不良反應(yīng)發(fā)生的順序是(S)-氯胺酮>氯胺酮>(R)-氯胺酮。因此，經(jīng)鼻給藥(R)-氯胺酮可能比氯胺酮和(S)-氯胺酮更安全。

3.2 氯胺酮代謝產(chǎn)物 氯胺酮主要經(jīng)細(xì)胞色素P450 氧化酶代謝，其主要代謝產(chǎn)物為去甲氯胺酮(NK)、脫氫去甲氯胺酮(DHNK)和羥基去甲氯胺酮(HNK)等。Paul等[27]研究發(fā)現(xiàn)，NK及(2S，6S)-HNK在體外和體內(nèi)都具有有效的藥理學(xué)活性，并且有助于亞麻醉劑量的氯胺酮產(chǎn)生的分子效應(yīng)，其均可激活mTOR信號(hào)通路，這與氯胺酮的快速抗抑郁作用有關(guān)，包括誘導(dǎo)突觸發(fā)生和行為反應(yīng)。Yang等[28]報(bào)道，(S)-NK在嚙齒動(dòng)物模型中顯示出快速和持續(xù)的抗抑郁作用，(S)-NK在炎癥和慢性社會(huì)挫折應(yīng)激模型中的抗抑郁作用強(qiáng)于(R)-NK；與(S)-氯胺酮相比，(S)-NK不會(huì)引起行為和生化異常。綜合考慮，(S)-NK可能是一種比(S)-氯胺酮更安全的抗抑郁藥。Zanos等[29]在Nature發(fā)表論文顯示，(2R,6R)-HNK都表現(xiàn)出了很好的抗抑郁作用，而且其不依賴于NMDAR抑制，但涉及AMPAR的早期和持續(xù)活化(海馬突觸中GluA1和GluA2增加)；此外還確定(2R，6R)-HNK缺乏與氯胺酮相關(guān)的不良反應(yīng)。但Shirayama等[30]利用動(dòng)物模型研究發(fā)現(xiàn)，(R)-氯胺酮比其代謝產(chǎn)物(2R，6R)HNK顯示出更強(qiáng)的效力和更長(zhǎng)的抗抑郁作用。另有研究發(fā)現(xiàn)(2R，6R)-HNK和(2S，6S)-HNK對(duì)不同的應(yīng)激誘導(dǎo)行為有保護(hù)作用，(2S，6S)-HNK可以減輕雄性小鼠的習(xí)得性恐懼，(2R，6R)-HNK可以預(yù)防應(yīng)激誘導(dǎo)的抑郁樣行為。最近，有研究比較了(R)-NK、(S)-NK、(2R，6R)-HNK和(2S，6S)-HNK在慢性皮質(zhì)酮(CORT)注射誘導(dǎo)的小鼠抑郁模型中的作用，結(jié)果表明(S)-NK和(2S，6S)-HNK在嚙齒動(dòng)物中具有強(qiáng)烈的快速和持續(xù)的抗抑郁作用[31]。

4 總結(jié)和展望

氯胺酮在MDD治療方面的作用為其臨床研究開辟了新的領(lǐng)域，氯胺酮及其對(duì)映異構(gòu)體以及主要的代謝產(chǎn)物在長(zhǎng)期大劑量使用中產(chǎn)生的不良反應(yīng)，仍是有待解決的問題。2019年3月5日，(S)-氯胺酮鼻噴霧劑被美國(guó)食品藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)為新型抗抑郁藥，用于治療TRD，聯(lián)合使用(S)-氯胺酮鼻噴霧劑和抗抑郁藥可能是治療MDD的有效策略。但(R)-氯胺酮的臨床研究正在進(jìn)行中，在MDD動(dòng)物模型中的，(R)-氯胺酮比(S)-氯胺酮具有更高的效力和更長(zhǎng)的抗抑郁作用，且不良反應(yīng)更少。但目前還沒有(R)-氯胺酮臨床研究結(jié)果相關(guān)報(bào)道，建議進(jìn)一步開展包括MDD患者在內(nèi)的大規(guī)模臨床試驗(yàn)?；钚源x物的鑒定是神經(jīng)精神藥理學(xué)和精神疾病藥物發(fā)展史上一個(gè)非常重要的部分。通過闡明活性代謝物的作用機(jī)制，證明了藥物發(fā)現(xiàn)新方法的發(fā)展方向。在氯胺酮的眾多代謝物中，(S)-NK和(2R，6R；2S，6S)-HNK均顯示出抗抑郁作用，但均需要更多跨實(shí)驗(yàn)室的深入研究，其潛力需要進(jìn)一步評(píng)估，發(fā)現(xiàn)氯胺酮抗抑郁作用新的分子和細(xì)胞靶點(diǎn)，這將有助于開發(fā)新的抗抑郁藥物，同時(shí)避免氯胺酮的不良反應(yīng)。