藥物性肝損傷的臨床表現(xiàn)和分型

楊婉娜，謝 雯

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院 肝病中心，北京 100015

藥物性肝損傷(DILI)是指由各類處方或非處方的化學(xué)藥物、生物制劑、傳統(tǒng)中藥、天然藥、保健品、膳食補(bǔ)充劑及其代謝產(chǎn)物乃至輔料等所誘發(fā)的肝損傷[1]。DILI是最常見和嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)之一，嚴(yán)重時(shí)，可能會(huì)導(dǎo)致急性肝衰竭甚至死亡，在西方國家，DILI已經(jīng)超越病毒性肝炎，成為急性肝衰竭最重要的原因[2]。

大多數(shù)DILI患者并無癥狀，只有通過實(shí)驗(yàn)室檢查才能發(fā)現(xiàn)。部分DILI患者可有低熱、厭食、惡心、嘔吐、右上腹疼痛、黃疸、白陶土樣便或尿色加深等表現(xiàn)，膽汁淤積患者可能伴有瘙癢，嚴(yán)重者可發(fā)展為肝衰竭或肝性腦病[3]。慢性DILI患者可能會(huì)繼續(xù)發(fā)展為肝纖維化或肝硬化。DILI患者還可出現(xiàn)超敏反應(yīng)的癥狀及體征，如發(fā)熱、皮疹、嗜酸性細(xì)胞增多等多種臨床表現(xiàn)。

DILI有多種分類方式，根據(jù)臨床表現(xiàn)可分為肝細(xì)胞損傷型DILI、膽汁淤積型DILI、混合型DILI，根據(jù)病程可分為急性DILI和慢性DILI，根據(jù)肝毒性機(jī)制可分為固有型DILI、特異質(zhì)型DILI和間接損傷型DILI。

1 根據(jù)臨床表現(xiàn)分類

根據(jù)R值[R=(發(fā)病時(shí)ALT/ULN)/(發(fā)病時(shí)ALP/ULN)]，將 DILI進(jìn)行如下臨床分型：(1)肝細(xì)胞損傷型，R≥5；(2)膽汁淤積型，R≤2；(3)混合型，2

2 根據(jù)病程分類

根據(jù)病程，DILI可分為急性DILI和慢性DILI。大部分DILI在停用致病藥物后肝功能可恢復(fù)正常，但也有少部分患者肝功能遷延不愈，發(fā)展為慢性DILI。慢性DILI中，膽汁淤積型DILI與混合型DILI病例居多[7]。來自于西班牙DILI登記處的一項(xiàng)包括493例DILI病例的研究[8]，將肝細(xì)胞損傷型DILI肝臟持續(xù)異常>3個(gè)月定義為慢性DILI，膽汁淤積型DILI肝臟持續(xù)異常>6個(gè)月定義為慢性DILI，結(jié)果5.7%的病例出現(xiàn)慢性DILI。但是另外一項(xiàng)研究[9]發(fā)現(xiàn)，在不考慮DILI類型的前提下，42%的DILI患者在3個(gè)月隨訪時(shí)肝功能異常，在1年隨訪時(shí)，肝功能異常的人群只有17%，這提示也許1年是定義慢性DILI的最佳分界點(diǎn)。來自于西班牙DILI中心的另一項(xiàng)研究[10]顯示，在298例DILI患者中，92%的患者在確診DILI 1年內(nèi)恢復(fù)正常，并以此定義1年為慢性DILI的最佳分界點(diǎn)。目前的研究可能更支持將肝功能持續(xù)異常超過1年定義為慢性DILI，但仍需要更多的研究來進(jìn)一步驗(yàn)證。

3 根據(jù)發(fā)病機(jī)制分類

根據(jù)發(fā)病機(jī)制，DILI可分為固有型DILI、特異質(zhì)型DILI、間接損傷型DILI。

3.1 固有型DILI

固有型DILI由對肝臟存在直接毒性的藥物引起，常見的可引起固有型DILI的藥物有對乙酰氨基酚、煙酸、胺碘酮、他汀類藥物、類固醇類藥物等。固有型DILI具有時(shí)間依賴性、劑量依賴性且可在動(dòng)物模型中復(fù)制，大部分個(gè)體可在接觸過量藥物的數(shù)小時(shí)至數(shù)天發(fā)病[11]。固有型DILI臨床可表現(xiàn)為急性肝壞死、肝結(jié)節(jié)性再生性增生、肝竇阻塞綜合征、脂肪肝等。

3.1.1 急性肝壞死 急性肝壞死是臨床上固有型DILI常見臨床表現(xiàn)。大劑量對乙酰氨基酚、阿司匹林、煙酸、胺碘酮和多種抗腫瘤藥物均可引起急性肝壞死[12-14]。肝損傷通常發(fā)生于單次大劑量服用或超劑量服用相關(guān)藥物之后，一般表現(xiàn)為血清ALT顯著升高，ALP輕微升高，部分病例可在數(shù)日內(nèi)出現(xiàn)凝血功能障礙、血氨升高或肝昏迷等肝衰竭癥狀，甚至死亡[12]。肝組織學(xué)表現(xiàn)為小葉中心或全小葉壞死伴少量炎癥。在停用相關(guān)藥物后，患者可迅速恢復(fù)。

3.1.2 肝結(jié)節(jié)性再生性增生 肝結(jié)節(jié)性再生性增生通常表現(xiàn)為不明原因的非肝硬化性門靜脈高壓伴食管胃靜脈曲張或腹水。結(jié)節(jié)性再生性增生可由長期使用硫唑嘌呤、巰嘌呤或硫鳥嘌呤[15]或由第一代核苷類抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物(齊多夫定、司他夫定或去羥肌苷)引起[16]。巰唑嘌呤類藥物所致肝結(jié)節(jié)性再生性增生的發(fā)生率較低，一項(xiàng)研究[15]報(bào)道，在接受巰唑嘌呤類藥物治療的927例患者中僅有4例患者伴發(fā)肝結(jié)節(jié)性再生性增生。而第一代核苷類抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物所致肝結(jié)節(jié)性再生性增生的發(fā)生率相對較高，據(jù)文獻(xiàn)[17]報(bào)道，在接受HAART治療的97例HIV患者中，8例(8%)的肝組織學(xué)顯示結(jié)節(jié)性再生性增生。肝結(jié)節(jié)性再生性增生的發(fā)病機(jī)制尚不完全明確，可能是藥物對肝臟微血管慢性損傷的結(jié)果。

3.1.3 肝竇阻塞綜合征 肝竇阻塞綜合征，又名肝小靜脈閉塞病，引起肝竇阻塞綜合征的藥物包括白消安、環(huán)磷酰胺等烷化劑、吉妥珠單抗-奧佐米星等單克隆抗體-細(xì)胞毒性藥物偶聯(lián)物以及土三七等含有吡咯類生物堿的中草藥[18-19]。病理表現(xiàn)為肝竇內(nèi)皮細(xì)胞急性損傷和缺失，中央及小葉下小靜脈血管內(nèi)膜下區(qū)域水腫性增厚，導(dǎo)致管腔同心性縮窄、血流阻力增加，從而導(dǎo)致肝充血、肝竇擴(kuò)張及門靜脈高壓癥[20]。在接觸藥物的1～3周可出現(xiàn)腹痛、肝臟腫大、體質(zhì)量增加、黃疸等癥狀，并可迅速進(jìn)展到肝衰竭[21]。

3.1.4 藥物相關(guān)性脂肪肝 藥物可誘導(dǎo)肝臟產(chǎn)生急性脂肪變性，可引起肝急性脂肪變性的藥物有丙戊酸鈉[22]、司他夫定、扎西他濱、去羥肌苷[23]、胺碘酮[24]等。肝急性脂肪變性組織學(xué)通常表現(xiàn)微泡型脂肪變性、糖原缺失伴輕微炎癥和壞死，發(fā)病機(jī)制是線粒體毒性和有氧代謝衰竭[25]。肝急性脂肪變性可發(fā)展為急性肝衰竭，表現(xiàn)為低血糖、乳酸性酸中毒、高血氨和腦水腫[26]。乳酸性酸中毒和高血氨可能是突出表現(xiàn)，其黃疸的出現(xiàn)時(shí)間較晚，轉(zhuǎn)氨酶的升高不具有特異性，可表現(xiàn)為肝細(xì)胞損傷型DILI或混合型DILI[27]。

藥物也可誘導(dǎo)肝臟發(fā)生慢性脂肪變性，肝慢性脂肪變性與胺碘酮、糖皮質(zhì)激素、甲氨蝶呤、美托洛爾、非甾體類抗炎藥、他莫昔芬有關(guān)[28]，肝慢性脂肪變性組織學(xué)以大泡型脂肪變性為主。藥物誘導(dǎo)的大泡性脂肪變性既可能是單純的脂肪變性，也可能伴有炎癥(脂肪性肝炎)。脂肪性肝炎的組織學(xué)特征包括不同程度的脂肪變性、小葉炎癥(以中性粒細(xì)胞為主)和肝細(xì)胞損傷(氣球樣變)[29]。還可能出現(xiàn)嗜酸小體、Mallory小體及細(xì)胞周圍纖維化。

3.2 特異質(zhì)型DILI

特異質(zhì)型DILI具有不可預(yù)測性，是DILI的常見類型，具有劑量非依賴性、不可在動(dòng)物模型中復(fù)制的特點(diǎn)。特異質(zhì)型DILI通常表現(xiàn)為肝細(xì)胞損傷型DILI。常見的可引起特異質(zhì)型DILI的藥物有抗生素類藥物以及中草藥[30]。

3.2.1 遺傳易感性 遺傳基因的變異可增加特異質(zhì)型DILI的遺傳易感性。與藥物代謝相關(guān)的GSTT1基因型缺失、GSTM1基因型缺失、PXR基因多態(tài)性、NAT2基因多態(tài)性、SLCO1B1基因多態(tài)性、UGT1A1基因多態(tài)性、CYP2E1基因多態(tài)性、CYP2D6基因多態(tài)性與抗結(jié)核藥DILI易感性增加有關(guān)[31]。此外，人類白細(xì)胞抗原(HLA)基因多態(tài)性與多種藥物所致DILI易感性相關(guān)，例如，HLA-DRB1*15∶01 與阿莫西林克拉維酸引起的肝損傷相關(guān)[32]，HLA-B*5701與氟氯西林所致肝損傷相關(guān)[33]，HLA-B*35∶01與何首烏所致DILI相關(guān)[34]。

3.2.2 具有超敏表現(xiàn)的特異質(zhì)型DILI 一些特異質(zhì)型DILI臨床表現(xiàn)具有超敏性，通常起病較快(用藥后1～6周)，臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、皮疹、嗜酸性粒細(xì)胞增多等，嚴(yán)重者可發(fā)生DRESS(drug rash with eosinophilia and systemic symptoms)綜合征[35]。常見的可以引起DRESS綜合征的藥物有卡馬西平、苯妥英、苯巴比妥、米諾環(huán)素、別嘌呤醇、阿巴卡韋和奈韋拉平等。DRESS的發(fā)病取決于藥物的類型和患者免疫狀態(tài)，在暴露于抗癲癇藥卡馬西平和苯妥英的患者中，發(fā)生率為1～5/10 000，而在使用拉莫三嗪的患者中發(fā)生率更高，成年人中為1/300，兒童中為1/100[36-37]。大部分患者在使用致病藥物的2～6周開始出現(xiàn)相關(guān)反應(yīng)[2]。患者最初表現(xiàn)為發(fā)熱(38 ℃～40 ℃)、淋巴結(jié)腫大和皮疹[8]。60%～80%的DRESS病例可出現(xiàn)肝臟受累，肝活檢顯示為肝細(xì)胞壞死伴含有嗜酸性粒細(xì)胞的肉芽腫浸潤?；颊呖捎修D(zhuǎn)氨酶輕度升高，且很快即可恢復(fù)，但也可發(fā)生嚴(yán)重的肝損傷，出現(xiàn)急性肝衰竭、肝性腦病，甚至死亡[38]。

3.2.3 具有自身免疫性肝炎表現(xiàn)的特異質(zhì)型DILI 也有一些特異質(zhì)型DILI表現(xiàn)為藥物誘發(fā)的自身免疫性肝炎樣損傷，發(fā)生相對緩慢，體內(nèi)可能出現(xiàn)多種自身抗體，多無發(fā)熱、皮疹、嗜酸性粒細(xì)胞增多等表現(xiàn)。在診斷為自身免疫性肝炎的病例中，2%～9%被認(rèn)為是由藥物引起的[39-40]，而藥物引起的自身免疫性肝炎病例占所有DILI的9%[41]。易引起自身免疫性肝炎現(xiàn)象的藥物包括呋喃妥因、米諾環(huán)素、雙氯芬酸、他汀類藥物和抗TNFα藥物等。肝活檢可用于DILI與自身免疫性肝炎的鑒別診斷。但有些病例，即使肝活檢也無法鑒別診斷?？蓢L試對停藥后也無法緩解的患者應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，一旦達(dá)到緩解，停止免疫抑制和密切監(jiān)測將在大多數(shù)情況下解決診斷問題，因?yàn)樗幬镆鸬淖陨砻庖咝愿窝讟颖憩F(xiàn)在3～4年的隨訪中不會(huì)復(fù)發(fā)[41-42]，而63%的自身免疫性肝炎的患者在1年內(nèi)復(fù)發(fā)，75%的病例在5年內(nèi)復(fù)發(fā)[43]。

3.3 間接型DILI 間接型DILI是由藥物作用引起，而不是由藥物的固有肝毒性或免疫原性引起，間接型DILI通常表現(xiàn)為誘發(fā)或加重肝病。相比于特異質(zhì)型DILI，間接型DILI是對一整類藥物(如腫瘤壞死因子拮抗劑和免疫檢查點(diǎn)抑制劑)產(chǎn)生的共同反應(yīng)，而不是對某一特定藥物(如呋喃妥因或他汀類藥物)產(chǎn)生的罕見特異質(zhì)反應(yīng)。間接型DILI最早由Hoofnagle等[44]在2019年提出，關(guān)于間接型DILI的分類目前尚存在爭議。

間接DILI中一種越來越常見的形式是免疫檢查點(diǎn)抑制劑引起的免疫介導(dǎo)的肝損傷[45]。免疫檢查點(diǎn)是存在于免疫細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞表面的分子，包括細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原4(CTLA-4)、程序性細(xì)胞死亡受體-1(PD-1)和程序性細(xì)胞死亡配體-1(PD-L1)，它們都參與下調(diào)免疫反應(yīng)。免疫檢查點(diǎn)抑制劑可抑制上述免疫檢查點(diǎn)對免疫反應(yīng)的下調(diào)作用，激活T淋巴細(xì)胞、加強(qiáng)T淋巴細(xì)胞參與的炎癥，從而導(dǎo)致肝損傷[46]。隨著免疫檢查點(diǎn)抑制劑在腫瘤治療領(lǐng)域的應(yīng)用，免疫檢查點(diǎn)抑制劑引起的肝損傷也日益增多。相比于特異質(zhì)型DILI，免疫檢查點(diǎn)抑制劑所致肝損傷發(fā)生率更高，且變異較大，為0.7%～16%[45]。免疫檢查點(diǎn)抑制劑的種類、劑量、是否存在免疫檢查點(diǎn)抑制劑的聯(lián)合應(yīng)用、基礎(chǔ)自身免疫性疾病或肝病可影響免疫檢查點(diǎn)抑制劑DILI的發(fā)生率。常見的免疫檢查點(diǎn)抑制劑DILI通常發(fā)生在治療開始后的2～12周內(nèi)(或1～3個(gè)療程后)，典型的表現(xiàn)為混合型DILI和膽汁淤積型DILI，隨著疾病進(jìn)展，其肝損傷類型也可發(fā)展為肝細(xì)胞型DILI[47]。也有極少數(shù)的病例，在發(fā)病時(shí)即表現(xiàn)為急性肝衰竭[48]。

4 特殊類型DILI

長期服用雌孕激素或雄激素可能和肝臟腫瘤相關(guān)，但其發(fā)病機(jī)制尚不清楚，因此無法判斷其肝損傷類型。人群中肝細(xì)胞腺瘤的年發(fā)生率為3/100萬，而在長期口服避孕藥的女性群體中，肝細(xì)胞腺瘤的年發(fā)生率達(dá)3～4/10萬[49]。停用口服避孕藥后，98%的肝細(xì)胞腺瘤維持穩(wěn)定或消退[50]。

肝臟腫瘤與雄激素的相關(guān)性首先在使用雄激素治療的范可尼貧血患者中進(jìn)行了報(bào)道，發(fā)生肝臟腫瘤的中位時(shí)間為使用雄性激素的4～6年。在因再生障礙性貧血、健美原因、遺傳性血管性水腫、免疫性血小板減少癥而服用雄激素的人群中，也有肝細(xì)胞腺瘤、肝細(xì)胞癌、膽管癌和血管肉瘤的報(bào)道。而不同類型雄激素與不同類型的肝臟腫瘤相關(guān)，一項(xiàng)包含133例使用雄激素的研究[51]發(fā)現(xiàn)，使用羥甲烯龍和甲基睪酮的患者常與肝細(xì)胞癌發(fā)生相關(guān)，而使用達(dá)那唑的患者肝細(xì)胞腺瘤發(fā)生相關(guān)。

5 小結(jié)

DILI可發(fā)展為較嚴(yán)重的肝臟疾病，也影響著藥物在臨床的應(yīng)用。DILI的臨床表現(xiàn)、類型因患者體質(zhì)、藥物種類而異，這為其診斷增加了難度。充分認(rèn)識(shí)DILI的臨床表現(xiàn)和類型，有助于明確診斷，揭示其發(fā)病機(jī)制，并最終改進(jìn)DILI的預(yù)防和治療。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：楊婉娜負(fù)責(zé)論文參考文獻(xiàn)查閱及論文撰寫；謝雯負(fù)責(zé)綜述構(gòu)架制訂，論文審校及最后定稿。