吡侖帕奈治療兒童難治性癲癇的研究進(jìn)展

褚思嘉,湯繼宏

癲癇是兒童最常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，患病率在3%～9%。約有1/3的患者在規(guī)范的抗癲癇藥物治療后，病情仍然難以得到有效的控制，這類患者被歸于“難治性癲癇”[1]。目前，國內(nèi)外對(duì)“難治性癲癇”尚沒有統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)。國際抗癲癇聯(lián)盟在2010年將其定義為：根據(jù)癲癇類型，合理、正確地使用2種及以上耐受性良好的抗癲癇藥物單藥治療或聯(lián)合治療后，患者持續(xù)無癲癇發(fā)作的時(shí)間未達(dá)到1年或治療前最長的發(fā)作間隔的3倍。因此，積極尋找難治性癲癇的治療方法非常重要。新型抗癲癇藥物的使用是難治性癲癇的有效解決方法之一。吡侖帕奈是第三代新型抗癲癇藥，其上市后已經(jīng)在許多國家用于治療各種兒童難治性癲癇，并取得較好的療效。本文對(duì)吡侖帕奈治療兒童難治性癲癇的研究進(jìn)展做一綜述。

1 吡侖帕奈在癲癇患兒中的用法用量

近年來，研究[2]發(fā)現(xiàn)α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異喃惡唑丙酸(AMPA)型谷氨酸受體在癲癇的發(fā)生機(jī)制中具有重要作用。抑制突觸后AMPA受體活性，可以影響興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸的活性，降低神經(jīng)元的過度興奮，從而減少癲癇的發(fā)作。這也就為第三代新型抗癲癇藥物吡侖帕奈治療癲癇提供了研發(fā)依據(jù)。吡侖帕奈是一種高度選擇性非競爭性AMPA型受體拮抗劑。無論是分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)[3]，還是動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[4]，都證實(shí)了吡侖帕奈具有上述的作用。另外，吡侖帕奈上市后的數(shù)據(jù)也證明它對(duì)兒童難治性癲癇具有良好的療效[5-6]。

根據(jù)藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究，吡侖帕奈口服給藥的首關(guān)效應(yīng)可以忽略，吸收迅速，生物利用度接近98%，故而一般采用口服給藥[7-8]。進(jìn)食會(huì)減慢藥物吸收的速度，但不會(huì)降低藥物吸收的程度[7]。吡侖帕奈半衰期較長，平均105 h，推薦每日給藥1次[8]。其血清藥物代謝動(dòng)力學(xué)與年齡(≥2歲)、體重、肝功能均無關(guān)，因此，兒童和成人可以給予相同劑量來達(dá)到治療目標(biāo)[9]。相應(yīng)地，De Liso等[8]研究提出，吡侖帕奈的兒科最佳使用劑量范圍是4～12 mg/d，最常使用8 mg/d。但是，在臨床應(yīng)用中也有學(xué)者根據(jù)患兒體重計(jì)算吡侖帕奈劑量，如Yoshitomi等[10]使用的劑量為(0.1±0.07) mg/(kg·d)。因?yàn)闆]有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，吡侖帕奈使用劑量的進(jìn)一步確定有待于相關(guān)組織協(xié)會(huì)做出規(guī)范性指導(dǎo)或根據(jù)相關(guān)臨床研究結(jié)果來指導(dǎo)。此外，低劑量起始使用、緩慢滴定及睡前給藥有助于減少吡侖帕奈不良反應(yīng)的發(fā)生[8]。

2 吡侖帕奈聯(lián)合使用肝酶誘導(dǎo)劑對(duì)癲癇患兒療效的影響

吡侖帕奈在兒童中的代謝情況與成人基本相似，由于吡侖帕奈主要通過細(xì)胞色素P450 CYP3A4代謝，同時(shí)服用酶誘導(dǎo)的抗癲癇藥物，如苯妥英鈉、卡馬西平、苯巴比妥等，會(huì)加快吡侖帕奈的代謝速度，從而降低其血藥濃度[11]。而二戊醇是CYP3A4的強(qiáng)抑制劑，可線性增加吡侖帕奈血藥濃度，甚至產(chǎn)生毒性作用[11-12]。

在臨床研究中，一些患兒使用吡侖帕奈的同時(shí)，聯(lián)合使用酶誘導(dǎo)的抗癲癇藥物，吡侖帕奈的應(yīng)答率(定義為癲癇發(fā)作頻率降低50%以上)與聯(lián)合使用非酶誘導(dǎo)的抗癲癇藥物并沒有顯著差異[13]。相關(guān)研究[14]表明，使用吡侖帕奈治療的患兒如同時(shí)服用酶誘導(dǎo)的抗癲癇藥物，血漿中吡侖帕奈的濃度仍然高于被報(bào)道的有效濃度(70 μg/ml)，故酶誘導(dǎo)劑并不影響患者對(duì)吡侖帕奈的應(yīng)答率。然而，這并不意味著酶誘導(dǎo)劑對(duì)吡侖帕奈的血藥濃度沒有任何影響。事實(shí)上，相較于對(duì)照組，酶誘導(dǎo)劑組中吡侖帕奈的血藥濃度還是會(huì)出現(xiàn)明顯的降低[11,14]，這與大多數(shù)臨床研究的結(jié)果是一致的。此外，<12歲患兒的吡侖帕奈清除率很有可能高于≥12歲的患兒[14]。因此，臨床醫(yī)生使用吡侖帕奈治療癲癇患兒時(shí)，仍然需要考慮酶誘導(dǎo)劑對(duì)吡侖帕奈血藥濃度的影響作用，同時(shí)服用酶誘導(dǎo)的抗癲癇藥物的患者可能需要更高劑量的吡侖帕奈[15]。對(duì)于聯(lián)合使用酶誘導(dǎo)劑的患兒，Yamamoto等[11]建議將吡侖帕奈的目標(biāo)濃度最初定在200～600 ng/ml。

3 吡侖帕奈的臨床療效評(píng)價(jià)

吡侖帕奈在治療癲癇時(shí)，以添加治療為主。吡侖帕奈的Ⅲ期臨床試驗(yàn)[16]和多項(xiàng)系列病例研究[6,17]都證實(shí)了其在治療癲癇發(fā)作上具有良好的有效性和耐受性。甚至于兒童患者使用吡侖帕奈的應(yīng)答率很有可能高于成人患者。

3.1 吡侖帕奈對(duì)兒童難治性癲癇的治療效果 吡侖帕奈在2012年上市之初，只能用于治療≥12歲的局灶性癲癇患者。后來，美國食品藥品管理局逐步擴(kuò)大其適用范圍，到了2018年9月，吡侖帕奈可用于治療≥4歲的局灶性癲癇患者以及≥12歲的原發(fā)性全面性強(qiáng)直-陣攣性發(fā)作的癲癇患者[18]。上述的時(shí)間差造成了研究者對(duì)吡侖帕奈在這兩個(gè)年齡段應(yīng)用的認(rèn)知程度的不同，同樣，文獻(xiàn)報(bào)道的數(shù)量也有差異。

對(duì)于12歲～18歲的難治性癲癇患兒，吡侖帕奈相較于安慰劑，能明顯降低癲癇發(fā)作的頻率[19-20]。以Pia-Garza等[20]的研究為例，該研究對(duì)6項(xiàng)隨機(jī)、雙盲的Ⅱ期、Ⅲ期研究進(jìn)行了回顧性分析，評(píng)估了至少346例12～17歲的難治性癲癇患兒。相較于安慰劑組(每28 d中位發(fā)作率減少18.0%)，吡侖帕奈8 mg/d組(35.9%)與12 mg/d組(53.8%)的療效優(yōu)勢(shì)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且安全性與成人相似。該結(jié)果揭示了吡侖帕奈添加治療能更好地控制癲癇發(fā)作，并且安全性良好。對(duì)于吡侖帕奈治療4～12歲的難治性癲癇患兒，相關(guān)研究[13,21]表明，吡侖帕奈同樣具有與Ⅲ期臨床試驗(yàn)[16]相同的有效性、安全性與耐受性。譬如，編號(hào)為232的研究[9]評(píng)估了2～12歲癲癇患兒使用吡侖帕奈口服懸溶液后的藥代動(dòng)力學(xué)、有效性、初步的安全性及耐受性，經(jīng)過52周的持續(xù)研究，吡侖帕奈的療效與安全性得到了肯定。此外，有研究[22]顯示，早期使用吡侖帕奈治療或許能減輕癲癇發(fā)作帶來的負(fù)擔(dān)，從而提高患兒的生活質(zhì)量?？偟膩碚f，吡侖帕奈在治療難治性癲癇患兒時(shí)，其療效與Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果有可比性，具有良好的有效性和耐受性。但是，目前尚缺乏相關(guān)實(shí)驗(yàn)來比較吡侖帕奈在這兩個(gè)年齡段患者中是否存在療效上的差異。

3.2 吡侖帕奈對(duì)一些特殊類型難治性癲癇的治療效果 近年來，各國在臨床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)：吡侖帕奈對(duì)一些特殊類型的難治性癲癇有較好的療效。譬如：Dravet綜合征[10,21]、拉福拉病[23]、Lennox-Gastaut綜合征[24]、結(jié)節(jié)性硬化癥伴發(fā)難治性癲癇[21]等。另有一例神經(jīng)元蠟樣脂褐質(zhì)沉積癥2型患兒在使用吡侖帕奈4周后有明顯的肌陣攣發(fā)作減弱[25]。

總的來說，吡侖帕奈為一些特殊類型的難治性癲癇患者提供了新的治療方案。雖然它不是普遍有效的，但它確實(shí)為一些患者帶去了希望。

4 吡侖帕奈在癲癇患兒中的不良反應(yīng)

吡侖帕奈治療癲癇患兒時(shí)，不良事件出現(xiàn)的頻率總體較高。在不同研究中，不良事件的發(fā)生率不盡相同，有的可高達(dá)80%以上，有的可為0。難治性癲癇患兒添加吡侖帕奈治療后，常見的不良事件有頭暈、嗜睡、攻擊性行為、共濟(jì)失調(diào)、食欲下降等[26-28]。其中，以頭暈、嗜睡、攻擊性行為多見，這些不良反應(yīng)多為輕度或持續(xù)時(shí)間較短暫。有研究[29]表明，≥12歲的兒童比<12歲的兒童更容易出現(xiàn)不良反應(yīng)。低年齡群體以嗜睡較為多見[29]，而青少年群體以精神行為方面的不良事件發(fā)生率較高[27]。而且，相較于整個(gè)人群(包含成人)，攻擊性行為、嗜睡等在青少年群體中更為多見。對(duì)于使用其他抗癲癇藥物出現(xiàn)過行為問題的患者，或者共患行為問題的患者，臨床醫(yī)生應(yīng)權(quán)衡考慮是否使用吡侖帕奈進(jìn)行治療[27,30]。此外，吡侖帕奈可能會(huì)導(dǎo)致體重增加[31]，智力殘疾和血藥濃度是體重增加的重要危險(xiǎn)因素。

需要注意的是，在吡侖帕奈使用初期，如果患兒出現(xiàn)發(fā)熱和皮疹，應(yīng)考慮是否為伴嗜酸粒細(xì)胞增多和系統(tǒng)癥狀的藥疹，該不良反應(yīng)的死亡率可高達(dá)20%。認(rèn)識(shí)到這一點(diǎn)，對(duì)于及時(shí)干預(yù)、搶救生命是極其重要的[32]。除此之外，超劑量使用吡侖帕奈可能會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的中樞神經(jīng)抑制，甚至有1例兒童患者出現(xiàn)了成人患者未曾報(bào)道的心動(dòng)過緩，這可能與中樞抑制造成的交感神經(jīng)普遍抑制有關(guān)[33]。

除了上述提及的不良事件，還有一些單個(gè)病例報(bào)告報(bào)道了一些較罕見的不良事件，如加拿大BC兒童醫(yī)院的一位患兒出現(xiàn)了眼部危象，表現(xiàn)為眼球不自覺地向上偏移，該不良反應(yīng)屬于一種急性張力異常反應(yīng)[30]。

綜上所述，吡侖帕奈的不良反應(yīng)雖然發(fā)生率較高，但絕大多數(shù)是可控的，可以通過減少吡侖帕奈的使用劑量、個(gè)體化用藥、慢速滴定等方式來降低不良事件發(fā)生的概率[8]。對(duì)于一些有潛在疾病的患者，如精神行為問題、呼吸功能受損等[13]，應(yīng)考慮避免使用吡侖帕奈進(jìn)行治療，以免發(fā)生嚴(yán)重的不良事件。

5 吡侖帕奈對(duì)癲癇患兒認(rèn)知功能的影響

在吡侖帕奈上市之初，美國食品藥品管理局就對(duì)吡侖帕奈在神經(jīng)行為方面的不良事件加以黑框警告，以起警示作用。本部分著重介紹吡侖帕奈對(duì)癲癇患兒認(rèn)知和其他功能的影響。

目前，大多數(shù)實(shí)驗(yàn)均沒有發(fā)現(xiàn)吡侖帕奈對(duì)癲癇患兒有認(rèn)知功能方面的明顯影響。以一項(xiàng)雙盲試驗(yàn)[34]為例，這項(xiàng)研究將133例癲癇患兒分為吡侖帕奈治療組和安慰劑組，在6周滴定、13周維持后，評(píng)估患兒的神經(jīng)、心理變化，結(jié)果顯示：吡侖帕奈治療組與安慰劑組相比，在認(rèn)知藥物研究的整體認(rèn)知評(píng)分、2項(xiàng)(2/5)子域和其他4種認(rèn)知測試上均無明顯差異；在余下的3項(xiàng)子域上，吡侖帕奈治療組患兒較安慰劑組患兒在情景記憶能力上稍好，在連續(xù)性注意和記憶速度上稍差。這項(xiàng)試驗(yàn)認(rèn)為吡侖帕奈治療不會(huì)導(dǎo)致認(rèn)知功能出現(xiàn)顯著的變化。

雖然上述研究能一定程度上反映吡侖帕奈可能對(duì)一些子域認(rèn)知功能有一定的影響，但是Pia-Garza等[35]的研究令人深思。起先，研究者并沒有發(fā)現(xiàn)吡侖帕奈對(duì)情景記憶質(zhì)量、連續(xù)性注意力、記憶速度有影響。這似乎意味著吡侖帕奈對(duì)這些功能都沒有明顯的影響作用。然而，出乎意料的是，在結(jié)束吡侖帕奈治療時(shí)，患兒的注意力發(fā)生了顯著的下降(P=0.03)。就這一點(diǎn)來說，未來可能需要更多的研究來探討吡侖帕奈是否對(duì)注意力等有確切的影響。

除了對(duì)認(rèn)知功能的評(píng)估外，還有研究[36]對(duì)患兒使用吡侖帕奈后的執(zhí)行功能進(jìn)行了評(píng)估。通過對(duì)比吡侖帕奈治療前和治療后6個(gè)月、12個(gè)月的父母子女行為檢查表，發(fā)現(xiàn)一些患兒(7/30)的執(zhí)行功能得到了提高。這說明吡侖帕奈對(duì)某些患兒來說，或許可以一定程度上改善執(zhí)行功能。

6 結(jié)語

吡侖帕奈在兒童中的藥物代謝動(dòng)力學(xué)和使用劑量可大抵參照成人，如果聯(lián)合使用酶誘導(dǎo)的抗癲癇藥物，可能需要加大劑量。在臨床療效方面，吡侖帕奈在≥4歲的難治性癲癇患兒中具有良好的療效與耐受性，且對(duì)一些特殊類型的難治性癲癇有其他抗癲癇藥物不常見的療效。雖然其不良事件發(fā)生的概率較高，但大多都是輕微可控的，可通過降低藥物劑量、緩慢滴定、個(gè)性化用藥來減少不良事件發(fā)生的概率。對(duì)一些有潛在疾病風(fēng)險(xiǎn)的患兒，如存在精神行為問題、呼吸抑制情況[13]，應(yīng)避免使用吡侖帕奈進(jìn)行治療，以免發(fā)生嚴(yán)重的不良事件。在認(rèn)知功能方面，目前尚未發(fā)現(xiàn)吡侖帕奈對(duì)認(rèn)知功能有明顯的影響作用，它對(duì)注意力的長期影響作用可能是負(fù)面的，但這需要更多的研究來證實(shí)。此外，吡侖帕奈或許可以一定程度上改善患兒的執(zhí)行功能。

在未來，需要更多的研究來進(jìn)一步探索吡侖帕奈在兒童難治性癲癇患者中的臨床價(jià)值，尤其是一些特殊類型的難治性癲癇。其次，也需要更多的研究來細(xì)化不同年齡段兒童發(fā)生不良事件的潛在條件，從而在以后的臨床應(yīng)用中盡可能地規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)，也更好地治療癲癇患兒。