胸腺五肽聯(lián)合化療治療對(duì)多耐藥肺結(jié)核患者臨床療效、肺功能的影響

邱修洪

（江西省贛州市興國縣肺科醫(yī)院，江西 贛州 342400）

結(jié)核病是結(jié)核分枝桿菌感染引起的慢性呼吸道傳染病，機(jī)體經(jīng)結(jié)核分支桿菌侵襲后會(huì)誘發(fā)慢性感染性疾病，常累及多個(gè)臟器[1]。其中最為常見的是肺部，發(fā)生肺結(jié)核。據(jù)臨床相關(guān)調(diào)查資料顯示，肺結(jié)核在我國具有高病發(fā)率、死亡率、耐藥率及年遞減率低的特點(diǎn)[2]。

近年來，隨著化學(xué)藥物的廣泛應(yīng)用耐藥菌株的出現(xiàn)、結(jié)核桿菌的變異，耐藥性肺結(jié)核呈逐漸上升趨勢(shì)。我國目前是結(jié)核病高負(fù)擔(dān)的國家之一，且存在較為嚴(yán)重的結(jié)核耐藥現(xiàn)象[3]。據(jù)臨床相關(guān)調(diào)查報(bào)告顯示，我國多耐藥肺結(jié)核發(fā)生率為6.8%，耐藥會(huì)增加肺結(jié)核治療難度，增高死亡率[4]。如何提高多耐藥肺結(jié)核患者療效是臨床面臨的重要問題之一。

常規(guī)化療時(shí)目前臨床治療多耐藥肺結(jié)核患者的常用方法，但治療效果不甚理想，且治療周期較長。胸腺五肽是調(diào)解免疫功能的一種藥劑，可與機(jī)體T細(xì)胞特異受體結(jié)合，提高細(xì)胞被環(huán)磷酸腺苷水平。最近研究指出，胸腺五肽輔助肺結(jié)核可有效提高其臨床療效，但有關(guān)胸腺五肽聯(lián)合化療治療多耐藥肺結(jié)核是否具有同樣效果的研究鮮為少見[5]。本研究采用胸腺五肽聯(lián)合化療治療多耐藥肺結(jié)核患者，旨在探討其臨床應(yīng)用價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集本院2019年2月至2020年2月收治的82例多耐藥肺結(jié)核患者的臨床資料。（1）符合多耐藥肺結(jié)核相關(guān)診斷要求[6]；（2）臨床資料無缺損或丟失；（3）無過敏體質(zhì)；（4）痰涂片均為陽性者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并其他惡性腫瘤患者；（2）資料不完整，缺損或丟失者；（3）近三個(gè)月內(nèi)存在糖皮質(zhì)激素或其他免疫調(diào)節(jié)藥物治療史；（4）對(duì)本研究藥物過敏者。

所有患者按不同治療方法分為對(duì)照組與研究組。對(duì)照組39例，男性24例，女性15例，年齡36～68歲，平均（42.29S10.47）歲。研究組43例，男性25例，女性18例，年齡37～69歲，平均（43.65S11.62）歲。兩組資料比較無差異（P＞0.05）。

1.2 方法

對(duì)照組采用2HRZE/4HR標(biāo)準(zhǔn)化療方案，即強(qiáng)化期：①口服異煙肼（江西紅星藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H36022050），每天1次，每次0.3 g；②靜脈滴注利福平（沈陽雙鼎制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20050725），每天1次，每次0.6 g，加入到5%葡萄糖溶液200 mL中；③口服吡嗪酰胺（廣州白云山明興制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H44020580），每天1次，每次1.5g；④口服乙胺丁醇，每天1次，每次0.75g。連續(xù)治療2個(gè)月。鞏固期：異煙肼+利福平，連續(xù)治療4個(gè)月。研究組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加入胸腺五肽（北京雙鷺?biāo)帢I(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20045990），每次1 mg，隔日1次肌注，且在化療開始前3個(gè)月應(yīng)用。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床療效

治療后比較兩組體溫恢復(fù)、咳嗽咳痰緩解及全身無力消失時(shí)間

1.3.2 痰菌轉(zhuǎn)陰率

采用痰抗酸桿菌涂片檢測(cè)兩組治療后2、6、12個(gè)月痰菌轉(zhuǎn)陰情況，并進(jìn)行對(duì)比。

1.3.3 肺功能

檢測(cè)指標(biāo)包括用力肺活量( FVC) 、第一秒最大呼氣量( FEV1) 、1秒用力呼氣容積占用力肺活量的百分比（FEV1/FVC）；重復(fù)測(cè)量三次，取最高值，測(cè)定數(shù)據(jù)間相差＜15%為有效。

肺功能檢測(cè)儀器采用德國 JAEGER 公司生產(chǎn)的Master Screen。

1.3.4 炎性因子

檢測(cè)指標(biāo)包括白介素-10（IL-10）與干擾素-γ（IFN-γ）?？崭钩槿』颊咧委熐昂?mL靜脈血，常規(guī)離心、分離血清，采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

本研究數(shù)據(jù)均采用SPSS22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以（SSD）描述，行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以[n(%)]表示，行χ2檢驗(yàn)；以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效比較

研究組體溫恢復(fù)時(shí)間（9.65S1.83 VS 12.43S2.74）、咳嗽咳痰緩解時(shí)間（16.76S3.25 VS 26.47S5.37）及全身無力消失時(shí)間（11.77S2.34VS 15.47S2.68）均短于對(duì)照組（P＜0.05）。

2.2 兩組治療后痰菌轉(zhuǎn)陰率比較

治療后，研究組患者各時(shí)點(diǎn)痰菌轉(zhuǎn)陰率均明顯高于對(duì)照組（P＜0.05）；且隨治療時(shí)間延長，兩組痰菌轉(zhuǎn)陰率均逐漸增高。見表2。

表2 兩組治療后痰菌轉(zhuǎn)陰率比較 [n (%)]

2.3 兩組肺功能、炎性因子指標(biāo)比較

與治療前相比，兩組治療后FVC、 FEV1、FEV1/FVC值、IFN-γ水平均增高，IL-10水平明顯下降，且研究組增高/下降程度更為顯著（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組肺功能、炎性因子指標(biāo)比較（±SD）

表3 兩組肺功能、炎性因子指標(biāo)比較（±SD）

注：與對(duì)照組比較，*P＜0.05；與同組治療前比較，#P＜0.05。

組別 FVC（%） FEV1（%） FEV1/FVC（%） IL-10（ng?L-1） IFN-γ（ng?L-1） 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 研究組（n=43） 73.71±4.82 90.12±9.21*# 72.74±6.23 87.23±8.49*# 60.37±4.82 79.21±4.82*# 0.62±0.11 0.39±0.06*# 4.76±0.22 8.01±1.36*# 對(duì)照組（n=39） 74.85±5.62 80.69±12.35# 71.38±7.44 72.71±10.03# 61.25±5.43 70.23±3.61# 0.63±0.12 0.58±0.09# 4.71±0.33 6.12±1.03#

3 討論

肺結(jié)核是全國流行性感染疾病之一，以青少年多見，且一年四季均可發(fā)病?？人?、咳痰及胸痛等是臨床上較為常見的癥狀。據(jù)相關(guān)報(bào)道顯示，耐藥肺結(jié)核呈逐漸上升趨勢(shì)，其中耐多藥率有6.7%，總耐藥率有36.8%[7]。多耐藥肺結(jié)核的治療及控制已成為我國甚至全國治療重點(diǎn)及難點(diǎn)，目前臨床尚未特效藥物治療[8]。故，在經(jīng)化療治療后療效不甚理想的前提下，尋找全新藥物配伍治療是目前治療多耐藥肺結(jié)核的新方向。

化療藥物會(huì)產(chǎn)生一定的毒副作用，同時(shí)也是影響患者治療失敗的主要原因之一，通過提高患者免疫功能以抵抗化療藥物的副作用，可能是提高臨床治療效果的關(guān)鍵[9]。結(jié)核病屬于Ⅳ型變態(tài)反應(yīng)，正常人可有效控制結(jié)核桿菌的繁殖與活動(dòng)，但當(dāng)其免疫功能低下時(shí)，病菌會(huì)發(fā)生擴(kuò)散，導(dǎo)致病情更加嚴(yán)重。胸腺五肽屬于免疫增強(qiáng)劑，具有釋放淋巴因子、增強(qiáng)免疫功能等作用，與化療藥物配伍可能產(chǎn)生協(xié)同作用[10]。

常規(guī)化療方案加入免疫增強(qiáng)劑目前已成為治療多耐藥肺結(jié)核的新趨勢(shì)。國內(nèi)有研究發(fā)現(xiàn)，胸腺五肽具有提高肺結(jié)核患者免疫功能及療效的作用[11]。本研究分析了胸腺五肽聯(lián)合化療治療的應(yīng)用價(jià)值，主要從患者臨床療效、痰菌轉(zhuǎn)陰率及肺功能方面進(jìn)行研究。該類患者病程長，細(xì)菌對(duì)肺功能、免疫功能影響較大，同時(shí)加上化療藥物的使用，一定程度上導(dǎo)致其肺功能、免疫功能下降，影響療效。

本研究中，經(jīng)治療后兩組FVC、 FEV1、FEV1/FVC、IL-10、IFN-γ等指標(biāo)值均有所好轉(zhuǎn)，但研究組改善效果更佳；且研究組體溫恢復(fù)、咳嗽咳痰緩解及全身無力消失時(shí)間均短于對(duì)照組。表明在化療方案之外加入胸腺五肽有助于整體治療的有效性，提高抗結(jié)核能力，改善患者免疫功能、肺功能。

痰涂片是評(píng)估患者感染情況的金標(biāo)準(zhǔn)，本研究篩選研究對(duì)象治療前痰涂片均為陽性，故通過測(cè)定患者治療后痰涂片陰性情況可有效評(píng)估其療效。從結(jié)果中看，研究組痰菌轉(zhuǎn)陰率顯著高于對(duì)照組，與鄒鵬[12]等報(bào)道相符。說明胸腺五肽聯(lián)合化療治療更具有高效性。

綜上所述，胸腺五肽聯(lián)合化療治療多耐藥肺結(jié)核療效顯著，可有效改善患者肺功能，提高痰菌轉(zhuǎn)陰率。

100,000 Genomes Pilot on Rare-Disease Diagnosis in Health Care - Preliminary Report

Katherine R Smith, et al.

Background: The U.K. 100,000 Genomes Project is in the process of investigating the role of genome sequencing in patients with undiagnosed rare diseases after usual care and the alignment of this research with health care implementation in the U.K. National Health Service. Other parts of this project focus on patients with cancer and infection.

Methods: We conducted a pilot study involving 4660 participants from 2183 families, among whom 161 disorders covering a broad spectrum of rare diseases were present. We collected data on clinical features with the use of Human Phenotype Ontology terms, undertook genome sequencing, applied automated variant prioritization on the basis of applied virtual gene panels and phenotypes, and identified novel pathogenic variants through research analysis.

Results: Diagnostic yields varied among family structures and were highest in family trios (both parents and a proband) and families with larger pedigrees. Diagnostic yields were much higher for disorders likely to have a monogenic cause (35%) than for disorders likely to have a complex cause (11%). Diagnostic yields for intellectual disability, hearing disorders, and vision disorders ranged from 40 to 55%. We made genetic diagnoses in 25% of the probands. A total of 14% of the diagnoses were made by means of the combination of research and automated approaches, which was critical for cases in which we found etiologic noncoding, structural, and mitochondrial genome variants and coding variants poorly covered by exome sequencing. Cohortwide burden testing across 57,000 genomes enabled the discovery of three new disease genes and 19 new associations. Of the genetic diagnoses that we made, 25% had immediate ramifications for clinical decision making for the patients or their relatives.

Conclusions: Our pilot study of genome sequencing in a national health care system showed an increase in diagnostic yield across a range of rare diseases. (Funded by the National Institute for Health Research and others.).

N Engl J Med. 2021 Nov 11;385(20):1868-1880. doi: 10.1056/NEJMoa2035790.