經(jīng)皮電刺激聯(lián)合莫沙必利治療2 型糖尿病胃輕癱的效果觀察*

馬宇敏，成殷勤，金 慧，劉肇修，陳偉觀，李洪彬**

（1 江蘇省南通市第二人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，南通 226002；南通大學(xué)附屬醫(yī)院2 消化內(nèi)科，3 康復(fù)醫(yī)學(xué)科）

糖尿病胃輕癱（diabetic gastroparesis，DGP）是指糖尿病患者出現(xiàn)胃排空延遲（排除機(jī)械梗阻），臨床表現(xiàn)為惡心嘔吐、餐后飽脹感、腹脹、上腹疼痛及體質(zhì)量減輕等。DGP 作為2 型糖尿?。╰ype 2 diabetic mellitus，T2DM）常見并發(fā)癥之一，發(fā)生率高達(dá)10.8%～30%[1]。DGP 影響患者正常的營(yíng)養(yǎng)攝入，導(dǎo)致體質(zhì)量下降、電解質(zhì)紊亂、脫水、營(yíng)養(yǎng)不良以及吸入性肺炎等并發(fā)癥，顯著降低患者的生活質(zhì)量。此外，DGP 也可引起T2DM 患者的餐后低血糖，加劇全日血糖波動(dòng)。研究[2]表明，血糖控制不佳、糖化血紅蛋白偏高、T2DM 病程與并發(fā)癥是DPG 發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。盡管近幾年來(lái)在DGP 的發(fā)生及診斷方面取得了一些進(jìn)展，但針對(duì)DGP 有效的治療手段仍然較為局限。臨床常用的止吐類、改善胃動(dòng)力類等藥物治療效果有限，對(duì)于難治性DGP 采用胃腸起搏及外科手術(shù)治療，如胃造口術(shù)、幽門口擴(kuò)張術(shù)、幽門成形術(shù)等存在創(chuàng)傷及風(fēng)險(xiǎn)，臨床應(yīng)用并不普遍。經(jīng)皮電刺激（transcutaneous electroacupuncture，TEA）作為一種無(wú)創(chuàng)性治療可以通過迷走神經(jīng)促進(jìn)胃腸道蠕動(dòng)從而改善胃腸道功能障礙，之前的研究多集中在胃腸動(dòng)力方面，針對(duì)DGP 方面的研究較少。基于此，本研究通過TEA 聯(lián)合莫沙必利治療合并DGP 的T2DM 患者取得一定的效果，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究納入2017 年1 月—2020 年10 月在南通市第二人民醫(yī)院住院的合并DGP 的T2DM 患者65例，其中男33例，女32例，平均年齡（55.7±12.1）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合1999 年世界衛(wèi)生組織制定的T2DM 診斷標(biāo)準(zhǔn)，糖化血紅蛋白≤11%；（2）年齡25～75 歲；（3）近2 個(gè)月反復(fù)發(fā)作或連續(xù)3 d出現(xiàn)持續(xù)性惡心嘔吐、餐后飽腹感、食欲減退等胃排空延遲癥狀，C13 呼氣試驗(yàn)胃半排空時(shí)間＞130 min。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）消化道梗阻，有胃腸道手術(shù)史；（2）糖化血紅蛋白＞11%，合并糖尿病酮癥酸中毒等急性并發(fā)癥；（3）長(zhǎng)期使用阿片類藥物，入組前2 周及治療周期內(nèi)使用甲氧氯普胺、多潘立酮等促進(jìn)胃動(dòng)力藥物；（4）嚴(yán)重的心肺疾病、肝腎功能明顯異常、嚴(yán)重血液系統(tǒng)疾??；（5）既往有心臟起搏器植入術(shù)史。將入組患者按隨機(jī)分配原則分為觀察組34例和對(duì)照組31例，兩組患者的年齡、性別、病程、身高、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）、糖化血紅蛋白等差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表1。本研究經(jīng)南通市第二人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過，所有患者或家屬簽署知情同意書。

表1 兩組一般資料的比較（，n，%）

組別 n 年齡/歲 男性 病程/年BMI/（kg·m-2） 糖化血紅蛋白/%觀察組34 55.26±12.81 15（44.1） 6（4~8） 25.76±2.73 8.26±1.64對(duì)照組31 56.23±11.49 17（54.8） 7（5~8） 25.82±2.49 8.32±1.64

1.2 治療方法 入組患者使用降糖方案控制血糖在正常范圍，予枸櫞酸莫沙必利片（江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，5 mg/片） 1 片/次，tid。觀察組患者在此基礎(chǔ)上選取足三里（ST-36）及內(nèi)關(guān)穴（PC-6）作為有效刺激點(diǎn)，使用經(jīng)皮電刺激儀（北京耀洋康達(dá)KD-2A型）進(jìn)行TEA 治療，脈沖頻率25 Hz，寬度0.5 ms，根據(jù)患者耐受程度選擇刺激強(qiáng)度2～10 mA，30 min/次，qd，每周治療5 d，共治療20 次。對(duì)照組選取位于ST-36 及PC-6 以下10 cm，外側(cè)約5 cm 的假性穴位處為刺激點(diǎn)，治療方案與TEA 組相同。

1.3 評(píng)估方法 胃輕癱癥狀指數(shù)（gastroparesiscardinal symptom index，GCSI）用于評(píng)估胃腸道癥狀嚴(yán)重程度[3]，包括惡心、干嘔、嘔吐、胃脹、早飽、過飽、食欲不振、腹脹、腹部膨脹等癥狀，分別按癥狀輕重分為0～6 分，總分54 分。

C13 呼氣試驗(yàn)：受試者于清晨空腹（需禁食8 h以上），口服實(shí)驗(yàn)餐（0.1 mL13C 與辛酸試劑混合至餐食內(nèi)，10 min 內(nèi)進(jìn)食完畢，隨后進(jìn)食100 mL 飲用水?；A(chǔ)呼氣樣本于空腹時(shí)收集，測(cè)試呼氣樣本于分別于進(jìn)餐后15、30、45、60、75、90、105、120、150、180、210、240 min 收集。通過紅外線能譜分析儀自帶軟件系統(tǒng)收集入組患者治療前后胃半排空時(shí)間[T（1/2）]及胃延遲時(shí)間[T（lag）]。

監(jiān)測(cè)全日7 點(diǎn)血糖（三餐前、三餐后2 h 及睡前血糖），計(jì)算血糖水平標(biāo)準(zhǔn)差（standard deviation of blood glucose，SDBG）、餐后血糖波動(dòng)幅度（postprandial amplitude of glycemic excursions，PPGE）及最大血糖波動(dòng)幅度（largest amplitude of glycemic excursions，LAGE）評(píng)估患者血糖波動(dòng)情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，定量數(shù)據(jù)以、中位數(shù)和范圍表示，分類數(shù)據(jù)以n（%）表示，組間比較采用t 檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t 檢驗(yàn)，P<0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

治療前兩組患者GCSI、T（1/2）、T（lag）、SDBG、PPGE及LAGE 差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；兩組患者加用莫沙必利治療后的胃輕癱癥狀改善，血糖控制較平穩(wěn)，胃排空時(shí)間縮短；經(jīng)TEA 治療20 次后，觀察組上述指標(biāo)均較對(duì)照組明顯改善（均P<0.05）。由此可見聯(lián)合TEA 治療的效果明顯優(yōu)于對(duì)照組，見表2。

表2 治療前后兩組患者各項(xiàng)指標(biāo)的比較（）

表2 治療前后兩組患者各項(xiàng)指標(biāo)的比較（）

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05；與治療前比較，#P<0.05。

3 討論

有研究[4]報(bào)道，T2DM 患者發(fā)生DGP 的平均年齡為（49±11）歲，其臨床表現(xiàn)多樣，包括早飽、惡心、嘔吐、腹脹、腹痛和體質(zhì)量減輕等，而有些患者僅以餐后或早起的低血糖為臨床表現(xiàn)。正是由于DGP 癥狀不典型，故往往被臨床醫(yī)師所忽視。大部分T2DM 患者出現(xiàn)惡心嘔吐及不明原因的腹痛才會(huì)進(jìn)行胃腸道功能的評(píng)估，從而導(dǎo)致DGP 從出現(xiàn)癥狀到明確診斷的平均時(shí)間長(zhǎng)達(dá)4 年[4]。因此，對(duì)DGP 早期癥狀的識(shí)別與及時(shí)的胃腸道功能評(píng)估顯得尤為重要。本研究使用C13 呼氣試驗(yàn)評(píng)估患者胃排空情況，可反復(fù)應(yīng)用，更適合臨床上評(píng)估治療效果。

胃腸道的感覺運(yùn)動(dòng)功能由腸神經(jīng)系統(tǒng)及中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能調(diào)節(jié)，兩者相互獨(dú)立并通過椎前神經(jīng)節(jié)整合[5]。S.S.YARANDI 等[6]指出DGP 主要與T2DM 自主神經(jīng)病變有關(guān)，其影響腸神經(jīng)系統(tǒng)及腸道平滑肌功能，造成胃竇收縮力下降及幽門痙攣。M.GROVER等[7]在DGP 動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)，Cajal 間質(zhì)細(xì)胞數(shù)量減少以及平滑肌萎縮，而這些改變都可能引起DGP 胃腸動(dòng)力的異常。腸道可以通過迷走神經(jīng)發(fā)出的自主神經(jīng)傳入和傳出信號(hào)直接參與大腦的廣泛交流，形成所謂的“腸-腦軸”，迷走神經(jīng)通過交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)與胃腸道發(fā)生聯(lián)系，而在T2DM 患者及動(dòng)物模型中，除了神經(jīng)元的數(shù)量減少外，軸突也發(fā)生了結(jié)構(gòu)變化[8]。

目前針對(duì)DGP 的治療目標(biāo)為緩解癥狀，延緩病情進(jìn)展。除了嚴(yán)格控制血糖、改善飲食及生活方式外，目前的藥物治療仍以促胃動(dòng)力藥物為主。D2 受體拮抗劑甲氧氯普胺（胃復(fù)安）和多潘立酮已用于治療胃輕癱多年。美國(guó)食品和藥物管理局及歐洲藥品管理局考慮到胃復(fù)安具有不可逆的遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙風(fēng)險(xiǎn)，建議其使用時(shí)間控制在2 周以內(nèi)。多潘立酮是歐洲最常使用的DGP 胃動(dòng)力藥物，但由于存在心律失常的風(fēng)險(xiǎn)，臨床使用仍需謹(jǐn)慎。而莫沙必利作為5-羥色胺4 受體激動(dòng)劑，可以促進(jìn)乙酰色胺釋放，發(fā)揮促胃腸動(dòng)力的作用，具有良好的耐受性及安全性，同時(shí)還可以增加5-羥色胺的活性，提高胰島素敏感性，從而更好地控制血糖[9]。

TEA 作為一種非侵入性電刺激治療，以電極片代替人工施針，安全、可靠，減輕了患者對(duì)針刺的恐懼，提高了依從性。PC-6 及ST-36 被認(rèn)為是緩解胃腸道癥狀最常用的穴位[10]。同時(shí)選取PC-6 及ST-36 穴位進(jìn)行TEA 治療可以通過調(diào)節(jié)自主神經(jīng)功能改善冷餐刺激下的健康志愿者胃腸道功能異常[11]。Z.LIU等[12]發(fā)現(xiàn)，ST-36 穴位TEA 治療可以通過改善患者的自主神經(jīng)功能，增強(qiáng)食管下括約肌壓力，減少無(wú)效的食管收縮次數(shù)。臨床上使用TEA 治療DGP 的研究甚少，本研究結(jié)果顯示TEA 治療后，DGP 患者GCSI 評(píng)分下降，T（1/2）以及T（lag）時(shí)間縮短（P＜0.05），提示TEA 可顯著改善T2DM 患者胃排空延遲癥狀，縮短胃排空時(shí)間。I.SAROSIEK 等[10]證實(shí)TEA 治療能減輕視覺誘發(fā)的惡心癥狀，防止胃慢波的損傷，改變與感覺愉快刺激有關(guān)的右下額葉向左下額葉的優(yōu)勢(shì)活動(dòng)。T.A.MCNEARNEY 等[13]發(fā)現(xiàn)電針可以通過降低血管加壓素改善迷走神經(jīng)亢進(jìn)引起的惡心和嘔吐。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[14]發(fā)現(xiàn)，電針可通過迷走神經(jīng)機(jī)制顯著加速狗的胃排空，這可能與刺激腸道起搏細(xì)胞以及刺激腸內(nèi)或外源性自主神經(jīng)有關(guān)。還有研究[15]表明電刺激能減輕DGP 大鼠胃竇的病理?yè)p傷，對(duì)Cajal胃間質(zhì)細(xì)胞的數(shù)量和形態(tài)有積極影響。

人體病理生理狀態(tài)下，高血糖通過延長(zhǎng)延遲期和降低延遲后排空率來(lái)減緩胃排空，而低血糖則加速胃排空。高血糖時(shí)近端胃張力下降，胃竇壓力減小，從而刺激幽門收縮。胃排空與血糖波動(dòng)之間通過營(yíng)養(yǎng)吸收與激素分泌雙向聯(lián)系。G.PARTHASARATHY等[16]研究發(fā)現(xiàn)，胃排空延遲在動(dòng)態(tài)血糖檢測(cè)中會(huì)導(dǎo)致全天血糖水平升高，而頻繁出現(xiàn)低血糖的T2DM患者往往合并DGP。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療后SDBG、PPGE 及LAGE 均下降（均P＜0.05），證實(shí)TEA 在改善患者臨床癥狀的同時(shí)，可以減少T2DM患者血糖波動(dòng)，更有利于血糖保持穩(wěn)態(tài)。這可能與TEA 通過改善胃腸道迷走神經(jīng)，恢復(fù)胃電節(jié)律異常，從而達(dá)到胃腸道運(yùn)動(dòng)、營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)吸收、激素分泌及餐后血糖間的平衡狀態(tài)有關(guān)。

綜上所述，TEA 作為一項(xiàng)非侵入性治療，具有安全方便、易操作、成本較低等多項(xiàng)優(yōu)點(diǎn)，可以顯著改善T2DM 患者胃排空延遲癥狀，縮短胃排空時(shí)間，減少血糖波動(dòng)。由于本研究局限于單中心，且病例數(shù)較少，治療周期相對(duì)較短，后續(xù)仍需要擴(kuò)大樣本量并展開多中心持續(xù)性研究。