原發(fā)性膽汁性膽管炎的診治現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)

王 璐， 韓 英

空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院 消化內(nèi)科， 西安 710032

原發(fā)性膽汁性膽管炎(primary biliary cholangitis，PBC)，既往被稱為原發(fā)性膽汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis，PBC)，是最常見的自身免疫性肝病，組織病理學(xué)表現(xiàn)為小膽管的慢性免疫性損傷。對(duì)PBC的認(rèn)識(shí)除了應(yīng)科學(xué)認(rèn)識(shí)遺傳學(xué)作用、淋巴亞群調(diào)控、免疫分子通路和組織學(xué)損傷外，還應(yīng)充分關(guān)注疾病給患者造成的負(fù)擔(dān)和困擾。PBC臨床表現(xiàn)多樣，常見表現(xiàn)有干燥綜合征、腹部不適、瘙癢、乏力和骨痛，而早期患者可能僅有膽汁淤積的血清學(xué)表現(xiàn)和抗線粒體抗體(anti-mitochondrial antibody，AMA)陽性。目前的主要治療策略是改善膽汁淤積的“膽汁酸療法”?；颊叩墓芾響?yīng)側(cè)重于明確診斷，了解疾病嚴(yán)重程度，識(shí)別易發(fā)生疾病進(jìn)展的高風(fēng)險(xiǎn)因素，改善患者的癥狀負(fù)擔(dān)，提高患者的生活質(zhì)量。

1 命名的變遷和流行病學(xué)

對(duì)PBC的早期描述是具有特征性皮膚改變(如黃色疣或黃色瘤)的晚期黃疸性肝病女性[1-2]。1950年Ahrens等[3]報(bào)道了18例表現(xiàn)為進(jìn)行性黃疸、瘙癢及肝脾腫大的肝病患者，發(fā)現(xiàn)其主要累及中老年女性，且所有患者均出現(xiàn)了肝硬化，首次將其命名為“原發(fā)性膽汁性肝硬化”。伴隨無創(chuàng)免疫血清學(xué)檢測(cè)的推廣普及和治療藥物的開發(fā)應(yīng)用，疾病的早診早治成為可能。由于對(duì)疾病的早期識(shí)別與最初的晚期疾病描述形成了鮮明的對(duì)比，加之名稱中的“肝硬化”會(huì)增加患者的緊張和擔(dān)憂。因此，在多位專家倡議下，2015年原名中的“肝硬化(cirrhosis)”更改為“膽管炎(cholangitis)”，這一改變更準(zhǔn)確的反映了患者的疾病進(jìn)程，也有利于緩解患者的精神負(fù)擔(dān)，并保持了PBC這一縮寫持續(xù)不變。

全世界每年至少有10萬人被確診為PBC，40歲以上女性的患病率為1/1000。對(duì)加拿大原住居民的疾病侵襲性臨床過程的報(bào)道[4]，使PBC在表現(xiàn)和結(jié)局方面的全球均一性假設(shè)受到了挑戰(zhàn)。亞太地區(qū)，PBC的發(fā)病率和患病率似乎要高于既往的認(rèn)識(shí)，確診年齡也稍高(約60歲)。一項(xiàng)對(duì)來自七個(gè)亞太國(guó)家或地區(qū)(包括中國(guó)、日本、新西蘭、韓國(guó)、澳大利亞、印度和新加坡)的18項(xiàng)研究的薈萃分析[5]報(bào)道，PBC的總體患病率為118.75/100萬(95%CI： 49.96～187.55)，中國(guó)和日本的患病率較高(191.18/100萬)，韓國(guó)和澳大利亞的患病率較低(39.09/100萬)。一項(xiàng)來自日本的多中心、觀察性、大規(guī)模、橫斷面研究[6]為PBC癥狀譜的認(rèn)識(shí)增加了新的觀點(diǎn)，認(rèn)為女性、確診年齡較低(<50歲)、低蛋白血癥與乏力癥狀獨(dú)立相關(guān)，較長(zhǎng)的病程時(shí)間和較低的白蛋白水平與瘙癢癥狀相關(guān)。

PBC的流行病學(xué)危險(xiǎn)因素包括吸煙、妊娠期膽汁淤積和復(fù)發(fā)性尿路感染。PBC的全球性流行引發(fā)了對(duì)疾病誘因的再思考，推測(cè)世界不同地區(qū)可能存在嚴(yán)重的環(huán)境污染，如吸煙、有毒廢物、煤礦開采、鎘污染等。這些潛在危險(xiǎn)因素可能還會(huì)影響PBC的性別分布。我國(guó)的一項(xiàng)大規(guī)模流行病學(xué)調(diào)查研究[7]報(bào)道，PBC男女比例為6.1∶1，提示PBC的性別分布可能不是固定的。近期歐洲的報(bào)道[8]也支持這一觀點(diǎn)，再次為上述觀點(diǎn)提供了數(shù)據(jù)支撐。盡管上述研究均表明PBC女性比例實(shí)際上低于傳統(tǒng)認(rèn)識(shí)，但仍需進(jìn)一步數(shù)據(jù)支持。PBC的二線治療策略也有不同，日本將苯扎貝特類作為二線藥物；而在我國(guó)，鑒于藥物的可及性，非諾貝特類被作為二線藥物聯(lián)合熊去氧膽酸(UDCA)使用。對(duì)于聯(lián)合貝特類是否能帶來生存獲益，日本[9]和我國(guó)[10-11]的研究先后給出了肯定的答案。疾病風(fēng)險(xiǎn)分層工具的全球適用性問題，得到了日本數(shù)據(jù)的支持，來自土耳其的研究[12]也認(rèn)為生化替代指標(biāo)似乎具有更廣泛的適用性，但仍需來自不同國(guó)家的數(shù)據(jù)證實(shí)。

2 發(fā)病機(jī)制

線粒體自身抗體主要分布于膽管上皮細(xì)胞頂端膜，與細(xì)胞凋亡密切相關(guān)。目前已建立的PBC動(dòng)物模型包括自發(fā)模型、化學(xué)誘導(dǎo)模型、基因工程模型?？傮w上講，這些模型均表明對(duì)主要線粒體自身抗原丙酮酸脫氫酶復(fù)合體E2亞單位耐受性的喪失，是PBC臨床疾病出現(xiàn)之前的早期免疫事件。膽管凋亡新生抗原、AMA和PBC患者單核細(xì)胞三者在體外可以誘發(fā)強(qiáng)烈的促炎細(xì)胞因子風(fēng)暴[13]。此外，肝移植術(shù)后疾病復(fù)發(fā)說明先天性和適應(yīng)性免疫均與PBC疾病活動(dòng)相關(guān)[14]。

當(dāng)前對(duì)PBC免疫調(diào)節(jié)通路的認(rèn)識(shí)主要集中在輔助性T淋巴細(xì)胞(Th)1和Th17。PBC免疫細(xì)胞浸潤(rùn)以CD4+T淋巴細(xì)胞為主，CD8+T淋巴細(xì)胞少量增加，且相較于外周血，肝門淋巴結(jié)和肝組織的CD4+T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)更明顯。此外，PBC的細(xì)胞因子譜特征、線粒體抗原特異性CD4+T淋巴細(xì)胞的存在，以及受損膽管上皮主要組織相容性復(fù)合體Ⅱ類分子的表達(dá)均與CD4+T淋巴細(xì)胞更為密切[15]。IFNγ和IL-12驅(qū)動(dòng)下免疫介導(dǎo)的淋巴細(xì)胞性膽管炎，造成膽管上皮慢性損傷、衰老和凋亡也是發(fā)病機(jī)制的一種解釋，但該理論可能會(huì)隨疾病的演變、治療和分期發(fā)生變化。

膽道上皮細(xì)胞本身也可能在PBC發(fā)病中發(fā)揮作用。膽管上皮細(xì)胞的表觀遺傳效應(yīng)可能與疾病的性別選擇性和膽管細(xì)胞選擇性相關(guān)，例如microRNA的作用。多種膽汁轉(zhuǎn)運(yùn)分子參與膽汁淤積的調(diào)節(jié)[16]，PBC膽管上皮細(xì)胞AE2表達(dá)降低，碳酸氫鹽屏障功能受損，膽管上皮細(xì)胞更易受到毒性膽汁酸的破壞。有研究[17]發(fā)現(xiàn)PBC患者X染色體編碼的microRNA506表達(dá)增加，參與了AE2和ITPR3的負(fù)性調(diào)節(jié)。此外，疏水性膽汁酸和衰老相關(guān)分泌表型造成的氧化應(yīng)激可以誘導(dǎo)膽管上皮細(xì)胞趨化因子CCL20表達(dá)，促使Th17向匯管區(qū)聚集參與膽管破壞。一項(xiàng)薈萃分析[18]認(rèn)為CCL20基因是PBC的新風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)，該結(jié)論也再次證實(shí)了趨化因子定向的炎癥在膽管破壞中的作用。

再者，是大家熟知的遺傳和環(huán)境因素的作用。PBC發(fā)病具有家族聚集現(xiàn)象。全基因組關(guān)聯(lián)分析(GWAS)發(fā)現(xiàn)PBC基因多態(tài)性涉及多種人類淋巴細(xì)胞抗原(human lymphocyte antigen，HLA)和非HLA相關(guān)基因，肯定了遺傳因素在發(fā)病中的作用，而非HLA基因的多態(tài)性被認(rèn)為可能與某些環(huán)境因素關(guān)系密切[19]。此外，PBC的遺傳特異性位點(diǎn)和其他自身免疫性疾病相關(guān)，這種“共享機(jī)制”支持遺傳風(fēng)險(xiǎn)的多效性，使個(gè)體具備易患因素，正是這種“共享機(jī)制”的存在有可能為新藥的聯(lián)合開發(fā)創(chuàng)造機(jī)會(huì)。環(huán)境因素主要是化學(xué)因素和感染因素，可能通過分子模擬發(fā)揮作用。環(huán)境因素對(duì)PBC發(fā)病的影響近年來也增添了新的理論支持。

3 診斷

免疫血清學(xué)檢測(cè)是診斷PBC的重要依據(jù)，但必須結(jié)合患者整體臨床表現(xiàn)綜合評(píng)估。PBC患者AMA陽性率可達(dá)95%；而AMA陰性時(shí)，抗核抗體(antinuclear antibody，ANA)的免疫熒光模式有助于診斷，特別是多核點(diǎn)型、核周型和抗著絲粒型。抗gp210抗體和抗sp100抗體是PBC的特異性抗體，特別是一些研究認(rèn)為抗gp210抗體與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)。指南[20]建議，在膽汁淤積的血生化背景下，AMA陽性(免疫熒光法，滴度>1/40)或PBC特異性ANA陽性，在排除其他原因后，即可診斷PBC。肝活檢雖然不是診斷必需，但對(duì)于缺乏特異性血清學(xué)表現(xiàn)，懷疑可能合并自身免疫性肝炎或其他肝損傷原因時(shí)，肝活檢不容忽視。此外，肝活檢也是某些臨床試驗(yàn)的重要組成部分。盡管肝活檢有助于評(píng)估肝纖維化程度，但目前大多數(shù)臨床實(shí)踐更傾向于選用非侵入性指標(biāo)評(píng)估。

PBC主要是肝臟小膽管受累，所以超聲檢查的必要性并不是為了明確PBC本身的損害，而在排他性診斷中具有重要作用。其次，超聲檢查可以簡(jiǎn)單、安全的識(shí)別肝硬化、門靜脈高壓、脾大等，這些也是評(píng)估患者不良結(jié)局的重要信息。此外，肝臟彈性成像是評(píng)估肝纖維化的一種可靠、非侵入性手段，在疾病分期評(píng)估中具有顯著優(yōu)勢(shì)，但同時(shí)也要充分認(rèn)識(shí)到彈性成像是肝臟硬度的一種測(cè)量方法，受肝臟炎癥、膽汁淤積和纖維化等的綜合影響。

膽汁淤積性血生化表現(xiàn)是PBC的臨床特點(diǎn)，表現(xiàn)ALP、GGT升高，但應(yīng)注意GGT活性也反映了更廣泛的炎癥和氧化應(yīng)激。ALP是膽汁淤積的替代指標(biāo)，膽汁淤積時(shí)肝臟合成增加，繼而釋放入血。UDCA治療前數(shù)據(jù)表明血清膽汁酸濃度與ALP活性呈線性相關(guān)。膽汁酸，特別是法尼酯X受體(farnesoid X receptor,FXR)激動(dòng)劑膽酸和鵝去氧膽酸，是其合成的主要調(diào)節(jié)因子。脂多糖也能有效激活肝臟合成ALP[21]。GWAS研究也發(fā)現(xiàn)，ALP活性與膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)(如ABCB11和APT8B1)和糖蛋白合成(如ABO和ASGR1)等多個(gè)基因位點(diǎn)的突變存在關(guān)聯(lián)性。

PBC患者轉(zhuǎn)氨酶也可能輕度升高，但如果高于5倍正常值上限，在典型PBC中并不常見。轉(zhuǎn)氨酶升高提示肝細(xì)胞損傷，也可能不是機(jī)械性免疫損傷的后果，而與肝臟膽汁酸毒性相關(guān)。

4 疾病的風(fēng)險(xiǎn)分層和管理

UDCA等藥物的應(yīng)用使PBC需要肝移植的時(shí)間延長(zhǎng)、數(shù)量降低。然而，疾病進(jìn)展與門靜脈高壓、肝衰竭和肝細(xì)胞癌等風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，患者的生存也與其本身的基線指標(biāo)和治療相關(guān)因素密切相關(guān)。了解疾病分期十分重要，晚期患者疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)更高，需要特別監(jiān)測(cè)，而在疾病早期及時(shí)診斷和干預(yù)是最有效的。明確疾病分期時(shí)，需要關(guān)注疾病嚴(yán)重程度的指標(biāo)(尤其是膽紅素和血小板)和影像學(xué)表現(xiàn)(肝硬化、脾大等)，也可以借助肝臟彈性成像進(jìn)行評(píng)價(jià)?？捎糜诩膊★L(fēng)險(xiǎn)分層的基線因素包括：診斷年齡較輕(<45歲)、男性、特異性ANA陽性、進(jìn)展期表現(xiàn)(特別是肝硬化和高膽紅素血癥)。治療過程中出現(xiàn)的終末期肝病相關(guān)并發(fā)癥的實(shí)驗(yàn)室表現(xiàn)也有助于風(fēng)險(xiǎn)分層。多項(xiàng)研究表明，對(duì)UDCA應(yīng)答不佳的患者發(fā)生不良事件的風(fēng)險(xiǎn)高，可通過二分類或連續(xù)評(píng)分系統(tǒng)進(jìn)行判斷。UDCA應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)的定義尚未統(tǒng)一，但主要依據(jù)的是血生化指標(biāo)，尤其是ALP和膽紅素。界面性肝炎是預(yù)后不良的組織學(xué)表現(xiàn)，血清轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高有助于識(shí)別。

UDCA是一種親水性膽汁酸，具有利膽、抗炎作用。指南推薦，一經(jīng)診斷PBC，口服UDCA 13～15 mg·kg-1·d-1，終生治療，肝移植術(shù)后持續(xù)治療也可獲益。對(duì)于多數(shù)患者而言，UDCA耐受性好(可根據(jù)患者自身情況選擇每天一次、兩次或三次服用)，副作用小(僅限于腹脹、體質(zhì)量增加、頭發(fā)稀疏等)。UDCA應(yīng)答情況是評(píng)估療效的重要指標(biāo)，與長(zhǎng)期生存密切相關(guān)。當(dāng)前治療目標(biāo)為改善肝損傷指標(biāo)，即ALP降低，特別是膽紅素正?；蚍€(wěn)定化。對(duì)于獲得完全生化應(yīng)答的非肝硬化患者，生存與健康對(duì)照相似。

奧貝膽酸(obeticholic acid，OCA)是初級(jí)膽汁酸鵝去氧膽酸的類似物，能以百倍的活性選擇性激活膽汁酸核受體FXR，發(fā)揮抗炎、抗纖維化和利膽作用。在PBC治療藥物十分有限的背景下，鑒于OCA可以顯著改善應(yīng)答不佳PBC的血生化指標(biāo)，以及其在長(zhǎng)期臨床結(jié)局改善中的潛在作用[22-23]，2016年美國(guó)FDA批準(zhǔn)OCA作為PBC二線藥物。2017年EASL和2018年AASLD指南推薦的起始劑量均為5 mg/d，最佳劑量10 mg/d，可根據(jù)患者治療3～6個(gè)月后的耐受情況調(diào)整劑量。OCA使用過程中，需要關(guān)注兩個(gè)問題：(1)患者用藥后是否獲益；(2)晚期患者是否需要調(diào)整劑量。藥物說明建議：Child-Pugh B或C級(jí)患者的起始劑量為每周5 mg(最大劑量為每周10 mg，2次/周)。然而，目前尚無能使Child-Pugh C級(jí)患者獲益的藥物；對(duì)于Child-Pugh B級(jí)的肝硬化患者，使用任何藥物都需要謹(jǐn)慎。肝硬化患者使用OCA時(shí)應(yīng)重視早期的安全性評(píng)估，一旦出現(xiàn)失代償表現(xiàn)，需要及時(shí)調(diào)整劑量或停藥。瘙癢是最常見的不良反應(yīng)，可隨時(shí)間逐漸減輕，可以通過調(diào)整劑量緩解，也可以使用考來烯胺或利福平等治療。

長(zhǎng)期以來，由于缺乏獲批的治療藥物，很多專家都把目光投向了以貝特類為代表的“老藥新用”。貝特類藥物屬于過氧化物酶體增殖物激活受體激動(dòng)劑，臨床上常用于治療高脂血癥。近年來多項(xiàng)研究報(bào)道了貝特類在改善PBC血生化指標(biāo)ALP、GGT、IgM和膽固醇水平方面的作用。特別是苯扎貝特3期臨床試驗(yàn)[24-25]發(fā)現(xiàn)其除了可以顯著改善PBC血生化指標(biāo)ALP、TBil、ALT和肝臟硬度，對(duì)瘙癢也有一定的治療作用。隨后，日本學(xué)者報(bào)道：苯扎貝特可以顯著改善PBC遠(yuǎn)期預(yù)后，且對(duì)早期患者可能更為有效[9]。作者的研究[10-11]也發(fā)現(xiàn)非諾貝特可以顯著提高PBC患者的UDCA應(yīng)答率，改善GLOBE和UK-PBC評(píng)分，對(duì)組織學(xué)可能也有潛在的改善作用。這一系列結(jié)果除了再次肯定貝特類在治療PBC方面的療效，也更加令我國(guó)學(xué)者欣喜和激動(dòng)，因?yàn)榕R床使用貝特類更加有理有據(jù)，那三分之一UDCA應(yīng)答不佳的患者不再是“無藥可救”。當(dāng)然，臨床醫(yī)師依舊要保持清醒的頭腦，已有研究報(bào)道了貝特類的肝毒性、腎毒性，及可能的藥物誘導(dǎo)的自身免疫性損傷。此外，進(jìn)展期患者使用貝特類也應(yīng)特別關(guān)注，因?yàn)樯腥狈τ行?shù)據(jù)。對(duì)于OCA或苯扎貝特治療不應(yīng)答，目前尚無公認(rèn)的定義，只要有一定的生化療效，治療可耐受也無副作用，很大程度上可以選擇持續(xù)使用。

部分PBC表現(xiàn)有自身免疫性肝炎的臨床特征，特別是ALT和IgG升高，肝活檢提示中度界面炎時(shí)，應(yīng)警惕重疊綜合征可能。易發(fā)生疾病進(jìn)展的高風(fēng)險(xiǎn)患者需要排除潛在的重疊可能，現(xiàn)有數(shù)據(jù)已將界面性肝炎的存在確定為疾病進(jìn)展的危險(xiǎn)因素[26]。因此，臨床實(shí)踐中，要注意識(shí)別“偽難治患者”。對(duì)于考慮合并自身免疫性肝炎的患者可以聯(lián)合免疫抑制治療(如激素或硫唑嘌呤)。對(duì)于PBC重疊自身免疫性肝炎的診斷，最常用的標(biāo)準(zhǔn)為巴黎標(biāo)準(zhǔn)，即PBC患者滿足以下三項(xiàng)中的二項(xiàng)即可診斷：(1)血清ALT>5倍正常值上限；(2)IgG≥2倍正常值上限或抗平滑肌抗體陽性；(3)肝臟組織學(xué)提示中-重度界面性肝炎。

瘙癢等臨床癥狀也給部分患者造成了巨大困擾，需要積極識(shí)別和整體干預(yù)。初始治療可以選擇考來烯胺。利福平可以作為二線藥物，但應(yīng)警惕肝毒性等。其他藥物包括：加巴噴丁、納曲酮和舍曲林。SLC10A2抑制劑治療瘙癢的臨床試驗(yàn)正處于重要的關(guān)口時(shí)期，也可以嘗試用其治療早期瘙癢患者。苯扎貝特在膽汁淤積性瘙癢中的應(yīng)用也有報(bào)道[24-25]。干燥綜合征患者也可以從某些改善干眼和口干的治療中獲益。

乏力是慢性炎癥性疾病的常見癥狀，首先要排除可能的其他原因，如某些藥物、抑郁癥、貧血、甲狀腺疾病、睡眠障礙和社交孤立等。此外，適度鍛煉也可以緩解某些患者的乏力癥狀。難治性乏力不是肝移植的有效指征，因?yàn)橐浦埠蠓αΤ掷m(xù)存在。有學(xué)者[27]提出的乏力治療策略為：治療可治療的、緩解可緩解的、盡力克服和分散關(guān)注。

PBC并發(fā)癥的管理包括：預(yù)防靜脈曲張出血和降低骨質(zhì)疏松性骨折的風(fēng)險(xiǎn)。需要注意的是,PBC患者可能出現(xiàn)非肝硬化性門靜脈高壓，晚期、應(yīng)答不佳和男性患者也可能會(huì)有肝細(xì)胞癌的發(fā)生。

5 問題和展望

隨著對(duì)PBC認(rèn)識(shí)和診治水平的提高，對(duì)治療目標(biāo)也提出了更高的要求，甚至追求疾病的完全緩解。臨床研究應(yīng)致力于患者的早診早治，延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間，提高患者生活質(zhì)量。未來應(yīng)致力于開發(fā)疾病靶向藥物，也應(yīng)關(guān)注改善乏力和瘙癢等癥狀的新藥，以及可用于評(píng)估疾病進(jìn)展的非侵入性標(biāo)志物。最終，PBC治療模式可能由應(yīng)答不佳的逐步升級(jí)模式轉(zhuǎn)變?yōu)橐罁?jù)風(fēng)險(xiǎn)分層的精準(zhǔn)治療模式。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：王璐負(fù)責(zé)文獻(xiàn)查找、閱讀及文章撰寫；韓英負(fù)責(zé)文章修改。