年紀(jì)大了為啥不抗凍　丟失了先天淋巴細(xì)胞

秋天到了，我們可能都有過(guò)這樣的經(jīng)歷，當(dāng)年輕人還穿著短袖甚至短褲的時(shí)候，身邊的老年人有些已經(jīng)穿上了馬甲，甚至早早就穿上了毛衣毛褲。

近日，來(lái)自耶魯大學(xué)和加州大學(xué)舊金山分校的研究者們?cè)跈?quán)威期刊《Cell Metabolism》上發(fā)表了研究成果?？茖W(xué)研究表明，這些老年人不抗凍并不是因?yàn)樗麄儾唤】担且驗(yàn)樗麄冊(cè)谒ダ系倪^(guò)程中丟失了抗凍的細(xì)胞。

衰老會(huì)損害整合的免疫代謝反應(yīng)，這種反應(yīng)已進(jìn)化為在恒溫環(huán)境中維持核心體溫，以抵御寒冷應(yīng)激、感染和飲食限制。脂肪組織炎癥調(diào)節(jié)了產(chǎn)熱應(yīng)激反應(yīng)，但脂肪駐留的細(xì)胞如何引起老年人的產(chǎn)熱失敗尚不清楚。

研究者們定義了脂肪宿主免疫系統(tǒng)的改變，并確定2型先天淋巴細(xì)胞在衰老過(guò)程中丟失。通過(guò)補(bǔ)充IL-33將老齡小鼠的2型先天淋巴細(xì)胞數(shù)量恢復(fù)到成年小鼠的水平，但是未能使老齡小鼠免于代謝損傷和增加寒冷誘導(dǎo)的致死率。轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析顯示老年2型先天淋巴細(xì)胞存在固有缺陷，成年2型先天淋巴細(xì)胞的轉(zhuǎn)移足以保護(hù)老年小鼠抵御寒冷。因此，研究表明了衰老過(guò)程中脂肪2型先天淋巴細(xì)胞的功能缺陷導(dǎo)致了產(chǎn)熱性衰竭。

脂肪駐留免疫層在衰老過(guò)程中的變化

許多生理保護(hù)機(jī)制隨著年齡的增長(zhǎng)而下降，這導(dǎo)致了研究者們進(jìn)行假設(shè)，脂肪駐留免疫區(qū)在衰老過(guò)程中變得功能失調(diào)。

為了概括成年和老年小鼠中內(nèi)臟脂肪組織（VAT）駐留免疫區(qū)的特征，研究者們進(jìn)行了血管內(nèi)（Ⅳ）標(biāo)記以分離唯一的組織駐留細(xì)胞，然后進(jìn)行單細(xì)胞RNA測(cè)序。與之前的研究一致，研究者們發(fā)現(xiàn)除了巨噬細(xì)胞有所損失之外，其余的CD4和CD8 ab T細(xì)胞、B細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞都有所增加。研究還發(fā)現(xiàn)老年脂肪組織中NK和NKT細(xì)胞的嚴(yán)重?fù)p失。其中最顯著的變化是2型先天淋巴細(xì)胞幾乎完全喪失，研究通過(guò)流式細(xì)胞術(shù)驗(yàn)證了這一點(diǎn)。

研究者們對(duì)老齡化的過(guò)程當(dāng)中，內(nèi)臟脂肪組織（VAT）中2型先天淋巴細(xì)胞的丟失特別感興趣，因?yàn)樗鼈冊(cè)诖龠M(jìn)代謝健康和耐寒性方面起著重要作用，而這兩者在老齡化過(guò)程中都會(huì)受損。

2型先天淋巴細(xì)胞在生命早期出現(xiàn)，然后保留在各自的組織中。與這些數(shù)據(jù)一致，研究發(fā)現(xiàn)VAT ILC2s在整個(gè)生命周期中都保持組織駐留，2型先天淋巴細(xì)胞是IL-5的重要來(lái)源，因此是VAT中嗜酸性粒細(xì)胞的主要調(diào)節(jié)因子。與最近的一項(xiàng)研究一致，研究者們還發(fā)現(xiàn)，隨著年齡的增長(zhǎng)，雄性和雌性小鼠中的嗜酸性粒細(xì)胞都會(huì)減少。

IL-33是調(diào)節(jié)VAT中2型先天淋巴細(xì)胞的主要存活細(xì)胞因子。IL-33由年輕小鼠的PDGFRa+間充質(zhì)祖細(xì)胞以及血管周?chē)蛢?nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生。

但是，當(dāng)研究者們使用整個(gè)VAT基質(zhì)血管部分的scRNA序列檢測(cè)老年小鼠中哪些細(xì)胞類(lèi)型表達(dá)1133時(shí)，研究沒(méi)有檢測(cè)Pdgfra+簇中IL-33的表達(dá)，而是發(fā)現(xiàn)在老年小鼠中，幾乎所有IL-33的表達(dá)都局限于表達(dá)間皮細(xì)胞標(biāo)記物Msln的一簇細(xì)胞。

這些數(shù)據(jù)表明，脂肪組織中IL-33的細(xì)胞來(lái)源在衰老過(guò)程中發(fā)生了改變。

冷激發(fā)后，IL-33處理的老年小鼠的產(chǎn)熱反應(yīng)意外受損和死亡率增加，增加了老年2型先天淋巴細(xì)胞和可能的嗜酸性粒細(xì)胞擴(kuò)增是致病性的可能性。

研究者們?cè)谘芯恐邪l(fā)現(xiàn)了導(dǎo)致衰老脂肪組織中2型先天淋巴細(xì)胞的數(shù)量和功能喪失的細(xì)胞內(nèi)在和外在機(jī)制。雖然2型先天淋巴細(xì)胞在介導(dǎo)葡萄糖穩(wěn)態(tài)和誘導(dǎo)產(chǎn)熱方面有著重要作用，但是恢復(fù)舊的2型先天淋巴細(xì)胞不僅沒(méi)有改善老年小鼠的狀況，相反卻破壞了它的組織內(nèi)的環(huán)境平衡，對(duì)冷刺激的敏感性反而增加了。

研究者們表示，這項(xiàng)研究存在著局限性。盡管研究者們確認(rèn)雄性和雌性小鼠的所有表型，但老年小鼠可用性的限制阻止了所有分析在兩性中進(jìn)行。特別是過(guò)繼轉(zhuǎn)移實(shí)驗(yàn)和RNA-seq實(shí)驗(yàn)只能在雌性小鼠中進(jìn)行。同樣，研究無(wú)法獲得健康的老年人VAT，以測(cè)試小鼠和人類(lèi)是否具有相似的2型先天淋巴細(xì)胞丟失模式。

未來(lái)的研究致力于揭示負(fù)責(zé)細(xì)胞類(lèi)型，并測(cè)試需要如何長(zhǎng)期阻斷負(fù)責(zé)細(xì)胞因子，以確定2型先天淋巴細(xì)胞在發(fā)病過(guò)程中下降的完整機(jī)制衰老。最后，研究無(wú)法精確指出舊2型先天淋巴細(xì)胞在冷激期間導(dǎo)致致死的確切機(jī)制，未來(lái)需要轉(zhuǎn)錄組學(xué)以外的功能分析來(lái)揭示舊2型先天淋巴細(xì)胞的這種有害作用。 （綜合整理報(bào)道） （編輯/多洛米）