納米纖維素基血液接觸性材料研究進(jìn)展

張春亮 吳治宇 張 瑜 楊 培 王凱榮 周風(fēng)山 王小慧

（1.中國(guó)地質(zhì)大學(xué)（北京）材料科學(xué)與工程學(xué)院，北京，100083；2.國(guó)家納米科學(xué)中心，北京，100190；3.蘭州大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，甘肅蘭州，730000；4.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院，北京，100029；5.寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院，寧夏銀川，750004；6.蘭州大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)與分子生物學(xué)研究所，甘肅蘭州，730000；7.軍事科學(xué)院軍事醫(yī)學(xué)研究院衛(wèi)生勤務(wù)與血液研究所，北京，100850）

納米纖維素是一種可再生的、環(huán)境友好的天然材料，主要包括纖維素納米纖絲（Cellulose nanofibril，CNF）、纖維素納米晶體（Cellulose nanocrystal，CNC）和細(xì)菌纖維素（Bacterial cellulose,BC）[1-3]。納米纖維素在表面電荷、長(zhǎng)徑比、形狀和性能等方面顯示出了優(yōu)異的可調(diào)性，在紙基功能材料、生物醫(yī)用材料和電子材料等領(lǐng)域得到了廣泛的應(yīng)用[4-6]。

血液接觸性材料是一類重要的生物醫(yī)用材料，其在組織工程和藥物遞送領(lǐng)域具有重要的地位。血液接觸性材料主要包括抗凝血材料和促凝血材料。血液相容性是評(píng)估血液接觸性材料對(duì)血管內(nèi)血液形成血栓能力的重要指標(biāo)[7]，其調(diào)控由使用場(chǎng)景決定。血液透析回路管、血液透析膜、人工血管和人工心臟瓣膜等抗凝血材料必須具有優(yōu)異的血液相容性，能夠有效阻止血漿蛋白和血小板的吸附，不會(huì)激活凝血級(jí)聯(lián)發(fā)生[8]。止血材料和傷口敷料等促凝血材料必須具有差的血液相容性，能夠加速凝血的發(fā)生[9]。

納米纖維素材料具有高活性羥基、大長(zhǎng)徑比和高強(qiáng)度，可以通過物理改性或化學(xué)改性，調(diào)控其抗凝血性/促凝血性。納米纖維素在血液接觸性材料領(lǐng)域得到了廣泛的研究[10-11]，但目前對(duì)納米纖維素在抗凝血和促凝血的應(yīng)用進(jìn)行系統(tǒng)性總結(jié)的文獻(xiàn)相對(duì)較少。本文介紹了納米纖維素基血液接觸性材料制備及其應(yīng)用，并展望了未來的發(fā)展前景和面臨挑戰(zhàn)。

1 納米纖維素基抗凝血材料

納米纖維素基抗凝血材料主要通過化學(xué)改性和物理改性制備，可以有效降低血漿蛋白和血小板的吸附，阻止凝血級(jí)聯(lián)的激活，抑制血栓的形成。納米纖維素基抗凝血材料在血液透析、人工血管和心臟瓣膜領(lǐng)域得到了廣泛的應(yīng)用。

1.1 納米纖維素基抗凝血材料的制備

1.1.1 化學(xué)改性

納米纖維素基抗凝血材料的化學(xué)改性主要包括肝素化和磺酸化。肝素化改性是指通過共價(jià)鍵固定肝素到納米纖維素的表面（圖1（a））[12]。肝素可以與抗凝血酶III結(jié)合，活化抗凝血酶III，使凝血酶、Xa因子等蛋白酶失活，延長(zhǎng)凝血時(shí)間。1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽/N-羥基琥珀酰亞胺（EDC/NHS）是肝素化改性中最常用的酯化劑。肝素化改性的BC，其表面固定的肝素濃度可達(dá)48μg/cm，可以顯著地延長(zhǎng)血漿復(fù)鈣時(shí)間（大于1400 s），降低血小板吸附[13]。

磺酸化改性是指使用磺化劑將納米纖維素的活性羥基取代為硫酸酯基（—OSO3-）的過程。硫酸酯基可以賦予納米纖維素具有類似肝素的抗凝血性，有效地阻止凝血發(fā)生。常用的磺化劑包括亞硫酸鹽、硫酸和三氧化硫吡啶。通過亞硫酸鹽磺酸化制備的CNF的表面具有高的—OSO3-含量（500μmol/g）和低的ζ電位（-25 mV）（圖1（b））?；撬峄梢燥@著地降低納米纖維素的形成凝血酶-抗凝血酶復(fù)合物（Throm?bin antithrombin complex，TAT）的濃度，延長(zhǎng)激活部分凝血酶原時(shí)間（Activated partial thromboplastin time，APTT）和凝血酶時(shí)間（Thrombin time，TT）。相比于未磺酸化的CNF（TAT>10000μg/L），磺酸化的CNF在全血中的濃度為0.5～5.0 mg/mL時(shí)可以顯著地降低全血中凝血酶-抗凝血酶復(fù)合物的形成（TAT=2500μg/L），抑制血液補(bǔ)體激活[14]。通過硫酸磺酸化制備的CNC可達(dá)到與肝素相似的ζ電位（-37 mV）?；撬峄腃NC可以通過層層自組裝方式涂覆在纖維素基底上，阻止血漿蛋白的吸附，延長(zhǎng)凝血時(shí)間[15]。通過三氧化硫吡啶磺酸化制備的CNC表面的—電荷密度可達(dá)330 mmol/kg（圖1（c））。相比于正常血漿，當(dāng)血漿中磺酸化CNC濃度為50μg/mL時(shí)，血漿的激活凝血酶時(shí)間和凝血酶原時(shí)間從28 s和17 s分別延長(zhǎng)到200 s和75 s以上[16]。通過三氧化硫吡啶磺酸化改性的BC延長(zhǎng)了血漿的激活部分凝血酶原時(shí)間（APTT=42 s）和凝血酶時(shí)間（TT=25 s）。磺酸化的BC與羧甲基殼聚糖納米粒子和聚乙醇共混制備的靜電紡絲膜的APTT和TT分別為47～67 s和25～48 s，可以達(dá)到與肝素相接近的抗凝血能力（APTT=50 s和TT=33 s）[17]。

圖1 納米纖維素基抗凝血材料的制備Fig.1 Preparation of nanocellulose-based anticoagulant materials

不同的磺化劑對(duì)納米纖維素磺酸化有不同的影響。硫酸磺化法技術(shù)成熟，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定[15]，但是其反應(yīng)速度慢、耗酸量大和環(huán)境污染嚴(yán)重；三氧化硫吡啶磺酸化法速度快、環(huán)境污染小、成本低[16]，但是其反應(yīng)條件苛刻（濃度和用量需嚴(yán)格控制）；相比于硫酸和三氧化硫吡啶直接磺化，亞硫酸鹽磺化法屬于間接磺化，其制備工藝復(fù)雜，生產(chǎn)成本高[14]。

1.1.2 物理改性

納米纖維素基抗凝血材料的物理改性包括納米纖維素的結(jié)構(gòu)調(diào)控和添加其他親水性組分，可以調(diào)控其表面的粗糙度和親水性。表面粗糙度低可降低與血小板接觸面積，阻止血小板的吸附，提高抗凝血性能[13]；表面親水性高可以減少血漿蛋白展開/構(gòu)象變化，降低血小板和XII因子激活[18]。

納米纖維素通過接觸空氣成型或絲光化處理，可以提高堆積密度，降低其表面粗糙度。通過接觸空氣制備的BC管具有致密的結(jié)構(gòu)和低的內(nèi)表面粗糙度。相比于商業(yè)化的聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯管，接觸空氣制備的BC管能夠更好地抵抗血小板和白細(xì)胞的吸附，抑制血小板的激活，從而降低凝血酶-抗凝血酶復(fù)合物的形成[19]。絲光化可以提高BC晶須的直徑，使得BC管具有致密的結(jié)構(gòu)和較低的表面粗糙度。絲光化后的BC管具有較低的蛋白質(zhì)和血小板的吸附，可以作為小口徑人工血管使用[20]。

BC管與聚乙烯醇復(fù)合可以提高其親水性。與BC管相比，BC/聚乙烯醇復(fù)合管可更有效地阻止血小板的吸附和因子XII的激活，進(jìn)一步降低了血液補(bǔ)體系統(tǒng)的激活[18]。

1.2 納米纖維素基抗凝血材料的應(yīng)用

1.2.1 血液透析設(shè)備

血液透析是目前治療尿毒癥最有效的方法，可以有效地移除血液中毒素，降低毒素對(duì)尿毒癥病人臟器的不利影響。為保證病人的安全，理想的血液透析設(shè)備必須同時(shí)具有高效的過濾性能和優(yōu)異的抗凝血性能。血液透析設(shè)備最核心的組成部分是血液透析回路管和透析器中的血液透析膜。

納米纖維素基抗凝血材料可用于制備血液透析回路管和血液透析膜?；撬峄募{米纖維素可通過靜電作用涂覆在血液透析回路管內(nèi)表面（圖2（a））或者摻雜到血液透析回路管基體中，其可以提高血液透析回路管的抗凝血性，有利于其保持長(zhǎng)期通暢性[11,16]。納米纖維素/聚吡咯膜是一種典型的血液透析膜，其具有高的比表面積（80 m2/g）和優(yōu)異的交換容量（600～706μmol/g），可有效地移除低分子質(zhì)量毒素（草酸鹽提取能力523～610μmol/g）。納米纖維素/聚吡咯膜經(jīng)肝素化后，展示了優(yōu)異的抗凝血性能，其血小板吸附量從57%減少到20%，TAT從10670μg/L減少到220μg/L。肝素涂層對(duì)納米纖維素/聚吡咯膜的離子交換容量和低分子質(zhì)量毒素移除能力沒有顯著性影響[21]。肝素化改性使得納米纖維素/聚吡咯膜在血液透析中展現(xiàn)了更大的應(yīng)用潛力。

1.2.2 人工血管

人工血管常用于替換病變（如血栓和動(dòng)脈粥樣硬化）的動(dòng)脈，治療心血管疾病（腦梗、急性心肌梗死、肺栓塞和深靜脈血栓癥），實(shí)現(xiàn)血運(yùn)重建。

動(dòng)脈血管包括三層結(jié)構(gòu)，分別是內(nèi)膜、中膜和外膜。內(nèi)膜的內(nèi)皮細(xì)胞可分泌抗血栓分子和纖溶分子，起到調(diào)節(jié)血管張力、炎癥、脂質(zhì)和組織液內(nèi)穩(wěn)態(tài)以及抗血栓的作用[22]；中膜的平滑肌細(xì)胞、膠原蛋白和彈性蛋白賦予動(dòng)脈優(yōu)異的力學(xué)性能（高爆破壓、良好的順應(yīng)性、良好的延展性和非線性彈性）[23]；外膜的結(jié)締組織和成纖維細(xì)胞維持動(dòng)脈穩(wěn)態(tài)和增加動(dòng)脈剛性[24]。通過仿生設(shè)計(jì)制備的具有類似天然血管的結(jié)構(gòu)和機(jī)械性能的人工血管，可以有效地阻止血栓形成，實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期通暢性[8]。

BC通過管狀生物反應(yīng)器、應(yīng)力誘導(dǎo)膜卷曲和模壓方法可以制備BC基人工血管[25-26]。BC基人工血管可以很好的模擬天然血管三層結(jié)構(gòu)或者抗凝血的內(nèi)膜。具有形狀記憶和多層結(jié)構(gòu)的BC基人工血管進(jìn)行兔子頸動(dòng)脈置換后，通暢性可以保持3周，并且能夠很好的與宿主組織融合，支持宿主細(xì)胞活性增長(zhǎng)（圖2（b））[25]。絲光化的BC管具有更高的力學(xué)性能和更致密的內(nèi)表面，其在進(jìn)行鼠腹主動(dòng)脈移植后，通暢性長(zhǎng)達(dá)16周，支持新組織再生[20]。納米纖維素可以作為增強(qiáng)劑提高人工血管基材（如聚氨酯）的力學(xué)性能。納米纖維素復(fù)合材料基人工血管可以很好的模擬天然血管中膜的性質(zhì)，賦予人工血管優(yōu)異的力學(xué)性能。非織造納米纖維素墊與聚氨酯膜通過堆積和模壓成型方法構(gòu)建的納米纖維素/聚氨酯基人工血管具有好的彈性和大的斷裂伸長(zhǎng)率（800%～1200%），可以很好的與天然血管的順應(yīng)性匹配，有效降低血流擾動(dòng)，實(shí)現(xiàn)高的通暢性[27]。

1.2.3 人工心臟瓣膜

人工心臟瓣膜可以用于替代受損的心臟瓣膜，治療瓣膜性心臟?。ㄈ绨昴おM窄或回流）[28]。理想的人工心臟瓣膜既不會(huì)因生物降解而失效，也不會(huì)因疲勞誘導(dǎo)而失效，同時(shí)其表面不易形成動(dòng)脈粥樣硬化或斑塊。

非織造納米纖維素墊與聚氨酯膜通過堆積和模壓成型方法（壓力10000 kPa，溫度175℃和制備時(shí)間30～60 s）可以制備納米纖維素增強(qiáng)的聚氨酯心臟瓣膜。當(dāng)納米纖維素的固含量為5%時(shí)，納米纖維素增強(qiáng)的聚氨酯心臟瓣膜可以保持良好的生物耐久性、抗疲勞性和抗凝血性（圖2（c））。在加速疲勞測(cè)試中，納米纖維素增強(qiáng)的聚氨酯心臟瓣膜循環(huán)6.8×108次后仍具有很好的力學(xué)性能[27]，在人工心臟瓣膜領(lǐng)域顯示了巨大應(yīng)用前景。

圖2 納米纖維素基抗凝血材料的應(yīng)用Fig.2 Application of nanocellulose based anticoagulant materials

2 納米纖維素基促凝血材料

納米纖維素基促凝血材料主要通過物理改性制備，包括納米纖維素的結(jié)構(gòu)調(diào)控和添加其他促凝血組分。納米纖維素基促凝血材料可以通過被動(dòng)止血機(jī)制（促進(jìn)纖維蛋白原、紅細(xì)胞和血小板吸附和聚集引起凝血）和主動(dòng)止血機(jī)制（凝血酶作用引起凝血）快速作用于出血部位，縮短止血時(shí)間和降低出血量。納米纖維素基促凝血材料在止血材料和傷口敷料領(lǐng)域得到了廣泛的應(yīng)用。

2.1 納米纖維素基促凝血材料的制備

2.1.1 結(jié)構(gòu)調(diào)控

納米纖維素基促凝血材料的結(jié)構(gòu)調(diào)控主要包括：改變形貌，提高長(zhǎng)徑比，增大比表面積和增加表面負(fù)電荷。

CNC的形貌影響血漿凝固時(shí)間。通過硫酸水解和乙酸/磷鎢酸溶解可以分別制備棒狀CNC和圓盤狀的CNC。相比于圓盤狀的CNC，當(dāng)棒狀CNC在全血中濃度為0.83 mg/mL時(shí)，棒狀CNC降低了血漿復(fù)鈣時(shí)間（224 s），具有促凝血性質(zhì)[29]。

CNF的長(zhǎng)徑比和比表面積顯著影響其對(duì)血漿蛋白和血小板的吸附。通過控制球磨時(shí)間可以制備具有不同長(zhǎng)徑比和比表面積的CNF。當(dāng)球磨90 min時(shí)，CNF的長(zhǎng)徑比和比表面積分別為166和17 m2/g，其可以將全血凝固時(shí)間、貧血小板血液凝固時(shí)間和肝素抗凝血液的凝固時(shí)間分別縮短68%、80%和54%。相比于氧化再生纖維素止血?jiǎng)?，CNF具有更好的止血性能[30]，這是由于CNF形成的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)能夠捕捉血小板，促進(jìn)纖維素蛋白吸附，引起內(nèi)源性凝血途徑激活。

納米纖維素表面的負(fù)電荷，特別是羧基，有利于迅速地吸附纖維蛋白原和受損的紅細(xì)胞并激活血小板，同時(shí)羧基對(duì)受損紅細(xì)胞中的鐵原子具有較強(qiáng)的絡(luò)合能力，導(dǎo)致血細(xì)胞或血小板的非特異性聚集，并促進(jìn)血凝塊的生成。TEMPO氧化可以在CNF表面引入羧基，制得羧基化的CNF（cCNF）。cCNF和海藻酸鈉在Ca2+交聯(lián)下制得的CNF/海藻酸復(fù)合泡沫，具有高的孔隙率（大于85%）和高的溶脹性（1399%），可以提高對(duì)紅細(xì)胞和血小板的吸附，具有優(yōu)異的止血性能[31]。

2.1.2 添加促凝血組分

納米纖維素與其他促凝血組分構(gòu)建的納米纖維素基促凝血材料不僅保留了促凝血組分的生物活性，而且其多孔結(jié)構(gòu)可快速吸收血液中水分，加速止血（表1）。添加的促凝血組分包括大鯢皮膚分泌物（SSAD）[32]、明膠（G）[33]、殼聚糖[34]、膠原蛋白[35]、多巴胺（PDA）[36]、血小板裂解液（PL）[37]、蠶絲蛋白（SF）和凝血酶（Th）[38]。

表1 納米纖維素基促凝血材料的制備和性能Table 1 Preparation and properties of nanocellulose based procoagulant materials

羧基化的CNF可以通過離子鍵和氫鍵與SSAD@CNC交聯(lián)形成SSAD@CNC/CNF海綿。SSAD@CNC賦予SSAD@CNC/CNF海綿大的孔徑尺寸和粗糙的孔壁，可以迅速吸收血液，濃縮紅細(xì)胞、血小板和凝血因子，加速止血。相比于纖維素海綿和明膠海綿，SSAD@CNC/CNF海綿在非壓縮性出血?jiǎng)游锬Ｐ椭斜憩F(xiàn)出更加優(yōu)異的止血性能[32]。胺化的Ag顆粒、明膠（G）和羧基化的CNF可以通過靜電作用制備CNF/明膠/Ag水凝膠。明膠和胺化的Ag顆粒增加了CNF/G/Ag水凝膠對(duì)帶負(fù)電荷殘基的紅細(xì)胞和血小板的吸附，促進(jìn)了凝血酶-抗凝血酶復(fù)合物的生成，具有很強(qiáng)的止血效果[33]。羧基化的CNF（cCNF）與殼聚糖發(fā)生酰胺縮合反應(yīng)得到高強(qiáng)度的CNF/殼聚糖氣凝膠。CNF/殼聚糖氣凝膠具有相互連通的孔結(jié)構(gòu)和高的水吸收能力，能迅速地吸收血液中的水分，同時(shí)殼聚糖的正電荷可與紅細(xì)胞表面的負(fù)電荷反應(yīng)，進(jìn)一步加速了紅細(xì)胞黏附，從而使血液凝固[39]。cCNF和SF可以通過冷凍干燥-EDC/NHS交聯(lián)制得cCNF/SF海綿。cCNF/SF海綿與Th交聯(lián)進(jìn)一步制得cCNF/SF/Th海綿。相比于cCNF/SF海綿，cCNF/SF/Th海綿中的Th通過主動(dòng)止血方式，激活了凝血途徑，進(jìn)一步促進(jìn)了血小板活化，提高了止血性能[38]。

醛基化的CNC（aCNC）與PL通過冷凍凝膠化可以制備aCNC/PL冷凍凝膠。aCNC/PL冷凍凝膠中的PL可以激活血小板，誘導(dǎo)紅細(xì)胞和血小板迅速地黏附和凝聚。相比于商業(yè)化明膠海綿，aCNC/PL冷凍凝膠具有很好的強(qiáng)度和優(yōu)異的彈性，可以更加快速地吸收血液[37]。

PDA改性的羧基化的BC（cBC-PDA）、多巴胺包覆的蒙脫土（PDA-MMT）和Ag顆粒通過冷凍干燥可以制備cBC-PDA/PDA-MMT/Ag海綿。cBC-PDA/PDAMMT/Ag海綿中的多巴胺含有大量酚羥基，可以增加與血漿纖維連接蛋白的相互作用，促進(jìn)紅細(xì)胞和血小板的吸附，誘導(dǎo)紅細(xì)胞聚集、血小板活化和凝塊形成[36]。

2.2 納米纖維素基促凝血材料的應(yīng)用

2.2.1 止血材料

止血材料可以迅速有效地控制傷口部位的出血。理想的止血材料應(yīng)具有快速的止血能力、良好的生物相容性和優(yōu)異的力學(xué)穩(wěn)定性[40]。對(duì)于不可壓縮性創(chuàng)傷，止血材料還必須具有可注射性和快速的形狀恢復(fù)性[32,41]。在止血材料領(lǐng)域，納米纖維素基促凝血材料的形式主要是海綿和水凝膠，利用其多孔結(jié)構(gòu)和活性組分實(shí)現(xiàn)快速止血（表2）。

CNF/殼聚糖（CS）（CNF/CS）海綿具有優(yōu)異的親水-疏水Janus性、良好的柔韌性、優(yōu)異的形狀記憶性和良好的細(xì)胞相容性。具有Janus性的CNF/CS海綿的親水層有利于吸收血液中水分、促進(jìn)血小板聚集和激活血液補(bǔ)體系統(tǒng)，其疏水層有利于防止血液滲透。在兔肝損傷模型中，相比于只有親水性的CNF/CS海綿和商用化的紗布，具有Janus性的CNF/CS海綿具有更快的止血時(shí)間（83 s）和更低的血液損失量（0.60 g）[42]。負(fù)載了Th的cCNF/SF/Th海綿能夠顯著地降低鼠肝的血液損失量（0.60 g），可以達(dá)到與含有凝血酶商品止血?jiǎng)‵loseal）相同的止血性能[38]。

cCNC/海藻酸（SA）（cCNC/SA）海綿具有較高的孔隙率、優(yōu)異的拉伸強(qiáng)度和良好的細(xì)胞相容性，有利于吸收大量的血液，提高對(duì)血小板和紅細(xì)胞的吸附能力，比商用化的紗布顯示出更加快速地止血效果（表2）。當(dāng)cCNC添加量為30%時(shí)，cCNC-30/SA海綿對(duì)兔子肝的止血時(shí)間和血液損失量分別為76 s和0.54 g[31]。醛基化的CNC/血小板裂解物（PL）（aCNC/PL）冷凍凝膠具有多孔的結(jié)構(gòu)、良好的機(jī)械強(qiáng)度、快速的壓縮回彈性和優(yōu)異的生物相容性。當(dāng)aCNC添加量為0.6%時(shí)，aCNC-0.6/PL冷凍凝膠比商用化的明膠泡沫具有更好的止血性能（表2），其止血時(shí)間和血液損失量分別為85 s和0.54 g[37]。

表2 納米纖維素基促凝血材料和商用化材料的止血性能比較Table 2 Comparison of hemostatic properties between nanocellulose based procoagulant materials and commercial materials

cBC-PDA/PDA-MMT/Ag海綿具有優(yōu)異的柔韌性和良好的生物降解性。在鼠肝損傷模型中，cBCPDA/PDA-MMT/Ag海綿對(duì)鼠肝的止血時(shí)間和血液損失量分別降低到32 s和0.11 g，可以用于不可壓縮性創(chuàng)傷的止血[36]。

2.2.2 傷口敷料

傷口敷料作為一種暫時(shí)性皮膚替代物，可以用于治療皮膚損傷或灼傷。理想的傷口敷料不僅應(yīng)具有快速的止血性能，還應(yīng)該具有優(yōu)異的抗菌性能，可以有效降低傷口的炎癥反應(yīng)，促進(jìn)傷口愈合[10]。

納米纖維素基促凝血材料通過引入抗菌材料和醛基化改性，可以實(shí)現(xiàn)優(yōu)異的抗菌性能[33,35,43]。天然抗生素指甲花醌具有抗炎和抗氧化作用。通過氫鍵相互作用，指甲花醌可以負(fù)載到cCNF/CS海綿上（圖3（a））。負(fù)載指甲花醌的cCNF/CS（L-cCNF/CS）海綿能夠?qū)崿F(xiàn)指甲花醌持續(xù)釋放，提高傷口部位抗菌活性。相比于商業(yè)化的殼聚糖傷口敷料，L-cCNF/CS海綿能夠上調(diào)傷口愈合相關(guān)基因表達(dá)以及纖維連接蛋白和彈性蛋白的蛋白表達(dá)，加速傷口愈合，促進(jìn)皮膚重塑[44]。通過靜電紡絲/戊二醛交聯(lián)的方法，普魯蘭多糖-ZnO（Pul-ZnO）納米纖維可以修飾到氨烷基硅烷-g-BC（A-g-BC）（圖3（b））。A-g-BC/Pul-ZnO敷料能夠持續(xù)釋放ZnO顆粒抗菌，減少傷口部位炎癥。相比于BC，A-g-BC/Pul-ZnO敷料可以促進(jìn)傷口愈合、再上皮化和膠原蛋白合成，并具有更快的凝血效果[45]。高碘酸鈉能夠氧化CNF葡萄糖環(huán)的中C2-C3鍵，形成2,3-二醛基結(jié)構(gòu)（圖3（c））。醛基化的CNF敷料不僅具有很好的止血能力，同時(shí)顯示了優(yōu)異的抗菌性能，可以加速傷口愈合，促進(jìn)血管和再上皮化的形成[43]。

圖3 納米纖維素基傷口敷料的制備Fig.3 Preparation of nanocellulose-based wound dressing

納米纖維素基傷口敷料具有良好的抗菌活性，其作為一種功能性傷口愈合替代品具有很大的發(fā)展空間。

3 結(jié)語(yǔ)與展望

納米纖維素具有良好的親水性、出色的力學(xué)性能和優(yōu)異的生物相容性，其在血液接觸性材料領(lǐng)域受到了廣泛的關(guān)注。納米纖維素基抗凝血材料主要通過對(duì)納米纖維素的肝素化和磺酸化來實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期抗凝血性，可以用于表面涂覆和填料，提高血液接觸性材料的抗凝血性；納米纖維素基促凝血材料主要通過對(duì)納米纖維素的結(jié)構(gòu)調(diào)控和添加促凝血組分來實(shí)現(xiàn)高促凝性，其可以用于不可壓縮性創(chuàng)傷的快速止血。雖然納米纖維素基血液接觸性材料獲得了廣泛的發(fā)展，但是仍然存在一些亟待解決的問題。

（1）納米纖維素基抗凝血材料的功能化改性?，F(xiàn)有的納米纖維素基抗凝血材料改性方法主要是通過肝素化和磺酸化，達(dá)到抑制凝血酶作用，因此需要探索更多的改性方法，如引入纖溶分子、抗血小板吸附分子和抗凝血酶分子等，可以進(jìn)一步增強(qiáng)納米纖維素基抗凝血材料對(duì)其他凝血途徑的抑制，提高抗凝血性質(zhì)。

（2）納米纖維素基促凝血材料在特定場(chǎng)景下的應(yīng)用。對(duì)于不可壓縮性創(chuàng)傷，需要繼續(xù)探索納米纖維素基促凝血材料在快速止血的同時(shí)如何促進(jìn)傷口快速愈合；對(duì)于自身凝血功能障礙的患者，需要繼續(xù)研究納米纖維素基促凝血材料如何結(jié)合被動(dòng)止血和主動(dòng)止血實(shí)現(xiàn)高效快速止血。

（3）納米纖維素基促凝血材料的產(chǎn)品形態(tài)。纖維素基功能材料的優(yōu)勢(shì)可以通過濕部成形、流延或真空抽濾-熱壓等方式得到纖維素紙基材料，便于大規(guī)模應(yīng)用。納米纖維素基促凝血材料，特別是止血材料，目前主要是海綿和凝膠形態(tài)，探索采用濕法造紙工藝或后涂布工藝生產(chǎn)止血產(chǎn)品，將會(huì)大范圍的拓展這一類材料的應(yīng)用。