外泌體在組織修復(fù)及抗瘢痕治療中的研究進(jìn)展

史敏 畢芳芳 張明雨 陳煒熒 丁欣強(qiáng)

[關(guān)鍵詞]外泌體;瘢痕;創(chuàng)面修復(fù);成纖維細(xì)胞;細(xì)胞外基質(zhì)

[中圖分類號]R619+.6? ? [文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A? ? [文章編號]1008-6455（2021）11-0179-04

Advance in Research on Exosomes in Tissue Repair and Anti-scarring Treating

SHI Min1，BI Fang-fang1，ZHANG Ming-yu1，CHEN Wei-ying1，DING Xin-qiang2

（1.Xian Peihua University，Xian 710125，Shaanxi，China; 2.Department of Dermatology， Xi'an Children's Hospital，Xian 710003，Shaanxi，China）

Abstract： It is always the focus of treatment in dermatology and plastic surgery， such as promoting skin wound healing and reducing scar formation. In recent years， it was found that exosomes （EXOs）， as a communication tool between cells， participate in paracrine functions， and have been found to play an important role in a variety of pathophysiological processes and disease processes， and have gradually become the field of tumor immunity and research hotspots in the field of regenerative medicine. Exosomes can promote wound healing，inhibit scar formation by inhibiting early inflammation，promoting angiogenesis and cell proliferation， and regulating collagen remodeling， thereby providing a new method of promoting healing for skin wound. Exosomes have broad application prospects in wound healing and anti-scarring effects， and they are expected to open up innovative ways for wound healing and anti-scar treatment.

Key words： exosome; hypertrophic scar; wound repair; fibroblast; extra cellular matrix

伴隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展，自體干細(xì)胞移植因免疫反應(yīng)小且不涉及倫理問題，已廣泛用于臨床多種疾病的治療。然而，干細(xì)胞在創(chuàng)傷愈合和組織修復(fù)中的作用與其分化能力無關(guān)，主要的機(jī)制是旁分泌作用，而旁分泌則是通過外泌體（Exosomes，EXOs）實(shí)現(xiàn)的[1]。外泌體是細(xì)胞分泌的一種雙分子層微囊泡，包含了蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、多糖及RNA等物質(zhì)，可通過細(xì)胞間信號傳遞參與旁分泌作用，在多個領(lǐng)域發(fā)揮其生物活性，尤其在腫瘤免疫及再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究中備受關(guān)注[2]。本文就外泌體的形成、作用機(jī)制、在組織再生修復(fù)及抗瘢痕方面的作用及未來研究方向進(jìn)行回顧。

1? 概述

1.1 外泌體的發(fā)現(xiàn)及其形態(tài)學(xué)特征：外泌體為脂質(zhì)雙分子層微囊泡，在電鏡下負(fù)染呈“盤樣”“杯狀”或“茶托狀”，納米顆粒跟蹤分析儀顯示其粒徑為30～150nm，密度為1.09～1.18g/ml，于1997年被命名為exosome。早在1983年，外泌體首次被發(fā)現(xiàn)于綿羊網(wǎng)織紅細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)之初人們認(rèn)為它只是細(xì)胞代謝中的一種廢棄物，并未引起重視。直到20世紀(jì)90年代，人們才發(fā)現(xiàn)外泌體膜可攜帶Ⅰ型和Ⅱ型主要組織相容性復(fù)合體（MHC）抗原提呈分子，并參與淋巴細(xì)胞免疫。21世紀(jì)初研究發(fā)現(xiàn)，外泌體中的RNA可介導(dǎo)細(xì)胞間的遺傳物質(zhì)交換并翻譯產(chǎn)生蛋白質(zhì)，人們才逐漸意識到外泌體功能的重要性。近來發(fā)現(xiàn)，外泌體是一種特異性的亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)，幾乎可由所有種類的細(xì)胞分泌，普遍存在于生物體各種細(xì)胞液及體液中，膜表面標(biāo)記物有四跨膜蛋白（如：CD9、CD81、CD63等）和熱休克蛋白（Heat shock protein，HSP）90、HSP70等，囊泡內(nèi)富含蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、核酸、多糖等生物活性分子，是細(xì)胞間通信的重要工具，在疾病發(fā)展過程中起重要作用，這些發(fā)現(xiàn)激發(fā)了人們對外泌體的研究熱情。

1.2 外泌體的形成機(jī)制：外泌體的重要功能與其形成機(jī)制密切相關(guān)，其機(jī)制雖不明確，但現(xiàn)有研究認(rèn)為其形成的過程大同小異[3]。首先，細(xì)胞膜或內(nèi)質(zhì)網(wǎng)系統(tǒng)以向內(nèi)出芽的方式通過核內(nèi)分選系統(tǒng)復(fù)合物形成早期核內(nèi)體（Early endosomes），并逐漸演變?yōu)橥砥诤藘?nèi)體（Late endosome）。在miRNA、HSP及生長因子等物質(zhì)進(jìn)入后，分選“貨物”后，晚期核內(nèi)體逐漸演變成多囊泡體（Multi-vesicular bodys，MVBs）。部分多囊泡體小泡與溶酶體融合后裂解成微粒，其余多囊泡體將會在Rab27、Snare蛋白的幫助下與質(zhì)膜融合（此過程稱為向外出芽）成微泡，最終將其釋放到胞外，形成外泌體。釋放的外泌體進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，被帶到其他器官或組織，作用于靶細(xì)胞，發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)[4]。不同來源的外泌體會通過三種機(jī)制作用于受體細(xì)胞：①外泌體進(jìn)入受體細(xì)胞后，將“貨物”釋放入胞質(zhì)重新形成多泡體;②將“貨物”釋放入胞質(zhì)，但自身與胞膜融合;③外泌體膜上的配體與靶細(xì)胞膜上受體結(jié)合，兼有信號傳導(dǎo)作用和內(nèi)吞作用，將“貨物”運(yùn)入胞內(nèi)。

1.3 外泌體的成分：外泌體成分與其來源的母細(xì)胞有關(guān)或類似，但整體較保守，通常含以下物質(zhì)：①蛋白質(zhì)：是外泌體的重要成分，包括膜聯(lián)蛋白和脂筏蛋白，可以運(yùn)輸和融合重要的蛋白質(zhì)，如：參與細(xì)胞靶向的四跨膜蛋白、免疫相關(guān)的MHC類分子及HSP等;②脂質(zhì)：主要包括神經(jīng)酰胺、膽固醇、磷脂酰絲氨酸和鞘磷脂等;③核酸：RNA主要包括mRNA、miRNA和Lnc RNA等，此外還有腫瘤細(xì)胞釋放的單鏈DNA、cDNA和轉(zhuǎn)座因子等;④多糖：主要是甘露糖。截至目前，發(fā)現(xiàn)外泌體有9 769種蛋白質(zhì)、3 408種RNA、2 838種miRNA及1 116種脂類物質(zhì)[5]。這些分子與外泌體的生物學(xué)功能密不可分，并可作為疾病的生物標(biāo)志物。

2? 外泌體在組織修復(fù)中的作用機(jī)制

2013年，美國科學(xué)家Rothman、Schekmam和德國科學(xué)家Sudhof因細(xì)胞內(nèi)部囊泡（外泌體等）合成運(yùn)輸調(diào)控機(jī)制的重要發(fā)現(xiàn)而獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎，讓以往被人們忽視的外泌體重新進(jìn)入研究者的視線，推進(jìn)了對外泌體成分、作用及各個領(lǐng)域的研究，人們發(fā)現(xiàn)了外泌體在免疫中抗原提呈、腫瘤的生長和侵襲、組織再生與修復(fù)等領(lǐng)域發(fā)揮著重要作用[6]。有研究表明[7]，外泌體參與心、肺、凝血、神經(jīng)、皮膚等器官組織損傷的修復(fù)過程，并在其中起到了關(guān)鍵作用。間充質(zhì)干細(xì)胞（Mesenchymal stem cells，MSCs）是外泌體分泌能力最強(qiáng)的細(xì)胞，分泌的外泌體含有大量營養(yǎng)因子、黏附分子、信號分子、相關(guān)抗原及miRNA等，以內(nèi)分泌或旁分泌的方式促進(jìn)組織修復(fù)[8]。已經(jīng)證實(shí)，MSCs-EXOs含iPS誘導(dǎo)的各類干細(xì)胞，其包裹的miR31、miR125a作為刺激信號，可促進(jìn)模型動物的創(chuàng)面愈合，這些功能與外泌體促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移和血管生成有關(guān)[9]。在皮膚創(chuàng)面治療方面，MSCs-EXOs可治療大鼠皮膚深Ⅱ度燒傷，創(chuàng)面愈合率顯著提高，可能與AKT和wnt4/β-catenin通路激活促進(jìn)創(chuàng)面修復(fù)有關(guān)。還有文獻(xiàn)報道[10]，脂肪MSCs-EXOs包裹的通過影響軸突再生以及NF、GAP-43和GFAP表達(dá)，顯著促進(jìn)脊髓損傷模型動物神經(jīng)功能的恢復(fù)，從而為神經(jīng)損傷治療開拓了新途徑。近年來，人們對外泌體在心血管疾病方面的研究也逐漸深入。有文獻(xiàn)報道[11]，在心梗造模成功小鼠的梗死心肌邊緣注射外泌體后，病理切片顯示梗死區(qū)邊緣可見新生毛細(xì)血管和增殖的心肌細(xì)胞，且4周后小鼠的心臟超聲、心梗面積及運(yùn)動能力等指標(biāo)得以改善，增強(qiáng)了心梗的治療效果。倫敦大學(xué)的研究者也證實(shí)[12]，經(jīng)尾靜脈注射血漿外泌體，心梗模型大鼠的心肌梗死面積從48%降至25%，心肌功能顯著改善。此外，在骨組織修復(fù)方面，給骨軟骨缺損大鼠模型關(guān)節(jié)腔注射人胚胎誘導(dǎo)的MSCs-EXOs，12周后缺損處規(guī)則的新生透明軟骨幾乎完整覆蓋，且再生的軟骨與周圍組織結(jié)合良好[13]。綜上所述，外泌體能夠在多種疾病模型中發(fā)揮積極的治療作用，因此有望成為治療組織損傷、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、心血管疾病、骨損傷修復(fù)等領(lǐng)域的新治療方法。

3? 外泌體與瘢痕抑制的研究

創(chuàng)傷愈合后形成的瘢痕是皮膚科及整形外科面臨的棘手問題。瘢痕的本質(zhì)為組織慢性纖維化，病理表現(xiàn)為成纖維細(xì)胞（Fibroblast，F(xiàn)B）激活后的異常增殖和細(xì)胞外基質(zhì)（Extracelluar matrix，ECM）過度沉積[14]。近年來研究發(fā)現(xiàn)，外泌體中含有的生物分子可與ECM相互作用，成為細(xì)胞和細(xì)胞因子間進(jìn)行信息傳遞的重要媒介，從而參與組織纖維化的形成與調(diào)控。已有更多的研究證實(shí)，外泌體能夠參與調(diào)控心肌、肝臟、肺臟纖維化疾病進(jìn)程[15-17]。也有研究表明，外泌體在創(chuàng)傷修復(fù)中也存在相應(yīng)的調(diào)節(jié)作用，可能通過炎癥反應(yīng)、激活成纖維細(xì)胞、促進(jìn)血管再生等途徑參與損傷修復(fù)，調(diào)控纖維化進(jìn)程，從而抑制瘢痕形成[1]。創(chuàng)傷愈合轉(zhuǎn)變?yōu)轳：劢M織是一個復(fù)雜的過程，主要有炎癥期、增殖期、重塑期三個階段，已有研究表明外泌體能夠在創(chuàng)傷修復(fù)的各階段發(fā)揮作用，全面參與傷口愈合過程并調(diào)控瘢痕形成。

3.1 調(diào)控炎癥反應(yīng)：炎癥期（創(chuàng)傷后2～3d），以損傷處白細(xì)胞大量浸潤為主要特征，聚集的白細(xì)胞和肥大細(xì)胞釋放組胺、酶和白三烯等活性物質(zhì)，引起傷口及周圍組織發(fā)生炎性反應(yīng)。良好的炎性反應(yīng)是機(jī)體應(yīng)對有害刺激發(fā)生的防御性反應(yīng)，能夠?yàn)閯?chuàng)面清除病原體及傷口的愈合形成良好的保障，但過度的炎性反應(yīng)會延緩創(chuàng)傷修復(fù)，導(dǎo)致瘢痕形成。有研究表明，MSCs-EXOs參與了創(chuàng)面愈合的三個階段，尤其在慢性炎癥中MSCs-EXOs能夠有效控制炎性反應(yīng)，促使創(chuàng)面快速進(jìn)入增殖期，以減少感染發(fā)生率[18]。MSCs-EXOs通過激活絲裂原活化蛋白激酶（Mitogen-activated protein kinase，MAPK）傳導(dǎo)通路，減少炎性因子IL-1β、IL-6和TNF-α分泌，以減輕過度的炎性反應(yīng)造成的二次損傷[19]。人MSCs具有抗菌活性，能夠有效降低細(xì)菌感染[20]。此外，MSCs-EXOs包裹的miRNA-let-7b，可激活STAT3/AKT及抑制TLR4/NF-κB通路，促進(jìn)巨噬細(xì)胞極化，并抑制其在損傷部位的浸潤，繼而控制炎性反應(yīng)，減少皮膚瘢痕的形成[21]。

3.2 促進(jìn)細(xì)胞增殖：增殖期（創(chuàng)傷的第3～14天左右），此期肉芽組織增生旺盛，表現(xiàn)為內(nèi)皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞增殖、遷移、分化，細(xì)胞外基質(zhì)的合成沉積及新血管的生成。然而，因創(chuàng)面局部組織缺血缺氧導(dǎo)致成纖維細(xì)胞的增殖與遷移能力受損，則會使創(chuàng)面愈合時間延長，促進(jìn)瘢痕形成。增殖環(huán)節(jié)已證明，外泌體，如：臍血MSCs-EXOs[22]、滑膜MSCs-EXOs[23]等，可通過激活蛋白激酶b（AKT）和細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶（ERK）通路，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖[24]，并通過HSP70和HSP90促進(jìn)成纖維細(xì)胞向傷口部位遷移及毛細(xì)血管生成，促進(jìn)組織修復(fù)，減少瘢痕形成。在皮膚缺損小鼠模型中，外泌體包裹的miR-21、miR-23a、miR-125b和miR-145抑制TGF-β2/SMAD2通路，進(jìn)而抑制成纖維細(xì)胞增殖，阻止了瘢痕的形成[25]。美國肯塔基大學(xué)的科學(xué)家也發(fā)現(xiàn)，MSCs-EXOs攜帶的miR-206，通過抑制成纖維細(xì)胞合成膠原所需的重要調(diào)節(jié)劑Rrbp1，可有效阻止細(xì)胞外基質(zhì)過度沉積，從而抑制瘢痕形成。此外，MSCs釋放血管內(nèi)皮生長因子、促血管生成因子和血管生成素–1等外泌體，不僅可促進(jìn)血管生成，還通過減少纖維化來改善瘢痕形成[26]。

3.3 調(diào)控膠原重塑，減少瘢痕形成：在重塑階段，肉芽組織逐漸成熟，細(xì)胞外基質(zhì)中有序交聯(lián)的膠原蛋白（Collagen，COL）取代雜亂無章的膠原蛋白。de Jong等[27]報道，在2%低氧條件下，人血管內(nèi)皮細(xì)胞外泌體中賴氨酰氧化酶樣–2的表達(dá)可增加2倍，從而加強(qiáng)賴氨酸氧化酶和膠原交聯(lián)活性，促進(jìn)傷口愈合并改善組織纖維化。Zhao等研究發(fā)現(xiàn)[28]，在大鼠創(chuàng)面模型中，高濃度的人羊膜上皮細(xì)胞（Human amniotic epithelial cells，hAECs）hAECs-EXOs可下調(diào)細(xì)胞外基質(zhì)中COL-Ⅰ、Ⅲ型的表達(dá)，調(diào)整TGF-β3/TGF-β1的比例和MMP3/TIMP1的比例[29]，促進(jìn)COL-Ⅰ、Ⅲ上調(diào)及細(xì)胞外基質(zhì)重建[30]。此外，MSCs-EXOs攜帶的miRNA，如：miR-21、miR-23a和miR-145，可通過抑制TGF來防止瘢痕形成[25]。

4? 小結(jié)

外泌體來源廣泛，其微小脂質(zhì)雙分子層囊泡內(nèi)富含多種生物活性分子，在細(xì)胞間的信息交流中發(fā)揮著重要作用。外泌體包裹的蛋白質(zhì)、DNA、mRNA及miRNA等活性因子，參與細(xì)胞存活與凋亡、傳遞免疫調(diào)節(jié)信號、調(diào)控炎癥反應(yīng)與組織纖維化等功能。外泌體在組織修復(fù)與再生領(lǐng)域中具有廣闊的應(yīng)用前景，可促進(jìn)血管新生、優(yōu)化成纖維細(xì)胞性能、調(diào)控細(xì)胞外基質(zhì)沉積及膠原重塑，加速皮膚創(chuàng)面修復(fù)，減少瘢痕形成，因此，外泌體對復(fù)雜瘢痕的治療具有良好的前景。

盡管目前已證明外泌體在創(chuàng)傷愈合及抗瘢痕的研究中具有積極效果，但仍主要停留在實(shí)驗(yàn)研究階段，就其信息傳遞的效應(yīng)成分尚不完全清楚，且當(dāng)前外泌體的獲取量小、純度低，這些問題都限制了外泌體在臨床中的應(yīng)用。然而，隨著研究技術(shù)的不斷革新，利用微載體或中空纖維生物反應(yīng)器等技術(shù)能夠提高外泌體生產(chǎn)，可為其臨床應(yīng)用帶來新希望。但在臨床應(yīng)用之前，希望進(jìn)一步了解外泌體在促進(jìn)創(chuàng)面修復(fù)及抗瘢痕治療中的作用機(jī)制、生物學(xué)效應(yīng)，同時提升外泌體的純化和鑒定方法，為臨床促創(chuàng)面愈合及防止瘢痕形成的治療開辟新路徑。

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[收稿日期]2021-03-20

本文引用格式：史敏，畢芳芳，張明雨，等.外泌體在組織修復(fù)及抗瘢痕治療中的研究進(jìn)展[J].中國美容醫(yī)學(xué)，2021，30（11）：179-182.