止癢靈坐浴對濕熱下注型LSIL伴HR-HPV感染患者陰道微生態(tài)及HR-HPV轉(zhuǎn)歸的影響

謝麗芬* 黃健妹

（泉州市中醫(yī)院中醫(yī)婦科，福建 泉州 362000）

宮頸癌是女性常見的惡性腫瘤之一。持續(xù)性高危型人乳頭狀瘤病毒（high risk human papillomavirus，HR-HPV）感染是導(dǎo)致宮頸癌前病變及宮頸癌變的主要因素。近年來，國內(nèi)外諸多學(xué)者關(guān)注陰道微生態(tài)與持續(xù)性HR-HPV感染及宮頸病變的相關(guān)性。陰道微生態(tài)的改變與持續(xù)性HR-HPV感染密切相關(guān)。有研究表明，改善陰道微生態(tài)的環(huán)境，可能有助于降低持續(xù)性HR-HPV感染的發(fā)生率[1]。筆者所在醫(yī)院中醫(yī)婦科在臨床上運(yùn)用中藥止癢靈制劑治療婦科帶下病的過程中，發(fā)現(xiàn)臨床上辨證使用止癢靈制劑可明顯緩解患者的帶下病癥狀，并有助于改善患者的陰道微生態(tài)環(huán)境。鑒于此，本研究運(yùn)用止癢靈坐浴輔助治療子宮頸低級別鱗狀上皮內(nèi)瘤變（low-grade squamous intraepithelial lesion，LSIL）伴HR-HPV感染患者，觀察治療前后患者陰道微生態(tài)的改變、臨床中醫(yī)癥狀變化及HR-HPV轉(zhuǎn)歸，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年3月至2020年3月在泉州市中醫(yī)院中醫(yī)婦科門診就診的HR-HPV感染患者。西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：①陰道鏡檢查下宮頸新鱗柱交界完全可見，為Ⅰ型轉(zhuǎn)化區(qū)。②經(jīng)陰道鏡下宮頸活檢病理診斷確診為LSIL或CINⅠ。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照1994年國家中醫(yī)藥管理局發(fā)布《中華人民共和國中醫(yī)藥行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中醫(yī)婦科·病征診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》、2003版《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》、新世紀(jì)（第2版）全國高等中醫(yī)藥元宵規(guī)劃教材《中醫(yī)婦科學(xué)》中關(guān)于帶下病之是濕熱下注證而制定。主證：①帶下量多。②色黃，質(zhì)黏稠。③外陰瘙癢。次證：①胸悶納呆。②口苦。③小便短赤。舌脈：舌質(zhì)紅、苔黃膩、脈滑數(shù)。凡具備主證2項(xiàng)，次證1項(xiàng)，結(jié)合舌脈相符者，即可確診。所有納入研究對象均同時(shí)符合西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，且月經(jīng)周期正常，近期未接受抗生素治療，無宮頸物理治療及手術(shù)史，1年內(nèi)無妊娠計(jì)劃，能嚴(yán)格使用避孕套避孕，同意接受相關(guān)檢查及治療并隨訪1年，每次檢查前3 d無性生活及陰道給藥史。排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡＜25歲；處于妊娠期或哺乳期；合并免疫功能異常；合并精神障礙。本研究通過泉州市中醫(yī)院倫理委員會(huì)審批，所有患者及家屬知情及同意。其中試驗(yàn)組90例，年齡26～42歲，平均年齡（36.29±5.23）歲。對照組90例，年齡25～39歲，平均年齡（36.62±5.77）歲。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法 對照組采用保婦康栓（海南碧凱藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字Z46020058，規(guī)格每粒1.74 g）陰道給藥。用藥方案：于月經(jīng)干凈后開始，于睡前自行陰道納入保婦康栓，每日1次，1次1粒，每個(gè)月治療14 d，連續(xù)用藥3個(gè)月。試驗(yàn)組采用中藥止癢靈坐浴+保婦康栓陰道給藥。用藥方案：于月經(jīng)干凈后開始，中藥止癢靈坐浴，每日1次，時(shí)間15 min，坐浴治療后保持外陰干燥，及時(shí)更換內(nèi)褲，并于睡前自行陰道納入保婦康栓，每日1次，每次1粒，每個(gè)月治療14 d，連續(xù)用藥3個(gè)月。中藥止癢靈為泉州市中醫(yī)院中醫(yī)婦科名老中醫(yī)鐘秀美主任的臨床經(jīng)驗(yàn)方，方藥組成：生艾葉、蛇床子、苦參、明礬，由泉州市中醫(yī)院制劑室制備成袋裝，使用時(shí)每日1袋，放入個(gè)人專用的清潔坐浴盆中，加開水800～1 000 mL，藥物充分融化并攪拌均勻，制成坐浴藥液，備用。在使用時(shí)需待藥液溫度降至約35 ℃，與皮膚、黏膜接觸后無明顯不適，于溫?zé)釥顟B(tài)下坐浴約15 min后清洗外陰。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 陰道微生態(tài)的檢測方法及療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 取2支無菌棉拭子于陰道側(cè)壁上1/3處取陰道分泌物，1支用于干化學(xué)法（儀器廠家：廣州慶華醫(yī)藥科技有限公司）檢測陰道分泌物的pH值、白細(xì)胞酯酶、唾液酸苷酶、過氧化氫；另1支用于涂片檢查，檢測是否存在孢子、菌絲、滴蟲、線索細(xì)胞。①陰道微生態(tài)正常的標(biāo)準(zhǔn)：pH值為3.8～4.5，白細(xì)胞酯酶、唾液酸苷酶、過氧化氫均為陰性，陰道分泌物涂片檢查未發(fā)現(xiàn)陰道菌絲、孢子、滴蟲、線索細(xì)胞。②細(xì)菌性陰道病（BV）參照Amesel診斷標(biāo)準(zhǔn)。③根據(jù)陰道分泌物涂片檢查結(jié)果，如發(fā)現(xiàn)陰道菌絲、孢子，則診斷為外陰陰道假絲酵母菌病（VVC）。④根據(jù)陰道分泌物涂片檢查結(jié)果，如發(fā)現(xiàn)陰道滴蟲，則診斷為滴蟲性陰道炎（TV）。

1.3.2 HR-HPV檢測 采用HB-300C雜交捕獲系統(tǒng)對試驗(yàn)組、對照組患者治療后1年進(jìn)行HR-HPV亞型及其病毒滴度檢測，根據(jù)HPV-DNA基因芯片測定的結(jié)果，進(jìn)行HR-HPV療效評估，如HR-HPV全部亞型均呈現(xiàn)為陰性，則診斷為轉(zhuǎn)陰。

1.3.3 中醫(yī)療效評價(jià) 中醫(yī)癥狀積分主要癥狀按照無、輕、中、重程度分別被賦以0、2、4、6分；次要癥狀按照無、輕、中、重程度分別被賦以0、1、2、3分。療效判定標(biāo)準(zhǔn)：治愈為癥狀積分減少≥70%；有效為癥狀積分減少≥30%，且＜70%；無效為癥狀積分減少＜30%[2]?？傆行?（治愈例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用（）表示，組間比較行t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（M）四分位數(shù)（P25，P75）表示，采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用[n（%）]表示，組間比較行χ2檢驗(yàn)；P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 試驗(yàn)組臨床治療總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組臨床療效比較[n（%）]

2.2 兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較 治療后，試驗(yàn)組患者的中醫(yī)癥狀積分低于對照組和治療前（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較[M（P25，P75）]

2.3 兩組患者陰道微生態(tài)失調(diào)類型與治療后的轉(zhuǎn)歸情況 試驗(yàn)組入組時(shí)陰道微生態(tài)正常者26例（28.89%），對照組入組時(shí)陰道微生態(tài)正常者28例（31.11%），兩組組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。試驗(yàn)組入組時(shí)BV者35例，VVC者18例，TV者11例，對照組入組時(shí)BV者34例，VVC者16例，TV者12例，兩組陰道微生態(tài)失調(diào)組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療后試驗(yàn)組陰道微生態(tài)失調(diào)者，低于對照組和治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者陰道微生態(tài)失調(diào)類型與治療后的轉(zhuǎn)歸

2.4 各組患者HR-HPV轉(zhuǎn)陰情況 治療后1年復(fù)查兩組患者的HRHPV發(fā)現(xiàn)，兩組陰道微生態(tài)正常者HR-HPV轉(zhuǎn)陰率組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），試驗(yàn)組BV者、VVC者、TV者經(jīng)治療后HR-HPV轉(zhuǎn)陰率均明顯高于對照組（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組患者治療后HR-HPV轉(zhuǎn)歸情況

3 討論

陰道微生態(tài)是由陰道內(nèi)微生物菌群、陰道局部黏膜免疫、宿主機(jī)體的內(nèi)分泌調(diào)節(jié)及解剖結(jié)構(gòu)共同組成的動(dòng)態(tài)平衡的環(huán)境。陰道微生態(tài)是一個(gè)動(dòng)態(tài)的生態(tài)系統(tǒng)，主要作用是維持陰道微生態(tài)平衡，有助于防止HPV感染及宮頸病變的發(fā)生[3]。陰道內(nèi)菌群失調(diào)所致陰道微生態(tài)異常可引起陰道局部黏膜異常的炎性反應(yīng)及免疫應(yīng)答，造成生殖道黏膜損傷，增加HPV病毒侵襲的機(jī)會(huì)。多數(shù)HPV感染是一過性的，婦女可通過自身機(jī)體免疫能力將HPV從體內(nèi)清除，但仍有部分婦女在感染后無法有效清除HR-HPV，感染持續(xù)存在可導(dǎo)致宮頸病變，并可能進(jìn)展為宮頸惡性腫瘤。LSIL為宮頸低級別鱗狀上皮內(nèi)瘤變，是宮頸感染HPV后向高級別鱗狀上皮內(nèi)瘤變轉(zhuǎn)變的中間階段。多數(shù)因HR-HPV感染所致LSIL的患者可在未經(jīng)治療的情況下自然逆轉(zhuǎn)，僅少數(shù)患者存在病變持續(xù)或進(jìn)展。HR-HPV感染轉(zhuǎn)陰后常伴隨LSIL病變消退，而持續(xù)性的HR-HPV感染是明確的宮頸癌前病變及宮頸癌的致病因子。目前，臨床對于LSIL伴HR-HPV感染患者的隨訪管理中，以隨訪觀察和運(yùn)用廣譜抗病毒藥物為主。廣譜抗病毒藥物對HPV有明顯的抑制作用，通過調(diào)節(jié)宮頸免疫，促進(jìn)宮頸上皮修復(fù)而達(dá)到治療目的，目前已成為臨床上治療HPV感染的常用藥物。隨著臨床對分子生物學(xué)的深入研究，發(fā)現(xiàn)陰道微生態(tài)失衡可能導(dǎo)致HR-HPV持續(xù)性的感染，并引起宮頸病變。清潔度、過氧化氫酶及PH值異常是宮頸HRHPV感染的危險(xiǎn)因素[4]。宮頸HR-HPV感染與陰道微生態(tài)存在密切的相關(guān)性，其中BV、VVC感染及乳酸桿菌異常是宮頸HR-HPV感染的高危因素[5]。故需重視患者陰道微生態(tài)異常的相關(guān)治療，積極調(diào)整陰道微生態(tài)平衡，這成為LSIL伴HR-HPV感染患者的隨訪管理重點(diǎn)。目前，陰道微生態(tài)療法最常用的是乳桿菌活菌制劑及中藥。乳酸桿菌制劑的運(yùn)用是以增加陰道內(nèi)乳酸桿菌的數(shù)量來調(diào)整陰道菌群，改善陰道環(huán)境。但乳桿菌制劑制備時(shí)難以達(dá)到足夠的活菌數(shù)量，且乳桿菌制劑的保存期短、對制劑的存儲(chǔ)條件相對高等因素限制了其應(yīng)用。中醫(yī)藥治療婦科疾病的歷史悠久，尤其在治療婦科帶下病方面的療效顯著，具有提高機(jī)體免疫力等多重功效，有利于陰道微生態(tài)平衡的維持[6]。

中醫(yī)學(xué)中并無“陰道微生態(tài)失衡”病名及相關(guān)記載，根據(jù)此類患者的臨床表現(xiàn)可歸屬于“帶下病”及“陰癢”范疇，根據(jù)患者的臨床癥狀辨證論治，在治療方面?zhèn)戎赝庵畏?，包括陰道納藥、坐浴、外洗、熱藥熏蒸等。其中坐藥可使藥物更易于被陰道局部黏膜吸收，臨床療效明顯，多為患者所接受。止癢靈為鐘秀美主任提出的臨床經(jīng)驗(yàn)方，對于臨床上濕熱下注證之帶下病的療效顯著。止癢靈坐浴在改善患者臨床癥狀的同時(shí)，亦能調(diào)整患者陰道微生態(tài)。止癢靈的方劑組成為：苦參、蛇床子、生艾葉、明礬。其中，苦參味苦性寒，歸心、肝、胃、大腸、膀胱經(jīng)，有清熱除濕，滋陰養(yǎng)血之功，可用于婦科赤白帶下病的治療。黃酮類和生物堿類化合物是苦參的主要成分。其中，黃酮類的活性物質(zhì)主要為二氫黃酮、二氫黃酮醇類，具有抗炎、殺蟲的作用，而生物堿類的主要活性物質(zhì)是苦參堿、氧化苦參堿，具有抗腫瘤及抗炎的作用[7]。蛇床子具有殺蟲止癢、燥濕祛風(fēng)的功效，臨床以外用為主，主要應(yīng)用于陰部濕癢、濕疹等。艾葉有溫經(jīng)散寒鎮(zhèn)痛之功，而艾葉外用，亦有祛濕止癢之效。艾葉主要含有揮發(fā)油、黃酮類、苯丙素類、萜類等成分，具有抗菌、抗病毒、抗腫瘤、抗炎、抗氧化等藥理作用[8]。明礬性寒，味酸、澀，歸肺、脾、肝、大腸經(jīng)，外用解毒殺蟲、燥濕止癢，適用于濕疹、疥癬、脫肛、痔瘡、聤耳流膿等疾病[8]?？鄥ⅰ⑸叽沧?、生艾葉、明礬合用共奏清熱燥濕、殺蟲止癢之效。有研究對各種陰道炎患者運(yùn)用中藥止癢靈外用方的治療效果顯著，且不良反應(yīng)發(fā)生較少[9]。相關(guān)研究亦表明，中藥輔助治療可以增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，提升機(jī)體抗病毒作用以清除HPV[10]。

本研究結(jié)果顯示，濕熱下注型LSIL伴HR-HPV感染患者經(jīng)止癢靈坐浴輔助治療3個(gè)月后中醫(yī)癥狀明顯改善，其中，陰道微生態(tài)失調(diào)者經(jīng)治療后陰道炎癥的轉(zhuǎn)陰率明顯升高，與對照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示中醫(yī)辯證運(yùn)用止癢靈坐浴輔助治療能改善患者的陰道微生態(tài)。試驗(yàn)組患者的1年后復(fù)查HR-HPV的轉(zhuǎn)陰率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示止癢靈坐浴聯(lián)合保婦康栓陰道給藥可能通過改善患者的陰道微生態(tài)及宮頸局部環(huán)境，改善宮頸免疫功能，從而有助于提高患者HR-HPV的轉(zhuǎn)陰率。此研究結(jié)果與相關(guān)研究結(jié)果一致[11]。

綜上所述，中醫(yī)辯證運(yùn)用止癢靈坐浴輔助治療濕熱下注型LSIL伴HR-HPV感染患者能明顯緩解患者的臨床癥狀，改善患者的陰道微生態(tài)環(huán)境，并有助于提高患者HR-HPV的轉(zhuǎn)陰率。