1例藥物誘發(fā)天皰瘡的診治體會(huì)

袁培養(yǎng) 邱敏，2 萬(wàn)梓欣 江潞

1.口腔疾病研究國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室國(guó)家口腔疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心四川大學(xué)華西口腔醫(yī)院黏膜病科，成都610041；2.深圳市人民醫(yī)院口腔醫(yī)學(xué)中心口腔內(nèi)科，深圳518020；3.口腔疾病研究國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室國(guó)家口腔疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心四川大學(xué)華西口腔醫(yī)院病理科，成都610041

天皰瘡是一種針對(duì)細(xì)胞間黏附物質(zhì)產(chǎn)生自身抗體、主要臨床特點(diǎn)為皮膚和黏膜起皰、可危及生命的慢性自身免疫性疾病[1]。該病病因不明，藥物、妊娠、情緒壓力、紫外線照射等因素被認(rèn)為與天皰瘡的發(fā)生密切相關(guān)。其中，藥物被認(rèn)為是主要誘發(fā)因素[2-4]。藥物誘發(fā)天皰瘡（drug-induced pemphigus，DIP） 是天皰瘡的一種特殊類(lèi)型，其臨床表現(xiàn)、組織學(xué)和免疫學(xué)特點(diǎn)與天皰瘡基本一致，藥物被確定在其發(fā)病過(guò)程中起著主要的作用[5]。本文報(bào)道1 例利福平致DIP （尋常型天皰瘡）病例，并結(jié)合既往文獻(xiàn)，對(duì)DIP的誘發(fā)藥物、發(fā)病機(jī)制、臨床診療進(jìn)行總結(jié)，建議在口腔臨床實(shí)踐中對(duì)診斷為尋常型天皰瘡的患者應(yīng)特別注意排查DIP的可能性。

1 病例報(bào)道

患者，男，56 歲，2015 年9 月以 “口腔反復(fù)糜爛伴疼痛1月” 為主訴就診于四川大學(xué)華西口腔醫(yī)院。3 個(gè)月前患者因 “間斷發(fā)熱、咳嗽、咯痰8 d” 在外院確診 “肺結(jié)核” 并住院行抗結(jié)核治療（利福平+異煙肼+乙胺丁醇+吡嗪酰胺）。2 個(gè)月前患者出現(xiàn)頭皮及背部皮膚皰損，皮膚科診斷為“天皰瘡”，予以局部治療，皮損控制。在皮膚科治療過(guò)程中抗結(jié)核治療繼續(xù)。1個(gè)月前患者出現(xiàn)口腔黏膜糜爛疼痛并逐漸加重。患者無(wú)過(guò)敏史、手術(shù)史或家族病史。

專(zhuān)科檢查：不同部位口腔黏膜散在多處不規(guī)則糜爛面（圖1A～D），尼氏征（+），背部皮膚見(jiàn)數(shù)個(gè)直徑1～1.5 cm皮損愈合后圓形色素沉著。實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)，白細(xì)胞數(shù)12.39×109·L-1，C-反應(yīng)蛋白104 mg·L-1，中性粒細(xì)胞絕對(duì)值10.34×109·L-1；血糖、肝腎功能、電解質(zhì)無(wú)明顯異常；胸片示右肺上葉肺結(jié)核灶。

圖1 口內(nèi)照Fig 1 Image of oral cavity

取外觀正常的牙齦組織活檢，結(jié)果示：1） 蘇木精-伊紅染色：上皮層可見(jiàn)嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，棘層松解，上皮內(nèi)皰形成；2） 直接免疫熒光：IgG 和C3 在上皮細(xì)胞間呈網(wǎng)狀沉積（圖2）。酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA） 檢測(cè)：循環(huán)抗體抗橋粒芯蛋白1 （desmoglein 1，Dsg1） 抗體106.11 U·mL-1，抗橋粒芯蛋白3 （desmoglein 3，Dsg3） 抗體154.7 U·mL-1，抗大皰性類(lèi)天皰瘡抗原180 抗體2.08 U·mL-1。根據(jù)病史、臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果診斷為尋常型天皰瘡。

圖2 牙齦組織的組織病理和直接免疫熒光成像Fig 2 Pathological and direct immunofluorescence image of gingival tissue

由于患者肺結(jié)核處于活動(dòng)期，經(jīng)四川大學(xué)華西醫(yī)院感染科會(huì)診，治療方案確定為在抗結(jié)核治療的同時(shí)治療天皰瘡：抗結(jié)核治療方案為利福平+異煙肼+乙胺丁醇+吡嗪酰胺；尋常型天皰瘡治療方案為小劑量糖皮質(zhì)激素（強(qiáng)的松30 mg·d-1） +鈣+氯化鉀口服，局部輔以消炎、抗菌、促愈合藥物。治療2周后，天皰瘡病損未見(jiàn)明顯愈合，增加強(qiáng)的松劑量至50 mg·d-1，皰損亦無(wú)明顯好轉(zhuǎn)。鑒于患者口腔黏膜病損廣泛，進(jìn)食困難，經(jīng)感染科會(huì)診后暫停抗結(jié)核治療，積極治療口腔病損。維持之前的天皰瘡治療方案（強(qiáng)的松50 mg·d-1），病損迅速得到控制，激素逐漸減量。重啟抗結(jié)核藥后，在強(qiáng)的松劑量不變的情況下患者口腔病損復(fù)發(fā)。鑒于患者的病情變化顯示出與抗結(jié)核治療的相關(guān)性，結(jié)合文獻(xiàn)及復(fù)習(xí)患者蘇木精-伊紅染色切片中查見(jiàn)上皮內(nèi)浸潤(rùn)嗜酸性粒細(xì)胞，修改診斷為利福平致DIP （尋常型天皰瘡）。由于患者抗結(jié)核治療已接近尾聲，經(jīng)感染科會(huì)診決定繼續(xù)抗結(jié)核治療，同期小劑量激素控制DIP （以局部用藥為主），待抗結(jié)核治療結(jié)束后恢復(fù)正規(guī)天皰瘡治療。患者在抗結(jié)核治療期間，ELISA 結(jié)果顯示抗Dsg1和Dsg3 抗體波動(dòng)，天皰瘡病情遷延難愈；抗結(jié)核治療結(jié)束后，抗Dsg1 和Dsg3 抗體仍處于波動(dòng)狀態(tài)，但天皰瘡病損明顯緩解，僅偶爾復(fù)發(fā)；抗結(jié)核治療結(jié)束半年后，抗體維持在較低水平（Dsg1：15.54 U·mL-1； Dsg3：40.74 U·mL-1），天皰瘡病情完全緩解，口腔黏膜無(wú)病損（圖1E～H）。

2 討論

誘發(fā)DIP 的藥物按化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為巰基類(lèi)藥物、苯酚類(lèi)藥物以及非巰基和非苯酚類(lèi)藥物，后兩類(lèi)合并稱為非巰基類(lèi)藥物。巰基類(lèi)藥物是引起DIP 的最常見(jiàn)原因，該類(lèi)藥物致DIP 的潛在機(jī)制包括：抑制與角質(zhì)細(xì)胞聚集相關(guān)的酶，激活與角質(zhì)分解相關(guān)的纖維蛋白溶酶原激活酶，通過(guò)巰基-半胱氨基替代半胱氨酸間的鏈接來(lái)干擾角質(zhì)形成細(xì)胞的黏附，通過(guò)免疫反應(yīng)形成新的抗原；代表藥物包括青霉胺、卡托普利、布拉西明等[5]。苯酚類(lèi)藥物誘發(fā)DIP，一般通過(guò)刺激角質(zhì)形成細(xì)胞釋放促炎細(xì)胞因子來(lái)破壞細(xì)胞黏附機(jī)制的完整性，如細(xì)胞釋放腫瘤壞死因子-α 和白細(xì)胞介素-1 可驅(qū)動(dòng)補(bǔ)體和蛋白酶的激活，從而導(dǎo)致棘層松解；代表藥物包括阿司匹林、利福平和左旋多巴等[6]。非巰基和非苯酚類(lèi)藥物誘導(dǎo)DIP可通過(guò)例如激活自身抗體或改變角質(zhì)形成細(xì)胞上的靶抗原結(jié)構(gòu)等途徑導(dǎo)致棘層松解，代表藥物包括鈣通道阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑等[7]。研究[8]報(bào)道，生物制劑也可能誘發(fā)DIP。巰基類(lèi)藥物誘發(fā)DIP 大多表現(xiàn)為落葉型天皰瘡，非巰基類(lèi)藥物誘發(fā)DIP常表現(xiàn)為尋常型天皰瘡[9-10]。

DIP的診斷需要結(jié)合病史、臨床表現(xiàn)、組織病理、免疫病理、ELISA 等實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果綜合判斷。該病的鑒別診斷主要考慮特發(fā)性天皰瘡。與特發(fā)性天皰瘡相比，DIP患者在發(fā)病前具有明確的用藥史；皮膚、黏膜起皰前常常伴有非特異性的前驅(qū)癥狀，如皮膚瘙癢等[11]；蘇木精-伊紅染色顯示，DIP 病變上皮中存在嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)[12-13]；這些特點(diǎn)可以輔助二者的鑒別。需要注意的是，DIP從首次攝入藥物到發(fā)病的時(shí)間間隔從數(shù)日到數(shù)月不等，這是臨床上DIP容易被漏診的重要原因。

利福平誘發(fā)DIP 臨床少見(jiàn)[14-19]，病情特點(diǎn)均表現(xiàn)為使用利福平時(shí)病情加重，停用利福平后病情迅速緩解。DIP的治療原則為：在停止使用誘發(fā)藥物的基礎(chǔ)上常規(guī)采用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑治療。在本例利福平致尋常型天皰瘡的病案中，由于確診DIP時(shí)抗結(jié)核治療已處于尾聲，患者在使用利福平完成抗結(jié)核治療之后開(kāi)始正規(guī)的天皰瘡治療。分析本病例的治療過(guò)程，筆者發(fā)現(xiàn)，當(dāng)利福平與糖皮質(zhì)激素同時(shí)使用時(shí)，患者表現(xiàn)為對(duì)糖皮質(zhì)激素治療不敏感；停藥后，病損恢復(fù)對(duì)糖皮質(zhì)激素的敏感性，病情得到快速控制。此現(xiàn)象背后的機(jī)制在于，利福平有肝藥酶誘導(dǎo)作用，其與皮質(zhì)類(lèi)固醇激素同時(shí)使用會(huì)加快激素的代謝，降低激素的療效[20]；研究[21]顯示，利福平加快血漿中皮質(zhì)類(lèi)固醇激素的清除率達(dá)45%，減少組織中藥物濃度達(dá)66%。因此當(dāng)利福平與糖皮質(zhì)激素共用時(shí)表現(xiàn)為患者對(duì)糖皮質(zhì)激素敏感性降低[20,22]。

綜上，藥物是天皰瘡的主要誘因[2-3]。由于非巰基類(lèi)藥物導(dǎo)致DIP 大部分表現(xiàn)為尋常型天皰瘡，且大多數(shù)尋常型天皰瘡患者終身只表現(xiàn)為口腔黏膜損害，因此口腔臨床實(shí)踐中對(duì)天皰瘡的診療特別是尋常型天皰瘡的診療應(yīng)重視排查DIP。DIP 的治療原則是在停用誘發(fā)藥物的基礎(chǔ)上常規(guī)使用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑。需要注意的是，由非巰基類(lèi)藥物誘發(fā)的DIP停藥后癥狀可能會(huì)持續(xù)，其疾病轉(zhuǎn)歸特點(diǎn)與特發(fā)性天皰瘡相似。

利益沖突聲明：作者聲明本文無(wú)利益沖突。