基于磁共振脂肪定量技術(shù)IDEAL-IQ的列線圖模型在預(yù)測早期骨量丟失中的價(jià)值

成東亮，馮紅梅，文 戈，劉健萍，洪居陸，高明勇

1佛山市第一人民醫(yī)院影像科，廣東 佛山 528000；2南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院影像中心，廣東 廣州 510515

骨質(zhì)疏松癥是一種以骨量減少、骨密度減低，導(dǎo)致骨脆性增加、易發(fā)生骨折為特點(diǎn)的全身性疾?。?］。一項(xiàng)以雙能X 線吸收測量法（DXA）測量骨密度（BMD）的大樣本流行病調(diào)查顯示我國50 歲以上人群中，男性和女性骨質(zhì)疏松癥患病率達(dá)6.46%和29.13%［2］，即目前我國現(xiàn)有男性骨質(zhì)疏松癥患者超過1000 萬，女性超過4000萬。骨質(zhì)疏松性骨折是骨質(zhì)疏松最嚴(yán)重的后果，好發(fā)于脊柱、髖部等，具有很高的致殘率和致死率。

骨密度和骨質(zhì)量則是反映骨強(qiáng)度的兩個(gè)重要因素。骨密度由骨內(nèi)礦物質(zhì)含量決定，DXA測定骨密度是評(píng)估骨強(qiáng)度、也是診斷骨質(zhì)疏松的金標(biāo)準(zhǔn)［1］。但其測量的是面積密度，而非體積密度，并且受腰椎骨質(zhì)增生、椎小關(guān)節(jié)退變及主動(dòng)脈鈣化的影響［3］。研究表明BMD只能反映60%～80%的骨強(qiáng)度變化情況，僅10%～44%的骨折發(fā)生在BMD達(dá)到骨質(zhì)疏松癥標(biāo)準(zhǔn)的人群［4］，單用骨密度測定并不能綜合評(píng)估骨強(qiáng)度的變化，從而使許多處于骨折高風(fēng)險(xiǎn)的患者失去早期干預(yù)的機(jī)會(huì)。骨質(zhì)量包括骨的微觀組織結(jié)構(gòu)及分子水平變化，隨著研究的深入，骨質(zhì)量對(duì)于骨強(qiáng)度的影響越來越受到重視［5］，如何定量評(píng)估骨質(zhì)量是當(dāng)前研究的熱點(diǎn)。人體紅骨髓和黃骨髓含量的動(dòng)態(tài)變化與骨骼的重塑能力密切相關(guān)，隨著年齡的增加，紅骨髓逐漸萎縮，骨髓的脂肪化會(huì)干擾骨髓的微環(huán)境，抑制成骨細(xì)胞的生成，使得骨小梁變薄，殘留的空間由大量的脂肪組織填充，從而導(dǎo)致骨骼的強(qiáng)度降低，這種骨髓脂肪的變化往往早于骨量的變化［6,7］，并且可被MRI更早的顯現(xiàn)出來。

骨質(zhì)疏松性骨折常用的預(yù)測方法多種多樣［8-10］，大多依據(jù)臨床常見的危險(xiǎn)因素進(jìn)行，如WHO推薦使用骨折風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測工具（FRAX）預(yù)測個(gè)體未來10年內(nèi)的骨折風(fēng)險(xiǎn)［8］。其納入了患者的性別、年齡、身高、體質(zhì)量及WHO推薦的7個(gè)骨折風(fēng)險(xiǎn)因子，鑒于實(shí)際運(yùn)用的可操作性，可選擇是否加入BMD。影像學(xué)檢查能夠更為客觀的提供骨質(zhì)疏松依據(jù)，而骨髓脂肪含量（FF）作為骨質(zhì)量的新指標(biāo)，可以彌補(bǔ)單純BMD評(píng)估骨強(qiáng)度的不足，是目前骨質(zhì)疏松診斷研究的熱門話題［11,12］，但目前尚未見將骨髓脂肪含量等反應(yīng)骨強(qiáng)度的指標(biāo)納入的骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型。因此，本研究擬結(jié)合MRI迭代最小二乘法水脂分離定量技術(shù)（IDEAL-IQ）以及患者的臨床指標(biāo)如年齡、性別、身高、體質(zhì)量、體重指數(shù)（BMI）等，以期建立聯(lián)合影像和臨床資料、更為全面的骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具。

1 資料和方法

1.1 基本臨床資料

收集本院2019 年1 月～2020 年6 月同時(shí)行腰椎DXA 及MRI IDEAL-IQ 序列檢查的志愿者和患者共59例；均行DXA腰椎骨質(zhì)密度BMD測量，根據(jù)最新WHO標(biāo)準(zhǔn)及骨質(zhì)疏松癥診療指南分為2組：BMD低于同性別、同種族正常成人的骨峰值＜1.0個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差為骨質(zhì)骨量正常組，共36例；BMD降低1.0～2.5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差為低骨量組，共23例。排除既往腰椎骨折、有內(nèi)分泌疾病、代謝性疾病及惡性腫瘤患者，長期臥床史，常年服用激素或其他各種影響骨代謝藥物者；本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均簽署知情同意書。

1.2 檢查方法

采用GE Discovery 750 w 3.0 T MRI 掃描儀，8 通道相控陣線圈，行腰椎矢狀面T1WI、T2WI 和IDEALIQ 掃描，矢狀面以L3椎體為中心。矢狀面IDEAL-IQ掃描參數(shù)：翻轉(zhuǎn)角3°，重復(fù)時(shí)間6.5 ms，回波時(shí)間3.0 ms，層厚7 mm，掃描視野35 cm×35 cm，矩陣160×160，激勵(lì)次數(shù)為3，掃描時(shí)間121s。DXA掃描采用腰椎正位影像平直位于報(bào)告中央，范圍自T12 椎體下緣至L5 椎體上緣，各椎體ROI的標(biāo)記線均與椎體骨結(jié)構(gòu)邊緣相一致，測量L1～4 各椎體對(duì)應(yīng)的T 值。

1.3 圖像分析及測量

經(jīng)IDEAL IQ掃描后，將獲得腰椎FF 圖、R2*弛豫率圖、水像、脂肪像4 組圖像，由于FF圖最能代表脂肪含量，在GE ADW 4.6 工作站上分別選擇IDEAL-IQ的FF 圖，在Functool軟件的Ⅴiewer模塊正中矢狀位圖上勾畫長方形感興趣區(qū)，并避開骨皮質(zhì)，測量L1～4椎體的FF，測量3次并取平均值。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS22.0軟件及R軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)表示，計(jì)數(shù)資料比較采用兩樣本t檢驗(yàn)，計(jì)量資料的比較采用卡方檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；應(yīng)用受試者工作特征曲線（ROC）分析確定FF值鑒別低骨量組和骨量正常組的最佳閾值及其對(duì)應(yīng)的敏感度、特異度和曲線下面積（AUC）。將FF值與年齡、性別、身高、體質(zhì)量及BMI指數(shù)納入多因素logistics回歸分析，篩選出獨(dú)立預(yù)測因素并構(gòu)建回歸模型，使用R語言中“rms”包構(gòu)建早期骨量丟失預(yù)測風(fēng)險(xiǎn)的列線圖，通過ROC曲線和校正曲線來評(píng)估模型的預(yù)測效能、模型預(yù)測與實(shí)際預(yù)測情況的一致性。決策曲線分析（DCA）比較不同模型的獲益情況。

2 結(jié)果

骨量正常組及低骨量組年齡分別為35.17±12.95歲、51.96±10.13歲，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）；2組椎體FF值分別為（38.84±6.75）%、（51.96±7.65）%，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；經(jīng)ROC分析，椎體FF值鑒別骨量正常組和低骨量組的AUC為0.797（圖1、2），以46.85%為閾值，敏感度、特異度分別為73.91%、80.56%。經(jīng)多因素logistics回歸分析兩組間FF值、年齡以及BMI指數(shù)是預(yù)測骨量丟失的獨(dú)立因素（表1）。建立的聯(lián)合預(yù)測模型為logit（p）=0.2576×FF+0.144×年齡-0.4076×BMI-10.8082，通過列線圖將模型進(jìn)行可視化（圖3），線上給出相應(yīng)的分?jǐn)?shù)，將每個(gè)變量的分?jǐn)?shù)相加計(jì)算總分，然后將總分投影到總分風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)度軸上來預(yù)測骨量丟失的可能性，此診斷模型的ROC 曲線（圖4），AUC為0.954（95%CI：0.806～0.957）。校正曲線顯示預(yù)測概率與實(shí)際概率關(guān)系的校準(zhǔn)圖（圖5），預(yù)測的可靠性高。列線圖模型經(jīng)Boostrap法行1 000次內(nèi)部抽樣驗(yàn)證后，得到模型的預(yù)測值與實(shí)際觀察值趨近于45°斜線，說明該模型的校準(zhǔn)度較好。DCA分析（圖6）結(jié)果表明列線圖模型相較于單一的FF值，能夠取得更大的凈獲益。

圖1 骨量正常組、低骨量組間的FF 值比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義Fig.1 Comparison of FF values between normal bone mass group and osteopenia group(P＜0.01).

圖2 FF值診斷低骨量的ROC曲線Fig.2 ROC curve for FF value-based diagnosis of low bone mass(theAUC is 0.7971).

圖3 聯(lián)合IDEAL IQ以及年齡、BMI構(gòu)建的列線圖模型Fig.3 A nomogram model combining the FF value,age and BMI.

圖4 列線圖模型的受試者操作特征曲線Fig.4 ROC curve analysis shows that the AUC of the nomogram model is 0.958.

圖5 列線圖預(yù)測模型內(nèi)部驗(yàn)證的校準(zhǔn)曲線Fig.5 Calibration curve of the nomogram model verified by internal validation.

圖6 DCA曲線示聯(lián)合FF、年齡及BMI的列線圖模型相較于僅根據(jù)FF值的單一模型能獲得更大的凈受益率Fig.6 Decision curve analysis shows that the nomogram prediction model can achieve more net benefits than the FF value alone.

表1 多因素Logistic回歸分析結(jié)果Tab.1 Result of multivariate logistic regression analysis

3 討論

骨質(zhì)疏松性骨折是骨質(zhì)疏松最嚴(yán)重的結(jié)局，研究表明一旦發(fā)生髖部骨折，患者死亡風(fēng)險(xiǎn)增加兩倍以上，而且在未來一年中的死亡率達(dá)到8.4～36%［13,14］。而影響骨折風(fēng)險(xiǎn)的因素很多，早期識(shí)別骨折風(fēng)險(xiǎn)、早期干預(yù)是骨質(zhì)疏松防治的重要手段，可以減少未來1～2年內(nèi)三分之一的骨折發(fā)生［15］。

骨質(zhì)疏松癥發(fā)病隱匿，后果嚴(yán)重，僅依靠骨密度已不能滿足臨床及篩查需求，而且單純根據(jù)骨密度來預(yù)測骨折風(fēng)險(xiǎn)并不準(zhǔn)確。越來越多的研究發(fā)現(xiàn)［16,17］骨微觀組織結(jié)構(gòu)及分子水平的變化與骨強(qiáng)度密切相關(guān)，Schwartz等［18］研究表明老年人中脊柱骨髓脂肪較高與脊柱骨折明顯相關(guān)，骨髓中脂肪含量的增加削弱了骨質(zhì)強(qiáng)度，增加了骨質(zhì)疏松性骨折的風(fēng)險(xiǎn)。而Justesen 等［19］通過對(duì)人體髂骨進(jìn)行病理活檢，發(fā)現(xiàn)年齡大者及骨質(zhì)疏松患者的骨髓脂肪含量明顯增高。磁共振波譜成像作為目前公認(rèn)的測定活體內(nèi)某一特定組織化學(xué)成分的唯一的無創(chuàng)技術(shù)，也證實(shí)了這一點(diǎn)［20］。但MRS由于其體素太小無法覆蓋大面積范圍以及采集時(shí)間長，后處理復(fù)雜等原因限制了其使用。

IDEAL IQ技術(shù)是在Dixon 基礎(chǔ)之上改良的新的序列，一次掃描覆蓋多個(gè)椎體可得到水像、脂像、脂肪百分?jǐn)?shù)圖像和R2*弛豫圖像、正相位以及反相位等六幅圖像，能實(shí)現(xiàn)對(duì)人體多個(gè)部位脂肪含量快速、準(zhǔn)確、可重復(fù)測量。本課題組［21］前期通過IDEAL-IQ技術(shù)研究發(fā)現(xiàn)隨著年齡增加，BMD逐漸減少，椎體FF逐漸增加，并且不同椎體間BMD、FF值以及R2*不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，與Martin及Justesen等［19,22］研究結(jié)果一致，表明脂肪含量的增加會(huì)影響骨強(qiáng)度。本研究結(jié)果顯示椎體FF值在骨量正常組、低骨量組中差異顯著，考慮可能脂肪含量的增加會(huì)抑制成骨細(xì)胞的活動(dòng)，從而導(dǎo)致骨質(zhì)量的變化；國內(nèi)王開香等［23］研究結(jié)果顯示骨量減少組與骨量正常組之間的差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，考慮可能與其研究中病例數(shù)較少且患者年齡總體偏大有關(guān)。經(jīng)ROC 曲線分析，選取46.85%作為區(qū)分骨量正常組、低骨量組的閾值，可以獲得較高的靈敏度和特異性，表明IDEAL-IQ有助于評(píng)價(jià)腰椎椎體脂肪含量，F(xiàn)F值對(duì)預(yù)測骨質(zhì)疏松具有一定價(jià)值，有助于臨床醫(yī)生提早干預(yù)，控制骨質(zhì)疏松程度。

骨質(zhì)疏松的影響因素眾多，國外使用BMD及常見的骨折危險(xiǎn)因素開發(fā)了許多預(yù)測模型［8-10,24］。但適用條件不同以及模型的復(fù)雜程度不一，模型各有利弊，部分模型評(píng)估工具有將影像學(xué)檢查如骨小梁評(píng)分、定量CT等納入，也有無需借助影像學(xué)的。FRAX模型是WHO以及國內(nèi)原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診療指南［25］推薦用于評(píng)估骨質(zhì)疏松的診斷和治療的工具。其需要患者的性別、年齡、身高、體質(zhì)量及WHO 推薦的7 個(gè)骨折風(fēng)險(xiǎn)因子，最后根據(jù)情況可選擇是否加入股骨頸BMD值。盡管其提供了在不引入BMD的情況，但Fraser以及Gadam等研究［26,27］均表明，在不引入BMD的情況下，F(xiàn)RAX值會(huì)低估骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)，F(xiàn)RAX聯(lián)合BMD能更好識(shí)別出高骨質(zhì)疏松群體，從而進(jìn)行早期干預(yù)。影像學(xué)檢查能夠更為客觀的提供骨質(zhì)疏松依據(jù)，為脆性骨折的預(yù)防、減少骨折發(fā)生提供參考。而磁共振IDEAL-IQ技術(shù)能夠定量反映椎體脂肪含量，從骨質(zhì)量層面反映骨強(qiáng)度，為預(yù)測骨質(zhì)疏松性椎體骨折提供了一種新的方法，本課題組前期結(jié)果也表明FF與身高、體質(zhì)量、BMI呈負(fù)相關(guān)，表明矮瘦體型、低體重指數(shù)是骨質(zhì)疏松的危險(xiǎn)因素，與既往研究一致［8,28］。

列線圖廣泛應(yīng)用于疾病的鑒別診斷和預(yù)后評(píng)估，包括骨質(zhì)疏松的預(yù)測中，其可預(yù)測臨床結(jié)局或者某類事件發(fā)生的概率，并且其能夠?qū)⒔y(tǒng)計(jì)預(yù)測模型簡化為針對(duì)單個(gè)病例單個(gè)事件的概率估計(jì)，并將其結(jié)果可視化，可幫助臨床醫(yī)生根據(jù)模型預(yù)測的結(jié)果制定臨床決策［27,29］。盡管骨髓的脂肪含量在一定程度上反映骨強(qiáng)度，但目前WHO以及臨床推薦使用的骨質(zhì)疏松預(yù)測工具均僅考慮BMD，尚未見將椎體脂肪含量等反映骨強(qiáng)度的指標(biāo)納入的臨床模型。本研究結(jié)果聯(lián)合IDEAL IQ、年齡以及BMI 三個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素構(gòu)建聯(lián)合的列線圖模型，經(jīng)ROC曲線分析，AUC值達(dá)0.954，并且經(jīng)內(nèi)部驗(yàn)證結(jié)果顯示模型具有良好的預(yù)測準(zhǔn)確性和區(qū)分度，并且聯(lián)合模型較單純IDEAL IQ模型具有更高的預(yù)測效能，表明IDEAL IQ聯(lián)合模型在預(yù)測早期骨量丟失中具有良好的應(yīng)用前景。

本研究不足之處：研究納入的病例偏少，并且年齡跨度大，存在選擇偏差；骨質(zhì)疏松危險(xiǎn)因素很多，生活習(xí)慣、藥物及使用和生化指標(biāo)等［27,30］對(duì)于骨質(zhì)疏松的評(píng)估均有一定的價(jià)值，本研究模型評(píng)估中僅僅針對(duì)FF值以及年齡、BMI構(gòu)建模型，更為嚴(yán)謹(jǐn)、貼切臨床的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測工具仍需要更大樣本、更為全面的研究數(shù)據(jù)；IDEAL IQ屬于臨床新項(xiàng)目，在骨關(guān)節(jié)系統(tǒng)目前僅用于科研，病例數(shù)有限，模型沒有進(jìn)行外部驗(yàn)證。

綜上所述，IDEAL IQ能夠反映骨髓的脂肪化程度，可從骨質(zhì)量上評(píng)價(jià)骨強(qiáng)度，能有效補(bǔ)充單獨(dú)使用BMD的不足，是一種可行性強(qiáng)、無創(chuàng)性評(píng)估骨質(zhì)疏松程度的影像學(xué)檢查方法。本研究聯(lián)合IDEALIQ以及年齡、BMI建立了聯(lián)合影像與臨床風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)的骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型，可直觀地量化發(fā)生骨量丟失的風(fēng)險(xiǎn)，并且具備良好的預(yù)測能力。臨床上可根據(jù)列線圖個(gè)體化的預(yù)測個(gè)體骨質(zhì)疏松的發(fā)生概率，篩查高風(fēng)險(xiǎn)人群，提前制定針對(duì)性的預(yù)防措施，對(duì)于預(yù)防骨質(zhì)疏松具有重要的臨床價(jià)值。