HIV感染者中應(yīng)用異煙肼預(yù)防結(jié)核病的臨床研究

張?jiān)乒穑?王翠芬， 黃 瓊， 張紅燕， 周奇文， 王丹青， 楊欣平

結(jié)核病是嚴(yán)重危害健康的傳染性疾病，是全球十大死因之一，居單一感染原所致疾病導(dǎo)致死亡的首位[1]。雖然HIV治療發(fā)展迅速，結(jié)核病仍是全球HIV相關(guān)死亡最常見的原因[2]。結(jié)核病預(yù)防治療是世界衛(wèi)生組織（WHO）終結(jié)和消除結(jié)核病戰(zhàn)略的關(guān)鍵組成部分[3]。云南屬于結(jié)核病低發(fā)地區(qū)，因?yàn)樵颇仙娴腍IV感染者居全國第二位，結(jié)核病仍居HIV感染者機(jī)會性感染第一位，因此在HIV感染者中實(shí)施結(jié)核病預(yù)防治療具有非常重要的意義。目前國內(nèi)在HIV感染者中實(shí)施異煙肼預(yù)防治療（isoniazid preventive therapy， IPT）的研究有限，本研究觀察和分析了HIV感染者中開展IPT預(yù)防結(jié)核病的療效、安全性和可行性，為推進(jìn)結(jié)核病預(yù)防治療工作提供借鑒。

1 材料與方法

1.1 研究對象

納入2018年7月1日—12月31日云南省傳染病醫(yī)院感染科住院的HIV感染者為研究對象。

1.2 方法

采用前瞻性隊(duì)列研究，整群抽樣的方法抽取研究對象。對云南省傳染病醫(yī)院住院的所有HIV感染者進(jìn)行結(jié)核病篩查，排除活動性結(jié)核病的HIV感染者，納入患者隨機(jī)分成兩組：IPT組和對照組。IPT組在知情同意下開展6個月IPT，完成IPT后繼續(xù)完成18個月的隨訪；對照組不采取干預(yù)措施，完成18個月的隨訪；觀察結(jié)核病發(fā)病情況。同時(shí)分析IPT組預(yù)防結(jié)核病的療效、安全性及可行性。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。定量資料若符合正態(tài)分布，以均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；若不符合正態(tài)分布，以中位數(shù)（四分位數(shù)）表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用百分比表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線特征

共納入研究對象390例，188例患者納入IPT組，202例納入對照組。IPT組和對照組患者的性別、年齡、HIV感染途徑比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），基線CD4+T淋巴細(xì)胞（簡稱CD4細(xì)胞）IPT組和對照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.007）。本研究要求所有患者入組前均已接受抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療，IPT組和對照組中的大多數(shù)患者均接受了以依非韋倫為核心藥物的治療，開始抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療和開始IPT時(shí)間相距為14 d～13年。IPT組和對照組中的大多數(shù)患者基線未進(jìn)行干擾素釋放試驗(yàn)。兩組中的大多數(shù)患者存在合并癥。見表1。

表1 IPT患者的基線特征Table 1 Baseline characteristics of patients in terms of isoniazid preventive therapy

表1（續(xù)）Table 1（continued）

2.2 治療和隨訪情況

188例IPT組患者中171例完成了6個月的IPT，IPT完成率為91.0%。17例患者中途退出，其中7例患者自行停藥，4例出現(xiàn)重度肝損害停藥，4例出現(xiàn)消化道癥狀不耐受停藥，2例出現(xiàn)過敏性反應(yīng)停藥?；颊咦孕型Ｋ幝蕿?.7%；不良反應(yīng)導(dǎo)致停藥率為5.3%。IPT組根據(jù)抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物常見不良反應(yīng)的發(fā)生類型和時(shí)間排除了抗病毒藥物不良反應(yīng)，IPT組總的異煙肼不良反應(yīng)發(fā)生率為16.5%，其中1級和2級不良反應(yīng)為主，占14.4%；3級以上不良反應(yīng)非常少見，占2.1%。不良反應(yīng)以肝功能異常和消化道反應(yīng)為主。IPT組不良反應(yīng)分級見表2。

表2 IPT組患者不良反應(yīng)分級Table 2 Summary of adverse events following isoniazid preventive therapy in terms of severity grade n（ %）

2.3 結(jié)果

IPT組中171例完成6個月IPT的患者均完成了隨訪18個月，171例患者中無患者發(fā)生結(jié)核病。對照組15例患者失訪，4例患者因HIV相關(guān)疾病（排除結(jié)核?。┧劳?，183例患者完成了隨訪18個月，對照組隨訪完成率為90.6%，183例患者中7例發(fā)生結(jié)核病，結(jié)核病發(fā)生率為3.8%。IPT組與對照組比較結(jié)核病發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.01）。對照組7例結(jié)核病患者基線CD4細(xì)胞均低于 200/μL，CD4 細(xì)胞均數(shù)為（105±58）/μL。7例結(jié)核病患者均存在合并癥，其中3例合并非霍奇金淋巴瘤，3例合并馬爾尼菲籃狀菌病，1例合并耶氏肺孢子菌肺炎；干擾素釋放試驗(yàn)1例陽性，4例陰性，2例未檢測。

3 討論

HIV感染者發(fā)展為活動性結(jié)核病為非HIV感染者的20倍，2019年結(jié)核病導(dǎo)致全球約20.8萬HIV感染者死亡，約占HIV感染者總死亡人數(shù)的三分之一[1]。2018年，首次聯(lián)合國結(jié)核病高級別會議承諾2018—2022年為600萬HIV感染者提供結(jié)核病預(yù)防治療[4]，從而降低HIV感染者中結(jié)核病發(fā)病率和病死率。

本研究中要求所有患者入組前均已接受抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療，IPT組與對照組比較結(jié)核病發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，顯示對于正在接受抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療的HIV感染者，接受IPT可以降低結(jié)核病發(fā)病率。趙丁源等[5]研究顯示，HIV感染者中IPT組和對照組1年結(jié)核病發(fā)病率分別為0.60%和6.38%，5年結(jié)核病發(fā)病率分別為3.60%和17.02%，IPT組結(jié)核病發(fā)病率顯著低于對照組。一項(xiàng)納入2 056例HIV感染者的隨機(jī)對照試驗(yàn)顯示，結(jié)核病預(yù)防治療加抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療可以降低結(jié)核病發(fā)病率和總死亡率[6-7]。一項(xiàng)薈萃分析亦顯示IPT可降低患結(jié)核病風(fēng)險(xiǎn)達(dá)35%[8]。華欣等[9]納入15項(xiàng)研究的薈萃分析顯示預(yù)防治療可顯著降低結(jié)核菌素（PPD）陽性和PPD陰性HIV感染者的結(jié)核病發(fā)病率。一項(xiàng)納入12項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)的分析顯示，在8 578例HIV感染者中預(yù)防治療降低患結(jié)核病風(fēng)險(xiǎn)達(dá)33%，其中對于PPD試驗(yàn)陽性的HIV感染者降低了64%，對于PPD試驗(yàn)陰性或未知的HIV感染者降低了14%[10]。一項(xiàng)雙盲隨機(jī)對照試驗(yàn)顯示，接受抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療的HIV感染者，對于PPD試驗(yàn)或干擾素釋放試驗(yàn)陰性者實(shí)施IPT可以降低患結(jié)核病風(fēng)險(xiǎn)[11]。因此WHO推薦HIV感染者只要排除活動性結(jié)核病，不論他們免疫抑制的程度甚至是在無法獲得潛伏結(jié)核感染檢測的情況下，均建議實(shí)施結(jié)核病預(yù)防治療，包括正在接受抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療的患者[12]。本研究中IPT組與對照組基線CD4細(xì)胞比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，對照組基線CD4細(xì)胞低于IPT組，可能是導(dǎo)致對照組結(jié)核病發(fā)病率高于IPT組的影響因素之一。本研究對照組中7例發(fā)生結(jié)核病患者的基線CD4細(xì)胞均低于200/μL，研究顯示CD4細(xì)胞是控制結(jié)核分枝桿菌感染的主要免疫細(xì)胞[13]，因此建議對低CD4細(xì)胞的HIV感染者優(yōu)先實(shí)施IPT預(yù)防結(jié)核病。

本研究中IPT組總的異煙肼不良反應(yīng)發(fā)生率為16.5%，以1級和2級不良反應(yīng)為主，3級以上不良反應(yīng)非常少見，不良反應(yīng)導(dǎo)致停藥率低，顯示在HIV感染者中實(shí)施IPT是安全的。本研究中不良反應(yīng)以肝功能異常和消化道反應(yīng)為主，因此實(shí)施IPT過程中需要重視肝功能監(jiān)測和消化道反應(yīng)的處理。趙丁源等[5]研究顯示IPT組不良反應(yīng)發(fā)生率為19.28%，以肝功能異常和消化道反應(yīng)為主，與本研究結(jié)果類似。一項(xiàng)研究顯示HIV感染者中IPT組出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生率為7%[14]。一項(xiàng)研究顯示艾滋病晚期患者中IPT組3級或4級癥狀體征發(fā)生率為11%，3級或4級實(shí)驗(yàn)室異常發(fā)生率為23%[15]，不良反應(yīng)發(fā)生率高于本研究結(jié)果，可能是因?yàn)閲?yán)重免疫抑制患者不良反應(yīng)發(fā)生率高。

本研究中IPT組6個月療程完成率為91.0%，顯示在HIV治療機(jī)構(gòu)實(shí)施IPT是可行的。本研究中IPT組自行停藥率為3.7%，因此加強(qiáng)患者的依從性教育和隨訪管理非常重要。王倪等[16]研究顯示HIV感染者中IPT完成率為82%，未完成治療的主要原因是失訪。一項(xiàng)研究顯示HIV感染者中IPT組9個月療程完成率為90.0%，而1個月異煙肼聯(lián)合利福噴丁組完成率為97%[14]，IPT組完成率與本研究結(jié)果類似，異煙肼聯(lián)合利福噴丁組完成率高于本研究結(jié)果。WHO推薦結(jié)核病預(yù)防治療應(yīng)該作為HIV感染者綜合關(guān)懷服務(wù)的一部分[12]，加強(qiáng)管理才能保障預(yù)防治療的依從性和療效。

綜上所述，IPT預(yù)防結(jié)核病在HIV感染者中應(yīng)用初步顯示是有效、安全、可行的，實(shí)施IPT過程中需要加強(qiáng)不良反應(yīng)的監(jiān)測和隨訪管理。本研究隊(duì)列有待繼續(xù)隨訪，觀察遠(yuǎn)期結(jié)核病發(fā)病率。